【摘要】心房顫動是一種病理生理學(xué)機制復(fù)雜的心律失常。大量的臨床試驗及動物實驗表明炎癥因子介導(dǎo)的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)是誘發(fā)心房顫動的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)，其中白細(xì)胞介素（IL）家族與心房顫動的關(guān)系最為密切?，F(xiàn)簡要概述IL-1β、IL-6、IL-10、IL-17和IL-22與心房顫動之間的相關(guān)性以及目前已發(fā)現(xiàn)的IL受體拮抗劑在心血管疾病中的應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】心房顫動；炎癥因子；白細(xì)胞介素；心房重構(gòu)；電重構(gòu)

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.012

Interleukin Family and Atrial Fibrillation

ZHANG Xiaoting，GUO Yankai，TANG Baopeng

（Department of Cardiac Pacing Electrophysiology，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，Xinjiang，China） 【Abstract】Atrial fibrillation is a kind of arrhythmia with complex pathophysiological mechanism.A large number of clinical trials and animal experiments have shown that atrial structural remodeling and electrical remodeling mediated by inflammatory factors are important pathophysiological basis for inducing atrial fibrillation， and the interleukin （IL） family is most closely related to atrial fibrillation.This article briefly reviews the relationship between IL-1β， IL-6， IL-10， IL-17， and IL-22 and atrial fibrillation， and the application of IL-receptor antagonists in cardiovascular disease.

【Keywords】Atrial fibrillation；Inflammatory factor；Interleukin；Atrial remodeling；Electrical remodeling

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的快速性心律失常之一。根據(jù)最新的估計結(jié)果，全球房顫患者數(shù)量約為3 754萬，占全球總?cè)丝?.51%左右^[1]。在中國45歲及以上人群中，房顫患者人數(shù)接近800萬，占總?cè)丝诘?.8%。此外，房顫的患病率隨著年齡增長而逐漸上升，75歲及以上年齡組的患病率是54歲及以下年齡組的7倍^[2]。房顫與心力衰竭、缺血性腦卒中、認(rèn)知障礙甚至死亡風(fēng)險增加顯著有關(guān)^[3]。目前，房顫由于其高發(fā)病率、高致殘率和高致死率，在全球范圍內(nèi)造成巨大的負(fù)擔(dān)^[4]。

目前房顫的治療包括抗心律失常藥及導(dǎo)管消融治療，其中導(dǎo)管消融是目前房顫的一線治療策略，然而在接受治療的陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者中，僅有一半患者在單次消融后的3年內(nèi)未復(fù)發(fā)^[5]。這與房顫的病理生理機制不明不無關(guān)系，所以繼續(xù)探討病理生理學(xué)機制，從機制出發(fā)從而預(yù)防、治療房顫是有必要的。既往研究表明，房顫的發(fā)病過程中，自主神經(jīng)張力、炎癥、心房壓和心房壁應(yīng)力，以及遺傳因素都有參與其中^[6-8]，炎癥反應(yīng)中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）家族的作用尤為重要，可作為潛在治療靶點。因此對IL家族與房顫的研究有助于探索房顫的新型治療方法。現(xiàn)擬對房顫發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后過程中涉及的IL進行綜述，以提供未來房顫治療的潛在靶點。

1 IL家族

IL是由激活的免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）分泌的一類糖蛋白，它們作用于全身多種細(xì)胞，參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化、增殖和分泌等功能，在炎癥反應(yīng)的進展中發(fā)揮重要作用。近年來，炎癥因子與心血管疾病的關(guān)系得到深入研究，并進一步表明，IL家族成員在房顫中發(fā)揮重要作用。目前已知的IL有38個種類，其中包括IL-1β、IL-17A等衍生物。在房顫的發(fā)生、復(fù)發(fā)和并發(fā)癥中，與IL家族相關(guān)的危險因子包括IL-1β、IL-6、IL-17和IL-22，而保護因子則包括IL-10。這些IL的不同調(diào)節(jié)作用可能對房顫的發(fā)展和治療提供新的視角（見表1）。

2 IL家族與房顫

2.1 IL-1β與房顫

IL-1β是IL-1細(xì)胞因子家族中的一員。IL-1β由活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及其他細(xì)胞合成，并受細(xì)胞質(zhì)分子復(fù)合物即炎癥小體的嚴(yán)格調(diào)控^[9]。IL-1β的前體蛋白由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，經(jīng)胱天蛋白酶-1水解成其活性形式，主要存在于血漿與組織液中。炎癥小體通過產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子IL-1β促進心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，延長心肌細(xì)胞動作電位時程，從而誘發(fā)心律失常^[10]。

在絕經(jīng)后婦女基線細(xì)胞因子水平與房顫發(fā)生的相關(guān)性中分析發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）與房顫的發(fā)生相關(guān)，但IL-1β水平與房顫發(fā)生之間缺乏顯著關(guān)聯(lián)^[25]。考慮可能由于IL-1β半衰期短，血漿水平低，導(dǎo)致臨床上難以及時檢測。CRP是IL-1通路的下游效應(yīng)因子，受到IL-1β活性的影響，這也在后續(xù)動物實驗中得到證實，使用秋水仙堿阻斷IL-1β可降低CRP水平，顯著減少無菌性心包炎大鼠房顫的誘發(fā)和維持^[12]。在人和動物的小樣本隊列研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫患者血清或微囊泡結(jié)合蛋白中IL-1β水平較高^[26]，提示IL-1β可能與房顫的發(fā)生相關(guān)，阻斷IL-1β可能減少房顫的發(fā)生及發(fā)展。

Cabaro等^[10]的研究收集了40例接受心臟手術(shù)的冠心病患者，其中16例（40%）在手術(shù)后7 d內(nèi)發(fā)生房顫。該研究發(fā)現(xiàn)，由心外膜脂肪組織炎癥介導(dǎo)的IL-1β分泌和表達在術(shù)后房顫組顯著高于非術(shù)后房顫組^[10]，IL-1β在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，協(xié)調(diào)細(xì)胞對組織損傷的反應(yīng)，促進炎癥細(xì)胞的募集和其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，促進成纖維細(xì)胞增殖和膠原生成，從而引發(fā)心房重構(gòu)，導(dǎo)致房顫的發(fā)生。目前，臨床試驗使用卡那單抗抗炎、抗血栓研究（CANTOS）的新證據(jù)表明，抗IL-1β治療可降低冠心病患者死亡、心肌梗死和腦卒中的發(fā)生率^[27]，但目前尚欠缺用于預(yù)防房顫的證據(jù)。IL-1β的半衰期短且血漿水平低，研究難度較大，未來針對血漿IL-1β水平作為房顫預(yù)測標(biāo)志物價值的研究仍有必要。

2.2 IL-6與房顫

2.2.1 IL-6在房顫發(fā)生中的作用

IL-6是一種由單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。IL-6在房顫的發(fā)病中起著重要作用。一方面，IL-6通過誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞的活化促進心房纖維化，從而引發(fā)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)^[12]；另一方面，IL-6通過介導(dǎo)Ca²⁺異常處理來誘發(fā)心律失常性鈣離子瞬時轉(zhuǎn)運體突變，增強了房顫的誘發(fā)性^[13]。

研究表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活在房顫的發(fā)病中扮演著重要角色。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)通過促進促炎細(xì)胞因子IL-6的分泌，促進心房炎癥的發(fā)生和維持^[28]。Psychari等^[29]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6與左心房增大顯著相關(guān)，而左心房增大是房顫的重要危險因素。最近的一項薈萃分析^[30]也報道了較高的IL-6水平與房顫發(fā)生以及導(dǎo)管消融后房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加呈正相關(guān)。

在接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者中，約50%會出現(xiàn)新發(fā)房顫，且其發(fā)病高峰通常出現(xiàn)在術(shù)后的前3 d。臨床研究^[28]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后新發(fā)房顫患者的基線IL-6水平顯著高于術(shù)后保持竇性心律的患者，這可能與手術(shù)中創(chuàng)傷引發(fā)了炎癥反應(yīng)有關(guān)，而炎癥反應(yīng)進一步促進了房顫的發(fā)生。

目前，已有大型研究^[14]證實使用托珠單抗（一種針對IL-6受體的藥物）可通過降低IL-6水平來減少類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險，該藥物具有明確的心血管安全性。未來針對預(yù)防房顫的靶向阻斷藥物仍需進一步研究。保持IL-6水平的正常范圍有助于預(yù)防房顫的發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)。對于接受心臟有創(chuàng)手術(shù)的患者，動態(tài)監(jiān)測IL-6并盡可能針對升高的炎癥因子使用預(yù)防性治療，有助于臨床醫(yī)生對術(shù)后新發(fā)房顫的預(yù)測、診斷和監(jiān)測。

2.2.2 IL-6與房顫導(dǎo)致的腦卒中

IL-6可通過增加血小板生成，增加血小板對凝血酶的敏感性，增加纖維蛋白原、組織因子、凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子的表達來誘導(dǎo)血栓前狀態(tài)^[30]。IL-6作為一種多效性細(xì)胞因子，還可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP，并通過促進中性粒細(xì)胞黏附、動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成參與免疫炎癥反應(yīng)^[31]。血流動力學(xué)改變、內(nèi)皮功能障礙、高凝狀態(tài)、血小板活化和纖溶活性增加可能為房顫提供促血栓環(huán)境，導(dǎo)致左心房血栓形成、腦卒中和血管事件。

研究表明IL-6水平升高與房顫患者較高的缺血性腦卒中風(fēng)險和全因死亡率顯著相關(guān)^[15]，提示IL-6是一種價值極高的預(yù)后生物標(biāo)志物。房顫導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險升高5倍，現(xiàn)在用CHA₂DS₂-VASc評分預(yù)測缺血性腦卒中的風(fēng)險和房顫患者從抗凝治療中獲益的能力仍有限^[32]。目前研究^[33]顯示，納入IL-6、N末端腦鈉肽前體和肌鈣蛋白的臨床腦卒中風(fēng)險評分比單獨的CHA₂DS₂-VASc評分獲得了更高的準(zhǔn)確性。這些發(fā)現(xiàn)需在更大的研究中復(fù)制，臨床腦卒中風(fēng)險評分納入IL-6有助于優(yōu)化房顫患者的危險分層、治療和預(yù)防不良結(jié)局的策略。

2.3 IL-10與房顫

IL-10是一種多功能細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞和輔助性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，并參與固有免疫和獲得性免疫反應(yīng)^[16]。IL-10具有抑制炎癥和細(xì)胞免疫反應(yīng)的作用，并增強與獲得性免疫和清除功能相關(guān)的耐受性。它通過抑制輔助性T淋巴細(xì)胞1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IL-1β、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質(zhì)的活性，刺激B淋巴細(xì)胞和輔助性T淋巴細(xì)胞2細(xì)胞，從而下調(diào)炎癥反應(yīng)^[34]。IL-10通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3并抑制p38絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），影響心肌梗死后基質(zhì)金屬蛋白酶9的激活、纖維化和血管生成，從而減輕促炎反應(yīng)的嚴(yán)重程度^[35]，有助于改善左心室功能和重塑。IL-10還能誘導(dǎo)宿主對多種感染的防御過程，促進固有免疫反應(yīng)以減輕感染引起的損傷，加速組織在病毒或細(xì)菌感染后的愈合過程^[36]。

Kondo等^[17]研究結(jié)果顯示，IL-10可抑制機械牽張引起的心臟成纖維細(xì)胞的活化和增殖，從而減少促炎和促纖維化反應(yīng)，這使得IL-10成為一種對房顫具有保護作用的因子。最近的臨床研究表明，IL-10水平降低與代謝綜合征的發(fā)生相關(guān)^[18]，而代謝綜合征與房顫的發(fā)生也有關(guān)聯(lián)^[37]，高水平IL-10可能通過調(diào)節(jié)胰島素抵抗和延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展來影響房顫的發(fā)生^[38]。此外，肥胖和高血壓可能導(dǎo)致心房擴張和拉伸，進而導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電生理改變，從而增加房顫的風(fēng)險^[39]。未來可針對升高IL-10水平作為一種潛在的治療方法來限制肥胖引起的房顫的進展。

2.4 IL-17/17A與房顫

IL-17家族在機體的固有和獲得性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，可促進機體抵抗各種病原體的感染，并與自身免疫性疾病以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)^[19]。在獲得性免疫反應(yīng)中，IL-17A由T淋巴細(xì)胞分泌，并通過核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和MAPK信號通路放大炎癥反應(yīng)。它還可通過將中性粒細(xì)胞趨化聚集到損傷部位來加劇組織損傷^[20]。

在無菌性心包炎大鼠模型實驗中發(fā)現(xiàn)，IL-17A可通過上調(diào)促炎細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子-β1）的釋放來加重心肌纖維化^[40]，從而誘發(fā)心房重構(gòu)并引發(fā)房顫。在乙酰膽堿-氯化鈣誘導(dǎo)的房顫模型中，可檢測到IL-17A的高表達。研究發(fā)現(xiàn)，使用抗炎藥物（如秋水仙堿、姜黃素）處理房顫模型可抑制IL-17A的表達，從而減輕心肌纖維化^[38]，這表明抑制IL-17A對于治療房顫具有潛在的作用^[41]。

研究^[21]還發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中IL-17A水平的升高與接受心臟手術(shù)后房顫的發(fā)生率增加相關(guān)，提示IL-17A可能是房顫發(fā)生的危險因素。一項前瞻性觀察性研究^[22]納入179例非瓣膜性房顫患者，患者接受了經(jīng)食管超聲心動圖檢查，且所有持續(xù)性房顫患者接受了口服抗凝藥物（華法林）治療。該研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A在預(yù)測左心房血栓的發(fā)生方面具有很高的診斷準(zhǔn)確性。IL-17通路涉及IL-17A、IL-17B、Mapk13、Mapk15、Lcn2、Cxcl10、Rsph10b、Ccl11、Irx3和Ccl20等基因，這些基因在房顫心肌組織中表達增加^[41]，抗IL-17A單克隆抗體的使用顯著抑制了IL-17通路基因的表達，并降低了經(jīng)食管心房調(diào)搏誘發(fā)的房顫發(fā)展^[21]。這表明靶向阻斷IL-17通路及相關(guān)基因可能成為潛在的治療靶點，并為未來房顫的診斷和治療提供新的方法。

2.5 IL-22與房顫

IL-22是一種免疫相關(guān)細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞和CD4⁺T淋巴細(xì)胞分泌，參與多種生物學(xué)過程，如炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、自噬、細(xì)胞遷移和內(nèi)皮功能障礙。IL-22可與心肌成纖維細(xì)胞上的受體結(jié)合，激活JNK下游通路，調(diào)控心房纖維化的過程^[23]。

既往研究^[42]顯示，在病毒性心肌炎、擴張型心肌病、急性冠脈綜合征和主動脈夾層患者中，循環(huán)中IL-22的表達增加。Wu等^[24]的研究納入了接受心臟瓣膜置換術(shù)的瓣膜病和風(fēng)濕性心臟病患者，將患者分為永久性房顫組和竇性心律組，研究結(jié)果顯示，與竇性心律組相比，永久性房顫組的循環(huán)和心房組織中IL-22水平更高，且心房組織中IL-22受體的表達上調(diào)，提示IL-22的表達增加與房顫的發(fā)生相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，IL-22的表達水平與心房的膠原面積和纖維化標(biāo)志物水平呈正相關(guān)。在心臟成纖維細(xì)胞中使用SP600125阻斷JNK信號通路可有效降低心房纖維化，這表明IL-22可能通過調(diào)節(jié)心房纖維化參與房顫的進展^[24]。

目前尚缺少揭示IL-22與房顫預(yù)后之間關(guān)聯(lián)的研究，關(guān)于IL-22在房顫中的作用需進一步研究來證實。

3 小結(jié)

本文詳細(xì)闡述了房顫與IL家族之間的關(guān)系（見圖1），并揭示了IL家族對房顫的致病或保護作用。研究還證明了部分IL的干預(yù)在心血管疾病中是有效的。然而，目前常用的抗炎藥使用存在風(fēng)險，且使用細(xì)胞因子抑制的治療方法可能嚴(yán)重干擾正常的心肌功能。因此，研究出特定的抗炎藥預(yù)防房顫似乎更加復(fù)雜和困難。

然而，對于房顫的調(diào)控機制仍有許多未被探索的領(lǐng)域。深入研究房顫中其他炎癥因子的作用機制，并尋找潛在的藥物干預(yù)靶點，可為房顫患者的長期管理提供更多的治療選擇，改善預(yù)后并降低社會負(fù)擔(dān)。因此，這仍是該領(lǐng)域未來研究的重點。

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收稿日期：2023-06-15