【摘要】心力衰竭患者人數(shù)近年來不斷增加，其臨床治療結(jié)果不理想。探究具體發(fā)病機(jī)制可以為心力衰竭治療帶來新的方向而改善臨床結(jié)果。肥大細(xì)胞及其腦心自主神經(jīng)機(jī)制是心力衰竭發(fā)生的重要病理機(jī)制之一。現(xiàn)就肥大細(xì)胞在心力衰竭中的作用及其腦心自主神經(jīng)機(jī)制做一綜述。

【關(guān)鍵詞】肥大細(xì)胞；心力衰竭；腦心自主神經(jīng)系統(tǒng)；神經(jīng)免疫

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.008

Role of Mast Cells in Heart Failure and Their Underlying

Autonomic Neural Mechanisms

LIU Hengyang，JIANG Hong，YU Lilei

（Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Cardiovascular Research Institute of Wuhan University，Hubei Key Laboratory of Cardiology，Cardiac Autonomic Nervous System Research Center of Wuhan University，Wuhan 430060，Hubei，China）【Abstract】The number of patients with heart failure has been increasing in recent years，but the clinical outcome of its treatment is unsatisfactory.Exploring specific mechanisms can lead to new directions in the treatment of heart failure and improve clinical outcomes.Mast cells and their brain-heart autonomic mechanisms are one of the significant pathological mechanisms in the development of heart failure.The purpose of this review was to explore the role of mast cells in heart failure and their brain-heart autonomic mechanisms.

【Keywords】Mast cell；Heart failure；Brain-heart autonomic nervous system；Neuroimmunity

心力衰竭（heart failure，HF）是以循環(huán)功能障礙為特點(diǎn)的綜合征，由于心臟收縮或舒張功能障礙導(dǎo)致心輸出量不足而引起。HF因其高患病率、高醫(yī)療成本和高死亡率，是一個(gè)日益嚴(yán)重的問題，中國(guó)近1 000萬(wàn)人罹患HF^［1］。現(xiàn)有針對(duì)HF的治療方法，臨床結(jié)果都不理想。而且隨著人口的快速老齡化，HF的患病率在未來幾年將進(jìn)一步增加，預(yù)計(jì)到2030年，中國(guó)HF患病人數(shù)將達(dá)到1 600萬(wàn)人^［2］?，F(xiàn)有研究^［3］表明，HF的發(fā)病機(jī)制有多種，包括神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、自身免疫激活、炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激損傷等。神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心血管功能起到調(diào)節(jié)作用，主要是通過自主神經(jīng)系統(tǒng)來調(diào)控心血管系統(tǒng)。越來越多的證據(jù)表明，自主神經(jīng)的失衡會(huì)導(dǎo)致HF的患病率升高。此外，免疫細(xì)胞（如肥大細(xì)胞）的功能紊亂能直接影響HF的進(jìn)展^［4］。近年來，調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞介導(dǎo)的自主神經(jīng)免疫在HF中的作用正成為研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)就肥大細(xì)胞在HF中的作用及其潛在的腦心自主神經(jīng)機(jī)制予以綜述。

1 HF和肥大細(xì)胞

1.1 HF

HF是以炎癥為特征的復(fù)雜臨床綜合征，其患病率逐年升高，在世界范圍內(nèi)是一個(gè)主要健康問題^［5］。HF發(fā)生的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)，包括細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)、心肌細(xì)胞的肥大和心肌細(xì)胞的凋亡。HF的突出特點(diǎn)是交感神經(jīng)系統(tǒng)的張力升高，表現(xiàn)為循環(huán)中的兒茶酚胺、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）以及腎上腺素增加，這是為了補(bǔ)償心臟收縮力下降而啟動(dòng)的適應(yīng)性過程。然而，由于心臟儲(chǔ)備隨著時(shí)間的推移逐步下降，這一過程變得不適應(yīng)，對(duì)疾病進(jìn)展起到了促進(jìn)作用。

1.2 肥大細(xì)胞

肥大細(xì)胞是一種組織中具有強(qiáng)嗜堿性顆粒的細(xì)胞，在先天性免疫反應(yīng)、獲得性免疫反應(yīng)、心血管疾病等方面發(fā)揮著重要作用^［6］。大量的膜受體在肥大細(xì)胞上表達(dá)。這些受體激活后，肥大細(xì)胞可以釋放不同的促炎因子和免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)到細(xì)胞的微環(huán)境中，如組胺、蛋白酶及多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子與趨化因子。上述特性使得肥大細(xì)胞能夠起到類似哨兵的作用，對(duì)其微環(huán)境中的代謝和免疫變化做出快速反應(yīng)^［7］。在人類心臟中，肥大細(xì)胞位于冠狀動(dòng)脈微血管周圍、心肌細(xì)胞之間及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中^［8］。

有實(shí)驗(yàn)^［9］證明，肥大細(xì)胞形成一個(gè)高度異質(zhì)性和可塑性的免疫細(xì)胞群，人的肥大細(xì)胞主要可以分為兩個(gè)亞群，一種為黏膜肥大細(xì)胞，主要表達(dá)類胰蛋白酶，但不含絲氨酸蛋白酶，在腸道黏膜中占優(yōu)勢(shì)；另一種是分布在結(jié)締組織的肥大細(xì)胞，主要表達(dá)糜蛋白酶、類胰蛋白酶及組織蛋白酶，在結(jié)締組織中占很大的比例。肥大細(xì)胞亞型之間的轉(zhuǎn)化依賴于微環(huán)境改變。兩種類型的肥大細(xì)胞，其功能及臨床表現(xiàn)各不相同。黏膜肥大細(xì)胞通過表面Fc的結(jié)合而活化；而分布在結(jié)締組織的肥大細(xì)胞膜上，會(huì)表達(dá)Mas相關(guān)的G蛋白耦聯(lián)受體X2（Mas-related G-protein coupled receptor member X2，MRGPRX2）來激活細(xì)胞質(zhì)的Ca²⁺釋放^［7］。

1.3 肥大細(xì)胞在HF中的作用機(jī)制

HF時(shí)，心臟肥大細(xì)胞會(huì)顯著增多，廣泛脫顆粒^［10］。越來越多的證據(jù)^［11］顯示，肥大細(xì)胞在心肌中的浸潤(rùn)導(dǎo)致心功能降低。肥大細(xì)胞主要通過脫顆粒作用釋放介質(zhì)，如組胺、蛋白水解酶以及血管活性物質(zhì)等，在HF的起病和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

根據(jù)目前的研究，肥大細(xì)胞對(duì)心肌重構(gòu)起到兩種不同的作用。在自身免疫性心肌炎的大鼠模型中，心肌炎癥、壞死和慢性纖維化占主導(dǎo)地位，肥大細(xì)胞在心肌重構(gòu)中起到的作用是不利的^［12］。肥大細(xì)胞通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶和心肌纖維化進(jìn)而啟動(dòng)心肌重構(gòu)。與對(duì)照組相比，使用色甘酸二鈉穩(wěn)定肥大細(xì)胞可防止左心室擴(kuò)張，減輕左心室功能障礙和心肌纖維化，延緩心肌重構(gòu)^［6］。在小鼠主動(dòng)脈弓縮窄模型中，肥大細(xì)胞激活劑P物質(zhì)和神經(jīng)激肽-1的缺乏使左心室擴(kuò)張減少至1/8，同時(shí)也明顯降低了基質(zhì)金屬蛋白酶活性和減少了心肌膠原蛋白的降解^［13］。相比之下，用神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑L732138治療，肥大細(xì)胞的數(shù)量、心肌腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表達(dá)以及膠原蛋白的降解均增加。肥大細(xì)胞可通過其分泌的炎性介質(zhì)調(diào)控心肌細(xì)胞。肥大細(xì)胞釋放的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF），可以調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)和死亡，在體內(nèi)或體外用IgE激活肥大細(xì)胞能促進(jìn)HF形成^［14］。肥大細(xì)胞釋放的胰蛋白酶和糜蛋白酶是將TGF-β從靜息形式轉(zhuǎn)化為活性形式的蛋白酶，TGF-β是HF發(fā)展過程中必不可少的纖維化生長(zhǎng)因子，它可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，增加整合素表達(dá)，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)^［15］。糜蛋白酶是一種生成血管緊張素Ⅱ的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶。血管緊張素Ⅱ是臨床上公認(rèn)的逆轉(zhuǎn)適應(yīng)不良HF的關(guān)鍵因素，其通過表面的血管緊張素受體誘導(dǎo)HF發(fā)生^［16］。在心動(dòng)過速引起HF的狗模型中，糜蛋白酶抑制劑SUNC8257明顯降低了肥大細(xì)胞密度，心臟血管緊張素Ⅱ表達(dá)水平，Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白和TGF-β mRNA含量^［17］，逆轉(zhuǎn)了HF進(jìn)程。心臟bFGF的主要來源是肥大細(xì)胞，分子量為18 000的bFGF起著適應(yīng)性營(yíng)養(yǎng)作用，而34 000的高分子量bFGF則會(huì)加劇心肌重構(gòu)，促進(jìn)心肌細(xì)胞死亡，促使心肌演變?yōu)椴涣嫉谋硇?sup>［18^］。但在小鼠的心肌梗死模型中，心臟肥大細(xì)胞數(shù)量增加，在梗死后21 d達(dá)到高峰^［19］。與對(duì)照組相比，肥大細(xì)胞缺陷組的心肌肌絲Ca²⁺脫敏導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮能力下降，HF癥狀加重。其心功能下降與蛋白激酶A活性增加及其靶蛋白肌鈣蛋白Ⅰ和心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C的過度磷酸化有關(guān)。在心肌梗死后，肥大細(xì)胞通過下調(diào)蛋白激酶A，抑制心肌肌絲Ca²⁺脫敏，對(duì)于心臟起保護(hù)作用^［20］。

2 肥大細(xì)胞與腦心自主神經(jīng)系統(tǒng)

2.1 腦心自主神經(jīng)系統(tǒng)

大腦自主神經(jīng)核團(tuán)和心臟自主神經(jīng)及其連接部分組成了腦心自主神經(jīng)系統(tǒng)。大腦和脊髓構(gòu)成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)影響心血管功能。在生理狀態(tài)下，人體會(huì)保持一種自主神經(jīng)平衡的狀態(tài)。產(chǎn)生和調(diào)控心血管活動(dòng)的神經(jīng)元密集區(qū)域被稱為心血管中樞，形成調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。心血管中樞分布于各級(jí)中樞，從大腦皮層到脊髓，包括大腦皮層（如前扣帶皮層、島葉和邊緣葉）、下丘腦和腦干（如延髓）^［21］。延髓作為基本的心血管中樞，由四部分組成，包括縮血管區(qū)、舒血管區(qū)、傳入神經(jīng)接替站和心抑制區(qū)^［22］。雖然大腦和心臟在解剖學(xué)上沒有聯(lián)系，但是大腦的心血管中樞通過自主神經(jīng)密切調(diào)節(jié)心臟的活動(dòng)。

在HF進(jìn)展過程中，主動(dòng)脈弓、左心室以及頸動(dòng)脈竇的壓力感受器會(huì)被激活，傳入信號(hào)刺激大腦的心血管中樞，使得機(jī)體適應(yīng)HF，但同時(shí)也導(dǎo)致腦心自主神經(jīng)失衡^［23］。HF患者和動(dòng)物的血漿中的血管緊張素Ⅱ會(huì)增加，血管緊張素Ⅱ信號(hào)在大腦的不同部位如下丘腦室旁核、延髓頭端腹外側(cè)區(qū)中增強(qiáng)，增強(qiáng)NE的合成和釋放，并抑制神經(jīng)末梢的NE攝取，促使交感神經(jīng)活性升高，最終導(dǎo)致腦心自主神經(jīng)失衡和腦功能紊亂^［24］。HF與腦功能紊亂具有“惡性正反饋”的特點(diǎn)，形成“惡性正反饋”的關(guān)鍵載體是腦心自主神經(jīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期睡眠障礙引起的腦功能紊亂可顯著增加HF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.80）^［25］；而HF患者也容易出現(xiàn)大腦認(rèn)知功能損害，患病率為25%～75%^［26］。這些臨床現(xiàn)象也提示了腦心之間存在著“惡性正反饋”。通過調(diào)控腦心自主神經(jīng)這一關(guān)鍵載體，可以打破HF的“惡性正反饋”，改善臨床結(jié)果。

2.2 肥大細(xì)胞在腦心自主神經(jīng)失衡中的作用機(jī)制

肥大細(xì)胞被激活時(shí)，會(huì)釋放大量促炎癥和促纖維化的細(xì)胞因子、趨化因子、預(yù)先形成的介質(zhì)（如組胺）和蛋白酶^［27］。肥大細(xì)胞可以通過釋放促炎介質(zhì)影響下丘腦室旁核而調(diào)控自主神經(jīng)平衡。促炎介質(zhì)可以激活下丘腦室旁核，下丘腦室旁核被激活后促進(jìn)TNF-α釋放，使交感神經(jīng)的活性增加，進(jìn)而導(dǎo)致自主神經(jīng)失衡，并伴動(dòng)脈壓、心率的增加^［28］。

肥大細(xì)胞也可以通過釋放組胺等影響自主神經(jīng)平衡，尤其對(duì)交感神經(jīng)NE釋放方面有很大的作用。組胺激活交感神經(jīng)末梢上的組胺H3受體（histamine H3 receptor，H3R），對(duì)于NE的釋放起抑制作用^［29］。雖然組胺可以直接激活致心律失常的組胺H1受體（histamine H1 receptor，H1R）和組胺H2受體（histamine H2 receptor，H2R）^［30］。但是，H1R和H2R的激活閾值遠(yuǎn)高于H3R（H1R和H2R的計(jì)量單位為μmol，H3R的計(jì)量單位為nmol），這表明H3R在游離組胺濃度低于H1R和H2R時(shí)被激活^［29］。人體的肥大細(xì)胞釋放組胺激活H3R可減少交感神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元去極化和NE胞吐^［31］。這種作用是由于進(jìn)入交感神經(jīng)的Ca²⁺流入減少^［32］。H3R介導(dǎo)的神經(jīng)元內(nèi)Ca²⁺減少、腺苷酸環(huán)化酶的抑制與環(huán)磷酸腺苷形成的減少有關(guān)。所以通過激活肥大細(xì)胞釋放組胺激活H3R可以對(duì)抗自主神經(jīng)失衡以及血管緊張素Ⅱ的NE釋放，對(duì)于心臟具有潛在保護(hù)作用。

3 肥大細(xì)胞介導(dǎo)的腦心自主神經(jīng)失衡是HF的潛在神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

肥大細(xì)胞可以通過產(chǎn)生炎癥介質(zhì)（如細(xì)胞因子）對(duì)自主神經(jīng)做出反應(yīng)。自主神經(jīng)除了通過認(rèn)為的傳統(tǒng)途徑來調(diào)控心臟活動(dòng)以外，還可能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而影響心臟。肥大細(xì)胞在人體起到類似哨兵的作用，且在心肌重構(gòu)的發(fā)生及HF中扮演重要角色。肥大細(xì)胞在受到各種刺激時(shí)，會(huì)釋放出預(yù)存的細(xì)胞介質(zhì)（包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、組胺、TNF-α、活性氧等）。這些介質(zhì)使得其他促炎性細(xì)胞募集和激活，導(dǎo)致心臟的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)^［7］。肥大細(xì)胞所釋放的類胰蛋白酶等特殊蛋白酶，會(huì)導(dǎo)致自主神經(jīng)失衡，即交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性增加。主要是通過蛋白酶激活受體2途徑，促進(jìn)活性氧以及TNF-α等這些促炎介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致自主神經(jīng)失衡^［33］。交感神經(jīng)系統(tǒng)源性兒茶酚胺增加，刺激心肌細(xì)胞外β-腎上腺素能受體，引起心肌細(xì)胞內(nèi)G蛋白耦聯(lián)受體激酶2上調(diào)，從而導(dǎo)致心肌β-腎上腺素能受體密度和反應(yīng)性降低，導(dǎo)致心肌變力儲(chǔ)備減少^［34］，進(jìn)而導(dǎo)致HF。結(jié)締組織肥大細(xì)胞上的MRGPRX2被激活，將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，有助于心肌重構(gòu)。HF時(shí)自主神經(jīng)失衡，神經(jīng)元釋放人血清P物質(zhì)等介質(zhì)，通過與MRGPRX2結(jié)合、激活肥大細(xì)胞釋放白三烯等炎性介質(zhì)，促進(jìn)心肌重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致HF。肥大細(xì)胞釋放類胰蛋白酶、白三烯等介質(zhì)，可以使神經(jīng)傳入神經(jīng)元激活。肥大細(xì)胞釋放的上述介質(zhì)通過激活α-腎上腺素能受體，使神經(jīng)元的反應(yīng)性升高，加重心臟負(fù)荷，從而導(dǎo)致HF的惡性循環(huán)形成（見圖1）^［35］。

實(shí)驗(yàn)^［36］證明，通過使用肥大細(xì)胞膜的穩(wěn)定劑，能夠有效抑制膿毒癥小鼠的炎性反應(yīng)，增加血腦屏障穩(wěn)定性，改善認(rèn)知自主神經(jīng)失衡。在心臟周圍，有大量心臟肥大細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞存在，它們之間也存在緊密的聯(lián)系^［28］。心臟中的星形膠質(zhì)細(xì)胞在自主神經(jīng)失衡時(shí)，通過釋放促炎性細(xì)胞因子（如TNF-α及白細(xì)胞介素-1等），可導(dǎo)致心臟肥大細(xì)胞脫顆粒釋放細(xì)胞因子（如白三烯及組胺等）；而肥大細(xì)胞脫顆?？梢酝ㄟ^激活受體，從而激活星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步釋放細(xì)胞因子，形成正反饋，級(jí)聯(lián)增強(qiáng)心臟炎癥，導(dǎo)致HF^［37-38］。靶向肥大細(xì)胞及相關(guān)介質(zhì)，調(diào)控腦心自主神經(jīng)，可以為HF防治提供新的思路，改善臨床結(jié)果。

4 小結(jié)

HF是以炎癥為特征的復(fù)雜臨床綜合征，肥大細(xì)胞通過脫顆粒作用釋放多種促炎介質(zhì)，是HF起病中重要一環(huán)。肥大細(xì)胞介導(dǎo)的腦心自主神經(jīng)失衡，是HF的潛在神經(jīng)機(jī)制。肥大細(xì)胞在HF中的作用及其腦心自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，可以為HF的防治提供新的思路，改善臨床結(jié)果。對(duì)HF患者的治療，不能只限于對(duì)癥的治療，應(yīng)關(guān)注臨床表現(xiàn)背后自主神經(jīng)失衡和免疫功能紊亂，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)HF患者自主神經(jīng)再平衡。

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收稿日期：2023-03-27