器官移植是拯救生命的重要技術(shù)，如今，隨著異種器官移植獲得初步成功、3D打印器官及器官再生技術(shù)和器官保存技術(shù)取得極大改進(jìn)以及移植技術(shù)的更新突破（如心肺聯(lián)合移植病人存活達(dá)到20年以上），可以說(shuō)，器官移植已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代。

異種器官移植的新嘗試

美國(guó)麻省總醫(yī)院于2024年3月16日實(shí)施了一例臨床異種腎移植手術(shù)，醫(yī)生為這位患者移植的是基因編輯豬的腎臟。接受異種腎移植的患者名叫理查德·斯萊曼，他于4月3日出院，成為全球首位接受異種器官移植后活著走出醫(yī)院的人。

在沉寂了幾十年后，異種器官移植在最近兩三年開(kāi)始活躍起來(lái)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，最近三年，國(guó)內(nèi)外有10例將腦死亡受體用于異種器官移植的亞臨床試驗(yàn)，還有3例是臨床移植試驗(yàn)。

此前，最著名的病例是2022年1月10日美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院為57歲的心臟病患者大衛(wèi)·貝內(nèi)特移植了基因編輯豬的心臟。貝內(nèi)特成為歷史上首位接受基因編輯豬心臟移植手術(shù)的人。然而，貝內(nèi)特的生命在2022年3月8日畫(huà)上了句號(hào)，去世時(shí)間距移植手術(shù)不到兩個(gè)月。之后，進(jìn)行此項(xiàng)移植手術(shù)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表論文指出，心力衰竭是導(dǎo)致貝內(nèi)特死亡的原因。

導(dǎo)致貝內(nèi)特心力衰竭的原因有很多，包括他在移植前健康狀況不佳、免疫功能嚴(yán)重受損，這限制了醫(yī)生在異種器官移植前后使用有效的抗排異藥物和技術(shù)，導(dǎo)致患者自身的免疫系統(tǒng)更容易對(duì)器官產(chǎn)生排異反應(yīng)。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了基于組織學(xué)、免疫組織化學(xué)染色和單細(xì)胞RNA分析的抗體介導(dǎo)排異反應(yīng)的間接證據(jù)，表明豬心上的抗原和病毒等都可能引起免疫排異反應(yīng)，導(dǎo)致器官移植失敗。

不同于貝內(nèi)特在移植豬心后于醫(yī)院去世，斯萊曼是活著出院的，這也意味著異種器官移植取得了新進(jìn)展。斯萊曼本來(lái)患有2型糖尿病、高血壓和腎病。早在2018年12月，醫(yī)生就為他移植了一位人類捐贈(zèng)者提供的一個(gè)腎臟。5年后，該器官出現(xiàn)了衰竭跡象。從2023年5月開(kāi)始，他開(kāi)始接受腎透析，但出現(xiàn)了并發(fā)癥，需要每?jī)芍苋ヒ淮吾t(yī)院，生活質(zhì)量受到了嚴(yán)重影響。后來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）基于“同情使用”原則，批準(zhǔn)了對(duì)斯萊曼進(jìn)行試驗(yàn)性異種器官移植手術(shù)。相較于人類供體器官，在體積、質(zhì)量和壽命等方面都比較適宜于人體的豬器官既容易獲得，又能避免倫理和社會(huì)問(wèn)題，還可以大大降低器官移植手術(shù)的費(fèi)用，能讓無(wú)數(shù)患者獲得新生。

異種器官移植的進(jìn)步意義體現(xiàn)在技術(shù)、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)各個(gè)方面。首位活著出院的異種器官移植患者初步證實(shí)了異種器官移植在技術(shù)上的可行性，證明使用基因編輯技術(shù)是一條正確的路徑。移植到斯萊曼體內(nèi)的豬腎臟經(jīng)過(guò)了69處基因編輯，研究人員敲除了會(huì)引起人類排異反應(yīng)的基因，同時(shí)，添加了一些人類基因以改善動(dòng)物器官與人體的兼容性。此外，在基因編輯過(guò)程中，研究人員還讓豬體內(nèi)的一些逆轉(zhuǎn)錄病毒基因失活，以防相關(guān)病毒影響患者。斯萊曼的術(shù)后恢復(fù)狀況說(shuō)明這些基因編輯產(chǎn)生了作用，減少了排異反應(yīng)，也擴(kuò)大了異種器官與人體的兼容性。

不過(guò)，令人深感遺憾的是，斯萊曼在5月6日死于心臟病，死亡原因與移植物功能沒(méi)有直接關(guān)系。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所教授陳忠華表示：“患者雖然挺過(guò)了異種器官移植超急排異反應(yīng)、圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)、感染及早期康復(fù)等階段，但沒(méi)能熬過(guò)可能因多種綜合因素導(dǎo)致的心臟問(wèn)題。這說(shuō)明異種移植技術(shù)在真正進(jìn)入臨床應(yīng)用前，還面臨很多挑戰(zhàn)?！?/p>

隨著此類研究的繼續(xù)深入，科學(xué)家會(huì)找到新的解決方案，如對(duì)更多的關(guān)鍵基因進(jìn)行編輯，從而完善異種器官與人體的兼容性。

異種器官移植的挑戰(zhàn)

利用異種器官拯救生命，必須確保其安全性，即不能把動(dòng)物體內(nèi)的疾病傳染給人類。解決豬身上的病毒問(wèn)題，如豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERVs）和豬巨細(xì)胞病毒，對(duì)于人類的安全至關(guān)重要。為此，科學(xué)家需要進(jìn)一步通過(guò)基因編輯去除病毒或使其失活。以豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒為例，它是一類RNA病毒，對(duì)人體具有較高的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)法通過(guò)傳統(tǒng)的無(wú)菌培養(yǎng)和篩選等方法排除。此外，豬身上存在三種豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒—PERV-A、PERV-B、PERV-C，它們具有不同的感染能力。PERV-A和PERV-B能夠克服物種障礙，可感染人類；PERV-C主要感染豬細(xì)胞而非人類細(xì)胞，但它可以與PERV-A重組，形成PERV-A/C，進(jìn)而感染人體細(xì)胞。

目前，已經(jīng)有一些研究證明，通過(guò)基因編輯從豬的基因組中去除PERV-C的基因是可行的，這可以提高豬器官供人移植的成功率。然而，異種器官移植手術(shù)后，還需要進(jìn)一步觀察，以確定患者是否會(huì)出現(xiàn)超急性或急性排異反應(yīng)。器官移植后有兩個(gè)觀察期，第一觀察期通常為1～6天，在此期間如果沒(méi)有出現(xiàn)超急性排異反應(yīng)，就可以確認(rèn)異種器官移植獲得初步成功。目前，通過(guò)多基因編輯的方式已經(jīng)能夠基本克服異種器官移植特有的超急性排異反應(yīng)。這為豬器官的移植提供了新的希望。

中國(guó)也在進(jìn)行同樣的異種器官移植研究。例如，3月25日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)成功實(shí)施了一例腦死亡受者異種腎移植手術(shù)—將一只經(jīng)過(guò)基因編輯的豬腎臟移植到一位腦死亡受者體內(nèi)。移植后的豬腎立即開(kāi)始產(chǎn)生尿液，且在持續(xù)工作9天后仍然功能良好。

在該手術(shù)中，西京醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)采用了由成都中科奧格生物科技有限公司提供的供體豬，這是一只O型血、重約42.5千克的豬。經(jīng)過(guò)基因編輯，研究人員敲除了供體中會(huì)引起超急性排異反應(yīng)的3個(gè)基因，并轉(zhuǎn)入了一個(gè)人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白基因和一個(gè)人凝血調(diào)節(jié)蛋白基因。該研究表明，只要找到豬和人之間“特別”不相容的基因，然后敲除豬的相關(guān)基因并轉(zhuǎn)入人的相關(guān)基因，就能克服超急性排異反應(yīng)。目前，腦死亡受者的移植腎的功能已經(jīng)達(dá)到正常水平，可以維持正常的肌酐清除、產(chǎn)生足夠的尿液量以及維持水和電解質(zhì)平衡。此外，超聲血液動(dòng)力學(xué)顯示，移植腎的血液循環(huán)良好。

在異種器官移植后的第二觀察期（7～12天），患者可能會(huì)出現(xiàn)急性排異反應(yīng)，這時(shí)便需要進(jìn)行免疫抑制治療。然而，目前使用的同種器官移植的免疫抑制治療尚不足以完全克服急性排異反應(yīng)。這種排異反應(yīng)不僅包括抗體介導(dǎo)的排異反應(yīng)和細(xì)胞介導(dǎo)的排異反應(yīng)，還涉及自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞參與的排異反應(yīng)。因此，在解決超急性排異反應(yīng)之后，還需要妥善解決逐步出現(xiàn)的急性排異反應(yīng)。這是保證異種器官移植患者長(zhǎng)期存活的另一個(gè)關(guān)鍵因素，也是需要進(jìn)一步探索和研究的內(nèi)容。

當(dāng)然，異種器官移植是否成功的更重要的標(biāo)準(zhǔn)是患者的存活期。目前，同種器官移植患者的存活期一般都較為理想，腎移植的10年生存率已經(jīng)超過(guò)60%，心臟、肝臟和肺移植的5年生存率也已達(dá)到50%以上。其中，腎移植患者的存活年限最長(zhǎng)，最高可達(dá)30年；骨髓移植患者存活年限最高可達(dá)25年；肝臟移植患者存活年限最高可達(dá)23年；心臟移植患者的存活年限最高可達(dá)22年。

異種器官移植的另一個(gè)重要意義是實(shí)現(xiàn)社會(huì)公正。由于對(duì)人類供體器官的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)供應(yīng)，導(dǎo)致全球范圍內(nèi)出現(xiàn)了黑市人體器官交易。如果動(dòng)物器官移植能夠成功并廣泛應(yīng)用于常規(guī)治療，那么所有人都能因動(dòng)物器官的易獲取性而受益。動(dòng)物器官移植不受制于人的社會(huì)地位、收入等因素，每個(gè)人都能平等獲得器官移植的機(jī)會(huì)，就像感冒后每個(gè)人都能獲得感冒藥一樣。

種種因素表明，為了讓器官移植造福更多人并實(shí)現(xiàn)社會(huì)公正，我們必須迅速、全面地研究和發(fā)展異種器官移植，并加以應(yīng)用。這將為解決器官短缺問(wèn)題提供新的途徑，并為所有需要移植的患者提供平等的治療機(jī)會(huì)。

如何利用3D打印技術(shù)生成器官

供體器官的短缺是限制器官移植發(fā)展的主要問(wèn)題之一。除了向動(dòng)物“要”器官外，利用3D打印技術(shù)生成器官是解決器官短缺的另一種方式，這與再生醫(yī)學(xué)密切相關(guān)。

3D生物打印是指利用3D打印技術(shù)，通過(guò)操縱細(xì)胞構(gòu)建仿生三維組織的過(guò)程。它使用生物材料（如水凝膠）和生物單元（即生物墨水，如細(xì)胞、DNA、蛋白質(zhì)等），根據(jù)仿生形態(tài)學(xué)、生物體功能和細(xì)胞生長(zhǎng)微環(huán)境等要求，制造個(gè)性化的生物功能結(jié)構(gòu)體，包括組織、骨骼和器官等。

我們可以將蘋(píng)果切成蘋(píng)果丁、蘋(píng)果片，3D打印則是一個(gè)逆向過(guò)程，類似于將蘋(píng)果丁、蘋(píng)果片組裝成蘋(píng)果。在目前的技術(shù)條件下，3D打印器官就是將微小的細(xì)胞和組織組裝成完整的器官。3D生物打印主要分為噴墨生物打印、微擠出生物打印和激光輔助生物打印等幾類技術(shù)。

噴墨生物打印利用電加熱或壓電、超聲等方法產(chǎn)生空氣脈沖，在噴嘴處形成液滴，主要用于皮膚和軟骨的原位再生。微擠出生物打印通過(guò)機(jī)械力的擠壓作用，將生物材料從材料池中連續(xù)擠出，并通過(guò)控制X、Y、Z軸方向，獲得具有三維空間結(jié)構(gòu)的器官。激光輔助生物打印利用激光脈沖作用于能量吸收層，產(chǎn)生高壓氣泡，將含有細(xì)胞的打印材料推送到承接基體上，從而構(gòu)建具有三維結(jié)構(gòu)的器官。

在進(jìn)行3D生物打印時(shí)，生物墨水中的細(xì)胞需要盡可能接近人體的生理狀態(tài)，保持活性和生理功能，并具備一定的增殖分化能力。由于干細(xì)胞具有多種分化能力和再生組織與器官的潛能，因此是最適合進(jìn)行3D生物打印的一類細(xì)胞。此外，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）也適用于3D生物打印。

目前，在生物體（人體）外打印和生成器官仍然非常困難，能夠打印和生成的器官相對(duì)簡(jiǎn)單，如耳朵、鼻子和陰莖等。

不過(guò)，現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)了一些成功的例子，如在器皿中或在人體上定植打印的器官。美國(guó)一家公司設(shè)計(jì)了一種包括生物墨水、細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)和可植入保護(hù)殼的3D生物打印機(jī)，成功打印出了一只耳朵，用于治療小耳癥。法國(guó)的一位鼻竇癌患者通過(guò)3D生物打印和干細(xì)胞再生獲得了新的鼻子。這些成功案例表明，雖然3D打印器官的研究和發(fā)展還有很長(zhǎng)的路要走，但已經(jīng)取得了初步進(jìn)展。

目前，最成功的體外打印人體組織是由美國(guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家制造的首個(gè)3D打印腦組織。這些腦組織能夠像典型的大腦組織一樣生長(zhǎng)和發(fā)揮功能，雖然目前打印出的大腦組織還不能用于移植，但對(duì)于深入研究人類大腦并開(kāi)發(fā)治療阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型療法具有重要意義。

總之，盡管3D打印器官仍面臨復(fù)雜性和時(shí)間上的挑戰(zhàn)，但它作為一種解決器官短缺問(wèn)題的新途徑，具有巨大的潛力。未來(lái)的研究和發(fā)展將進(jìn)一步推動(dòng)3D生物打印的應(yīng)用，為臨床醫(yī)學(xué)提供更多治療選擇。

更先進(jìn)的供體器官保存技術(shù)

難以長(zhǎng)時(shí)間保存具有生物活性的器官也是導(dǎo)致供體器官短缺的重要原因之一。傳統(tǒng)的器官離體保存技術(shù)是低溫靜態(tài)冷藏，心臟的保存時(shí)間為4小時(shí)，肝臟為12小時(shí)，腎臟為24小時(shí)；胰臟、小腸等消化器官由于存在殘留細(xì)菌、消化酶和組織駐留性淋巴細(xì)胞等因素，保存的難度更大、時(shí)間更短。

目前，研究人員也在積極開(kāi)發(fā)能延長(zhǎng)器官保存時(shí)間的技術(shù)，以便更充分有效地利用供體器官。例如，美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)了一種名為“納米復(fù)溫”的技術(shù)。該技術(shù)在冷凍器官并使用保護(hù)劑灌注器官時(shí)，添加了氧化鐵納米顆粒。在復(fù)溫時(shí)，將凍存器官置于射頻線圈中，電流會(huì)產(chǎn)生感應(yīng)磁場(chǎng)，并通過(guò)器官中的鐵粒子產(chǎn)生熱量。同時(shí)，保護(hù)劑通過(guò)毛細(xì)血管均勻地灌注到器官內(nèi)部。由于射頻電場(chǎng)能夠無(wú)衰減地穿透組織，可以在保證升溫速率的同時(shí)實(shí)現(xiàn)均勻加熱，從而在復(fù)溫過(guò)程中不損害器官。

在這項(xiàng)研究中，研究人員還使用乙二醇取代了原有的保護(hù)劑中的丙二醇，開(kāi)發(fā)了一種新型冷凍劑—VMP，降低了冷凍劑的毒性。使用這種新技術(shù)后，保存了100天的大鼠腎臟在解凍后仍能保持活力，接受腎臟移植的大鼠在觀察期內(nèi)順利存活了30天。

此外，美國(guó)哈佛大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)模仿北極林蛙的冷凍和復(fù)溫原理，設(shè)計(jì)了一種合成糖，以保護(hù)肝臟，在-4℃的條件下成功保存人類肝臟超過(guò)27小時(shí)。美國(guó)加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的研究人員采用較高的壓力冷凍器官，以限制冰晶的形成。他們成功地在-4℃下將一顆豬心臟保存了21小時(shí)，然后移植到一只健康的豬體內(nèi)。這種方法無(wú)需使用大量的冷凍保護(hù)劑，也減少了對(duì)器官的毒副作用。

現(xiàn)在，雖然器官移植仍面臨許多挑戰(zhàn)，但已經(jīng)取得重要的進(jìn)展。我們可以看到，異種器官移植的發(fā)展不僅可以解決器官短缺問(wèn)題，還能夠促進(jìn)社會(huì)公正，讓更多的人受益。同時(shí)，異種器官移植、3D打印器官、器官保存等器官移植相關(guān)技術(shù)仍需要進(jìn)一步研究和發(fā)展，以提高手術(shù)成功率和器官移植患者的長(zhǎng)期存活率。通過(guò)持續(xù)的努力和創(chuàng)新，我們可以期待器官移植在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得更大的突破，這樣不僅能拯救生命，還能提高重癥患者的生活質(zhì)量，幫助他們開(kāi)啟全新的人生。

【責(zé)任編輯】張小萌