【摘要】線粒體是參與細(xì)胞基本功能的多功能細(xì)胞器，參與包括能量產(chǎn)生、活性氧生成、鈣穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞存活和凋亡等過程，線粒體充當(dāng)細(xì)胞中的信號(hào)樞紐，通過信號(hào)通路和直接接觸位點(diǎn)與其他細(xì)胞器相互作用，從而在許多代謝過程中發(fā)揮核心作用?，F(xiàn)綜合線粒體與其他細(xì)胞器信號(hào)通路的傳導(dǎo)過程及調(diào)控機(jī)制，闡述以線粒體為中心的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)影響細(xì)胞生命活動(dòng)的機(jī)制，以及以線粒體為中心的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在心血管疾病中的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】線粒體；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；細(xì)胞核；脂滴；心血管疾病

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.014

Mitochondria-Centered Regulatory Network in Cardiovascular Disease

LI Tiantian^1，2，QI Bingchao²，CHEN Liang¹，LI Yan²

（1.Xi’an Medical College，Xi’an 710021，Shaanxi，China；2.Department of Cardiology，Tangdu Hospital，Air Force Military Medical University，Xi’an 710038，Shaanxi，China）【Abstract】Mitochondria play key roles in cell regulation and signaling events，cellular responses to a variety of physiological stresses，interorganelle communication，cell proliferation，and cell death.In recent years，it has been found that mitochondria are stably coupled and interact with multiple organelles，such as the endoplasmic reticulum，nucleus，and lipid droplets，effectively promoting intracellular or intercellular signaling.This review summarizes the studies on the interaction between mitochondria and other organelles in cardiovascular disease.

【Keywords】Mitochondrion；Endoplasmic reticulum；Nucleus；Lipid droplet；Cardiovascular disease

線粒體功能和完整性對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，尤其是在高能量需求的細(xì)胞中，例如心肌細(xì)胞，其主要以脂肪酸為底物，通過線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）為心臟收縮提供所需能量。此外，線粒體也可充當(dāng)細(xì)胞中的信號(hào)樞紐，通過信號(hào)通路和直接接觸位點(diǎn)與其他細(xì)胞器相互作用，從而在許多代謝過程中發(fā)揮核心作用?，F(xiàn)綜合線粒體與其他細(xì)胞器信號(hào)通路的傳導(dǎo)過程及調(diào)控機(jī)制，闡述以線粒體為中心的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)影響細(xì)胞生命活動(dòng)的機(jī)制，以及以線粒體為中心的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）中的研究進(jìn)展。

1 線粒體對(duì)細(xì)胞核的逆行調(diào)節(jié)作用

Desai等^[1]通過透射電子顯微鏡對(duì)人乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)成像分析發(fā)現(xiàn)線粒體與細(xì)胞核之間的偶聯(lián)。同期有研究^[2]使用釀酒酵母的聚焦離子束稀釋和低溫電子斷層掃描發(fā)現(xiàn)酵母細(xì)胞核和線粒體之間的平均距離＜20 nm。有研究^[3]認(rèn)為細(xì)胞核和線粒體之間的偶聯(lián)可促進(jìn)信使核糖核酸和蛋白質(zhì)的運(yùn)輸。因此，線粒體與細(xì)胞核之間的緊密協(xié)調(diào)，使線粒體功能適應(yīng)不斷變化的細(xì)胞環(huán)境。

細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育中的一系列生理活動(dòng)都受到細(xì)胞核基因組和線粒體基因組的調(diào)控，其中，線粒體功能的維持大多受到細(xì)胞核基因組的編碼，即大家所熟知的“順行調(diào)節(jié)”，其可發(fā)揮調(diào)節(jié)線粒體活性、促進(jìn)線粒體生物發(fā)生等功能。在真核生物細(xì)胞內(nèi)，為了維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，線粒體也可發(fā)生“逆行調(diào)節(jié)”，即通過細(xì)胞內(nèi)的一些信號(hào)分子，例如ATP/腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）比值、線粒體膜電位的破壞、Ca²⁺、活性氧（reactive oxygen species，ROS）和線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）等將線粒體異常以及細(xì)胞代謝變化等向細(xì)胞核發(fā)出信號(hào)，通過這些信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞和生物體活動(dòng)，參與代謝重編程^[4-6]。見圖1。

1.1 線粒體對(duì)細(xì)胞核的逆行調(diào)節(jié)作用的機(jī)制研究

研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧、缺血再灌注損傷和化學(xué)應(yīng)激等許多病理生理狀況中均存在線粒體逆行調(diào)節(jié)，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡增加，促凋亡蛋白被激活，最終導(dǎo)致線粒體外膜透化（mitochondrial outer membrane permeabilization，MOMP），胱天蛋白酶活化和細(xì)胞死亡。然而，即使無胱天蛋白酶活化，細(xì)胞通常在MOMP后也會(huì)死亡。這種非胱天蛋白酶依賴性細(xì)胞死亡伴有炎癥，mtDNA從線粒體中釋放出來，激活環(huán)磷酸鳥苷-腺苷酸合成酶-干擾素刺激基因信號(hào)通路信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞免疫原性^[7]。另一方面，聚集在核周區(qū)域周圍的線粒體亞群易誘導(dǎo)核染色質(zhì)重構(gòu)，相關(guān)的酶反應(yīng)涉及很多信號(hào)分子，如ROS、乙酰輔酶A、琥珀酰輔酶A、α-酮戊二酸等，線粒體將它們的能量水平轉(zhuǎn)導(dǎo)為細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄變化，從而引起心臟代謝、能量生成等方面的功能障礙，加重心臟疾病^[8]。因此，線粒體與細(xì)胞核之間的代謝反應(yīng)及其機(jī)制，也是未來CVD研究重要的發(fā)展方向。

1.2 線粒體逆行調(diào)節(jié)在CVD中的研究

癌癥幸存者中心CVD的發(fā)病率高于一般人群。近些年來，幾種癌癥的治療被認(rèn)為是CVD的危險(xiǎn)因素，癌癥的治療激活共同的信號(hào)通路，將骨髓細(xì)胞重編程為衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），指衰老細(xì)胞的分泌活性異?；钴S，SASP因子包括一些白細(xì)胞介素、趨化因子、生長(zhǎng)因子、調(diào)節(jié)因子、蛋白酶及其調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞外基質(zhì)成分和生物活性脂質(zhì)等組成。衰老細(xì)胞的積累和SASP分泌的增加都會(huì)促進(jìn)衰老相關(guān)疾病的發(fā)生，如動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病等^[9]。各種癌癥治療誘導(dǎo)線粒體ROS的產(chǎn)生，其通過激活Rps6kb1-MAPK7信號(hào)通路抑制了MAPK7和核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的轉(zhuǎn)錄活性，Nrf2轉(zhuǎn)錄活性的損害降低了包括血紅素加氧酶-1和硫氧化還原蛋白1在內(nèi)的抗氧化劑表達(dá)，這種線粒體-細(xì)胞核逆行調(diào)節(jié)的激活引發(fā)持續(xù)性SASP狀態(tài)，導(dǎo)致CVD^[10]。

心臟缺血再灌注損傷主要由心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡引起，研究^[11]發(fā)現(xiàn)，再灌注心臟中的哺乳動(dòng)物不育系20樣激酶1（mammalian sterile 20-like kinase 1，Mst1）顯著增加，Mst1的上調(diào)促進(jìn)了線粒體ROS的產(chǎn)生，線粒體膜電位降低，促進(jìn)線粒體促凋亡因子的釋放，細(xì)胞色素C進(jìn)入細(xì)胞核，激活了心肌細(xì)胞中的半胱氨酸蛋白酶9相關(guān)凋亡途徑，加重心肌缺血再灌注損傷。

心肌細(xì)胞死亡發(fā)生在許多遺傳性和獲得性心肌病中，包括致心律失常性心肌?。╝rrhythmogenic cardiomyopathy，ACM），這是一種常表現(xiàn)為心源性猝死的遺傳性心臟病。患有ACM的個(gè)體，通常表現(xiàn)為心肌細(xì)胞壞死，并進(jìn)展為運(yùn)動(dòng)相關(guān)性心力衰竭。Chelko等^[12]構(gòu)建了純合子橋粒芯蛋白2（desmoglein 2，Dsg2）突變小鼠——一種ACM模型，其在游泳時(shí)過早死亡，并表現(xiàn)出心肌功能障礙和壞死。在Dsg2突變小鼠心臟中檢測(cè)到Ca²⁺超載，從而誘導(dǎo)了鈣蛋白酶1（calpain-1，CAPN1）的激活，導(dǎo)致CAPN1介導(dǎo)的線粒體結(jié)合凋亡誘導(dǎo)因子的截?cái)?，斷裂的凋亡誘導(dǎo)因子轉(zhuǎn)移到心肌細(xì)胞核，引發(fā)大規(guī)模的DNA斷裂和細(xì)胞死亡。

2 線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相互作用

近年來，隨著對(duì)線粒體動(dòng)態(tài)性質(zhì)的理解，筆者認(rèn)識(shí)到線粒體與許多其他細(xì)胞器相互作用，細(xì)胞器之間的這些連接與分子交換、信號(hào)傳導(dǎo)等多種功能相關(guān)。研究最充分的線粒體接觸并且相互作用的細(xì)胞器是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）。在哺乳動(dòng)物中，ER和線粒體之間密切作用的這些區(qū)域也稱為線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（mitochondria associated endoplasmic reticulum membrane，MAM），其實(shí)際是ER的亞結(jié)構(gòu)域。在ER中，囊泡相關(guān)膜蛋白相關(guān)蛋白B（vesicle-associated membrane protein associated protein B，VAPB）與線粒體中的蛋白酪氨酸激酶相互作用蛋白51（protein tyrosine phosphatase interacting protein 51，PTPIP51）結(jié)合；ER中的三磷酸肌醇受體（inositol triphosphate receptor，IP₃R）通過細(xì)胞質(zhì)蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白75（glucose regulated proteins 75，GRP75）錨定在線粒體外膜中的電壓依賴性陰離子通道1（voltagedependent anion-selective channel 1，VDAC1）上；ER中的線粒體融合蛋白（mitofusin，MFN）2與線粒體中的MFN1相互作用；ER中的B細(xì)胞受體相關(guān)蛋白31（B cell receptor associated protein 31，BAP31）與線粒體中的線粒體分裂蛋白1（fission mitochondrial 1，F(xiàn)IS1）結(jié)合。MAM結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)了線粒體和ER之間代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)移，參與Ca²⁺和ROS等信號(hào)分子的傳導(dǎo)，對(duì)許多生物學(xué)過程至關(guān)重要。見圖2。

2.1 線粒體與ER相互作用的機(jī)制研究

ER是細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺的存儲(chǔ)庫(kù)，從ER釋放的Ca²⁺可被線粒體吸收，從而刺激線粒體ATP的產(chǎn)生并維持生存^[13]。Ca²⁺從ER轉(zhuǎn)移到線粒體是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的一系列事件的關(guān)鍵因素。例如，B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白家族包括抗凋亡和促凋亡成員，它們控制細(xì)胞對(duì)凋亡信號(hào)的敏感性。Bcl-xL是抗凋亡家族的一員，研究^[14]發(fā)現(xiàn)當(dāng)短期誘導(dǎo)ER應(yīng)激時(shí)，Bcl-xL表達(dá)增加，其BH4結(jié)構(gòu)域與定位于MAM中的IP₃R3相互作用，有助于ER中的Ca²⁺瞬時(shí)分布到線粒體，促進(jìn)三羧酸循環(huán)活性，同時(shí)降低進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的Ca²⁺水平，以增加線粒體生物能量，并防止細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺超負(fù)荷。

細(xì)胞自噬是一種細(xì)胞自我降解和循環(huán)利用胞內(nèi)組分的過程。研究者發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞水平構(gòu)建自噬模型后，參與自噬的很多蛋白質(zhì)如自噬相關(guān)蛋白14都在MAM中富集。有趣的是，通過敲低MFN2破壞了MAM結(jié)構(gòu)后，自噬體的數(shù)量顯著減少，表明MAM完整性是自噬體形成的必要條件^[15]。

綜上所述，破壞MAM可導(dǎo)致線粒體Ca²⁺超載、細(xì)胞凋亡、線粒體自噬等病理過程，提示MAM可能也在CVD中起到重要作用。

2.2 線粒體和ER之間的偶聯(lián)在CVD中的研究

肌質(zhì)網(wǎng)（sarcoplasmic reticulum，SR）是一種存在于肌肉細(xì)胞（心肌和骨骼?。┲械闹饕狤R形態(tài)。SR的主要功能是儲(chǔ)存Ca^2+[16]。20世紀(jì)90年代初，不同的研究小組提供了線粒體Ca²⁺攝取參與心肌收縮調(diào)節(jié)的證據(jù)。SR響應(yīng)于藥理學(xué)或其他刺激的激活而釋放Ca²⁺，增加線粒體Ca²⁺水平^[17-18]。當(dāng)線粒體膜電位被部分抑制時(shí)，電或咖啡因誘導(dǎo)的收縮過程中胞質(zhì)Ca²⁺的動(dòng)力學(xué)略有改變，但心肌細(xì)胞的縮短程度降低了兩倍以上，這表明Ca²⁺從SR轉(zhuǎn)移到線粒體參與了心臟收縮^[17]。Ponnalagu等^[19]發(fā)現(xiàn)氯化物細(xì)胞內(nèi)通道蛋白4（chloride intracellular channel 4，CLIC4）存在于心肌細(xì)胞的MAM中，在敲除CLIC4的情況下，心肌細(xì)胞中Ca²⁺快速釋放，表明SR中的Ca²⁺發(fā)生了泄漏，在缺血再灌注損傷后顯著降低心臟功能，進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)CLIC4通過調(diào)節(jié)MAM上的蘭尼堿受體2活性，調(diào)節(jié)SR和線粒體鈣穩(wěn)態(tài)。在去甲腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚小鼠中，心肌細(xì)胞中SR與線粒體之間的距離增加，從而減少了線粒體對(duì)Ca²⁺的再攝取^[20]。這可能是一種補(bǔ)償或自適應(yīng)機(jī)制，以緩沖心力衰竭期間SR中的Ca²⁺泄露。此外，MAM缺失導(dǎo)致Ca²⁺交換效率低，衰老心臟中的能量需求與供應(yīng)紊亂、氧化應(yīng)激增加可能是老年小鼠病理性心肌肥厚的先決條件^[21]。

與心肌相比，對(duì)血管中線粒體和ER之間的偶聯(lián)的研究較少。據(jù)報(bào)道^[22]，內(nèi)皮細(xì)胞具有糖酵解作用，并且很少依賴線粒體生成ATP，因此內(nèi)皮細(xì)胞中的線粒體主要功能不是提供能量，而是控制胞質(zhì)Ca²⁺信號(hào)傳導(dǎo)或調(diào)節(jié)ROS信號(hào)等。缺氧條件下MAM形成增加，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體損傷，導(dǎo)致ROS生成增多，線粒體自噬增加^[23]。通過高分辨率共聚焦顯微鏡和近距離結(jié)扎實(shí)驗(yàn)，在致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)刺激下，定位于MAM處的磷酸弗林酸性簇分選蛋白2（phosphofurin acidic cluster sorting protein 2，PACS2）顯著增加，通過敲低PACS2破壞MAM的結(jié)構(gòu)，可破壞自噬體的形成，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和晚期病變的進(jìn)展，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損^[24]。同樣，MAM的增加也參與氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，這是動(dòng)脈粥樣硬化的第一步^[25]。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了MAM在調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和參與相關(guān)血管疾病中的重要性。

3 線粒體與脂滴相互作用

脂滴（lipid droplet，LD）是一種細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)細(xì)胞器，主要用于儲(chǔ)存三酰甘油和固醇酯作為生物能源^[26]。線粒體與LD的相互作用已在各種細(xì)胞類型和組織中報(bào)道，目前已知調(diào)節(jié)線粒體與LD相互作用的幾個(gè)關(guān)鍵參與者包括23 kDa突觸相關(guān)蛋白（synaptosome associated protein 23，SNAP23）、MFN2，以及脂滴包被蛋白（perilipin，Plin）1和Plin5^[27]。線粒體中的MFN2與LD蛋白Plin1相互作用；線粒體長(zhǎng)鏈酰基輔酶A合成酶1（long chain acyl-CoA synthetase 1，ACSL1）已被發(fā)現(xiàn)與存在于LD表面的SNAP23形成復(fù)合物；而Plin5將LD錨定在線粒體上的蛋白質(zhì)復(fù)合物仍未有報(bào)道。見圖3。

3.1 線粒體與LD相互作用的機(jī)制研究

SNAP23與位于線粒體表面的ACSL1相互作用，以促進(jìn)線粒體與LD的相互作用^[28]，而SNAP23的敲除抑制線粒體與LD的相互作用并減少β氧化^[29]。在棕色脂肪組織中，Plin1直接與MFN2相互作用，MFN2的敲除減少了線粒體與LD的接觸^[30]。有研究^[31]也證實(shí)，線粒體與LD的接觸位點(diǎn)存在Plin5，可促進(jìn)相互作用的形成，盡管其在線粒體上的相互作用伴侶尚未確定。通過線粒體氧化脂肪酸產(chǎn)熱，是一種安全利用LD甘油三酯的方法，另外，線粒體也大量使用LD的脂肪酸合成ATP，為細(xì)胞活動(dòng)提供能量。因此，LD和線粒體互作成為細(xì)胞生物學(xué)研究熱點(diǎn)。

3.2 線粒體和LD之間的作用在CVD中的研究

Plin5在心臟中大量表達(dá)，并與LD結(jié)合，促進(jìn)LD與線粒體之間的相互作用。在正常情況下，Plin5敲除小鼠通過減少脂肪酸攝取和增加葡萄糖攝取從而保持能量平衡。然而，在應(yīng)激或心肌缺血時(shí)，Plin5缺乏導(dǎo)致心肌底物可用性降低，心臟功能嚴(yán)重下降，死亡率增加。近年有研究^[32]發(fā)現(xiàn)，Plin5缺乏會(huì)增加心肌溶脂，增加心肌氧化負(fù)擔(dān)，從而加劇小鼠的心臟肥大和心力衰竭。另外，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑達(dá)格列凈可介導(dǎo)Plin5-過氧化物酶體增殖物激活受體α信號(hào)軸，抑制腹主動(dòng)脈縮窄小鼠發(fā)生心臟肥大^[33]。這些發(fā)現(xiàn)表明LD和線粒體緊密錨定，形成一種新的互作方式，滿足心肌細(xì)胞的巨大能量需求。

血管平滑肌細(xì)胞過度增殖和遷移可引起血管成形術(shù)后血管新生內(nèi)膜增生，Plin5也被證實(shí)參與血管疾病，如微血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化。Plin5通過與線粒體上的過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α相互作用影響ROS的產(chǎn)生，誘發(fā)氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常增殖和遷移，導(dǎo)致?lián)p傷后新內(nèi)膜增生加速^[34]。血漿甘油三酯和膽固醇水平過高會(huì)促進(jìn)幾種常見CVD的發(fā)展，包括動(dòng)脈粥樣硬化。Plin5在高脂肪飲食的載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）敲除小鼠的動(dòng)脈組織中表達(dá)增加，ApoE與Plin5雙敲除加重了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，并伴有血漿代謝物紊亂，如甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高，高密度脂蛋白膽固醇水平降低。此外，ApoE與Plin5雙敲除促進(jìn)了主動(dòng)脈氧化應(yīng)激的產(chǎn)生^[35]。

4 結(jié)論與展望

線粒體與多個(gè)細(xì)胞器穩(wěn)定偶聯(lián)并相互作用，延伸到整個(gè)細(xì)胞內(nèi)部，使得各種信號(hào)在線粒體內(nèi)傳播，從而快速到達(dá)幾個(gè)接觸的細(xì)胞器，隨后協(xié)調(diào)特定的細(xì)胞反應(yīng)。這些細(xì)胞器之間的相互作用是心血管系統(tǒng)病理生理學(xué)的一個(gè)重要因素，Ca²⁺、ROS等信號(hào)在細(xì)胞器之間的傳遞影響心肌細(xì)胞代謝、氧化還原、凋亡等過程，從而在發(fā)生CVD時(shí)，加重或改善心肌細(xì)胞功能障礙。提示線粒體對(duì)細(xì)胞內(nèi)其他信號(hào)通路的重要性，還為這些復(fù)雜的多膜結(jié)構(gòu)相互作用在維持細(xì)胞健康和穩(wěn)態(tài)中的作用提供重要的見解。

然而，線粒體和ER之間的偶聯(lián)、線粒體逆行信號(hào)、LD與線粒體相互作用在CVD中的作用尚未得到足夠的重視，尤其是近年來雖然有研究不斷深入了解線粒體-溶酶體、線粒體-過氧化物酶體之間的偶聯(lián)機(jī)制，更多的是聚焦在腫瘤領(lǐng)域，而對(duì)心血管領(lǐng)域的探索很少；另外，盡管本文綜述了許多參與細(xì)胞器相互作用功能調(diào)節(jié)的分子，但它們?cè)谛难芟到y(tǒng)中的功能尚未得到充分研究。借助體內(nèi)細(xì)胞器間的信號(hào)調(diào)節(jié)因子功能缺失和功能獲得模型對(duì)不同種屬進(jìn)行研究，分析其相關(guān)的一些調(diào)控因素，在不遠(yuǎn)的將來，干預(yù)線粒體與其他細(xì)胞器之間的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子可能成為CVD治療的一種新策略，尤其是對(duì)于治療線粒體功能障礙相關(guān)的疾病具有廣闊的前景。

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收稿日期：2023-08-14