蔣海英

【摘要】? 目的? 探討曲妥珠單抗與帕妥珠單抗雙靶向聯(lián)合化療藥物治療人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性乳腺癌的臨床效果。方法? 選擇2018年3月- 2023年6月六盤水市人民醫(yī)院收治的72例HER-2陽性乳腺癌患者，根據(jù)組間基線資料均衡可比的原則，按隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，每組36例。兩組患者均采取多西他賽聯(lián)合卡鉑治療，在此基礎(chǔ)上對照組加曲妥珠單抗治療7個療程，觀察組則應(yīng)用曲妥珠單抗與帕妥珠單抗雙靶向聯(lián)合治療7個療程。對比兩組患者的臨床療效、治療前后血清指標(biāo)[糖類抗原125（CA-125）、糖類抗原153（CA-153）]水平及治療期間不良反應(yīng)情況。結(jié)果? 觀察組患者的治療有效率（80.55%）顯著高于對照組（50.00%），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者CA-125、CA-153血清指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療7個療程后，兩組患者CA-125、CA-153血清指標(biāo)水平均降低，但觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療期間，對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%，低于觀察組的13.89%，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 對于HER-2陽性乳腺癌，采取曲妥珠單抗與帕妥珠單抗雙靶向聯(lián)合化療藥物治法，治療效果好，顯著降低血清CA-125、CA-153水平，同時不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】? 人表皮生長因子受體2；乳腺癌；化療；曲妥珠單抗；帕妥珠單抗

中圖分類號? R737.9? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2024）13--03

Application of trastuzumab and parstuzumab double targeted chemotherapy in human epidermal growth factor receptor 2 positive breast cancer? Jiang Haiying. Department of Oncology and Hematology， Liupanshui People's Hospital， Liupanshui 553000， China

【Abstract】? Objective To investigate the clinical effect of trastuzumab and patouzumab combined with chemotherapy in the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 （HER-2） positive breast cancer. Methods? ?A total of 72 HER-2 positive breast cancer patients admitted to Liupanshui People's Hospital from March 2018 to June 2023 were selected. According to the principle of balanced and comparable baseline data between groups， they were divided into two groups by random number table， with 36 cases in each group. Both groups of patients were treated with docetaxel combined with carboplatin. On this basis， the control group was treated with trastuzumab for 7 courses， while the observation group was treated with a dual targeted combination of trastuzumab and pertuzumab for 7 courses. Compare the clinical efficacy， serum levels of carbohydrate antigen 125 （CA-125） and carbohydrate antigen 153 （CA-153） before and after treatment， and adverse reactions during treatment between two groups of patients. Results? The effective rate of treatment in the observation group （80.55%） was significantly higher than that in the control group （50.00%）， and the difference between the groups was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no statistically significant difference in the serum levels of CA-125 and CA-153 between the two groups of patients （P>0.05）. After 7 courses of treatment， the serum levels of CA-125 and CA-153 in both groups of patients decreased， but the observation group was lower than the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. During the treatment period， the incidence of adverse reactions in the control group was 11.11%， lower than the observation group's 13.89%， but there was no statistically significant difference between the groups （P>0.05）. Conclusion For HER-2 positive breast cancer， the dual targeted combination chemotherapy of trastuzumab and patouzumab has a good therapeutic effect， significantly reducing the levels of serum CA-125 and CA-153， while not increasing the incidence of adverse reactions.

【Key words】? Human epidermal growth factor receptor 2; Breast cancer; Chemotherapy; Trastuzumab; Patuzumab

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，好發(fā)于30～50歲人群[1]。在乳腺癌群體中，10%～20%的患者表現(xiàn)為人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性，HER-2陽性乳腺癌患者的惡性程度高，常表現(xiàn)出較差的預(yù)后[2]。而因?yàn)槿橄侔┑脑缙诎Y狀不典型，所以一旦確診往往處在中晚期階段，此時患者失去手術(shù)治療機(jī)會，臨床中多是采取放化療以控制患者病情以及延長患者生存時間[3]。在對HER-2陽性乳腺癌治療上，應(yīng)用具備抗HER-2作用的藥物同化療藥物聯(lián)合是有效的治療手段，提高治療的效果及改善患者預(yù)后。曲妥珠單抗作為抗HER-2藥物，能夠改善患者病理癥狀，延長患者生存時間，而在長期研究中也發(fā)現(xiàn)部分患者存在耐藥問題，影響了一些患者的治療效果[4]。帕妥珠單抗則屬于第2代抗HER-2藥物，相較于單純曲妥珠單抗治療，采取曲妥珠單抗與帕妥珠單抗雙聯(lián)靶向干預(yù)，能夠起到協(xié)同配合作用，實(shí)現(xiàn)雙重阻斷HER-2的作用，促進(jìn)患者病情的改善，提高臨床治療效果[5]。本研究針對HER-2陽性乳腺癌患者，探討曲妥珠單抗與帕妥珠單抗雙靶向聯(lián)合化療藥物的臨床效果。

1? 對象與方法

1.1? 研究對象

選擇2018年3月- 2023年6月六盤水市人民醫(yī)院收治的72例HER-2陽性乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》[6]對于乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，穿刺活檢也證實(shí)病變，且經(jīng)免疫組織化學(xué)檢測確診HER-2陽性；②無遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移、具有可測量的病灶，預(yù)期生存時間＞6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移者；②肝腎等重要臟器損傷者；③對研究所用藥物存在過敏反應(yīng)者；④精神疾病或者認(rèn)知障礙者。根據(jù)組間年齡、腫瘤直徑、乳腺癌類型等基線資料均衡可比的原則，按隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，每組36例。觀察組年齡31～68歲，平均49.15±5.56歲；腫瘤直徑1.4～8.5cm，平均4.56±0.77cm；乳腺癌類型：浸潤性癌22例，非浸潤癌14例。對照組年齡30～68歲，平均48.92±5.68歲；腫瘤直徑1.5～8.5cm，平均4.61±0.78cm；乳腺癌類型：浸潤性癌24例，非浸潤癌12例。兩組患者上述基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05）。研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者本人或者家屬均簽署知情同意書。

1.2? 治療方法

入組的患者均予以化療干預(yù)，多西他賽注射液（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064301，規(guī)格0.5ml∶20mg）75mg/m2溶入250ml 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，1h內(nèi)完成，化療第1天給藥?？ㄣK注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020180，規(guī)格10ml∶100mg），取曲線下面積（AUC）=6溶入250ml 5%葡萄糖注射液，靜脈滴注，30～60min完成，化療第1天給藥，21d為1個化療周期，治療7個周期。

對照組在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加注射用曲妥珠單抗[Roche Pharma（Switzerland）Ltd.批準(zhǔn)文號：S20050008，規(guī)格440mg/瓶]治療，初始給藥量8mg/kg，靜脈滴注并且在1.5h內(nèi)滴注完成，21d為1個療程，1個療程給藥1次。自第3個療程后調(diào)整用量6mg/kg并維持4個療程，總治療7個療程。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加帕妥珠單抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd，注冊證號S20180029，規(guī)格：420mg（14ml）/瓶]，初始用量840mg，藥物融入氯化鈉溶液靜脈滴注，21d為1個療程，1個療程用藥1次。于第2個療程調(diào)整用量420mg，維持6個療程，持續(xù)治療7個療程。

1.3? 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。治療結(jié)束后，持續(xù)觀察2個月，使用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[7]評估治療效果。完全緩解（CR）：所有癌癥病灶都消失，沒有新的病灶出現(xiàn)，而且癌癥標(biāo)志物在正常范圍內(nèi)，這種狀態(tài)至少持續(xù)4周。部分緩解（PR）：癌癥病灶的最大直徑總和減少至少30%，并且這種狀態(tài)至少持續(xù)4周。疾病穩(wěn)定（SD）：癌癥病灶的最大直徑總和沒有達(dá)到部分緩解的程度，但也沒有增加到疾病進(jìn)展的程度。疾病進(jìn)展（PD）：癌癥病灶的最大直徑總和至少增加20%，或者出現(xiàn)新的病灶。治療總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

（2）血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)。兩組患者治療前與治療7個療程，采集靜脈血液4ml，經(jīng)3000r/min速度持續(xù)離心10min分離血清。采取電化學(xué)發(fā)光法檢測血清糖類抗原-125（CA-125）、糖類抗原-153（CA-153）指標(biāo)水平。

（3）不良反應(yīng)發(fā)生率：包括惡心、嘔吐、貧血、口腔潰瘍等不良反應(yīng)。

1.4? 數(shù)據(jù)分析方法

運(yùn)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，療效與不良反應(yīng)屬于計(jì)數(shù)資料，計(jì)算百分率（％），組間率比較采用χ2檢驗(yàn)；腫瘤標(biāo)志物屬于計(jì)量資料，用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為80.55%，顯著高于對照組患者的50.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2? 兩組患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較

治療前，兩組患者CA-125、CA-153血清指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療7個療程后，兩組患者上述指標(biāo)均降低，但觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對照組患者治療期間發(fā)生惡心嘔吐1例，貧血1例，口腔潰瘍2例，總發(fā)生率為11.11%（4/36）。觀察組患者治療期間發(fā)生惡心嘔吐2例，貧血1例，口腔潰瘍2例，總發(fā)生率為13.89%（5/36）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。

3? 討論

HER-2陽性乳腺癌，常規(guī)化療方式可控制腫瘤病情，延長生存時間，但是無法根本上改善患者的癥狀，主要是常規(guī)化療對于HER-2的作用較小，需要采取相應(yīng)的抗HER-2藥物干預(yù)，提高治療的效果[8]。

曲妥珠單抗能夠直接作用HER-2受體細(xì)胞發(fā)揮作用，通過對HER-2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞通路阻斷，起到抑制作用并且讓原癌基因活性喪失，控制腫瘤細(xì)胞增殖以及轉(zhuǎn)移，但是單純給藥僅僅抑制部分腫瘤細(xì)胞刺激信號，作用效果有限[9]。帕妥珠單抗也是一種抗HER-2藥物，同曲妥珠單抗雙聯(lián)靶向作用病變，可以彌補(bǔ)單純抗HER-2藥物干預(yù)局限，提升療效[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率高于對照組，表明在化療治療基礎(chǔ)上，相較于單純曲妥珠單抗治療，采取曲妥珠單抗與帕妥珠單抗雙靶向治療可將臨床療效提升。CA-125、CA-153兩種腫瘤標(biāo)志物用于輔助乳腺癌等癌癥的診斷、監(jiān)測和評估治療效果。本次研究對血清腫瘤標(biāo)志物測定，結(jié)果顯示，經(jīng)治療后觀察組患者CA-125、CA-153水平低于對照組。表明化療基礎(chǔ)上，通過以曲妥珠單抗、帕妥珠單抗雙靶的干預(yù)，對于病患的病情控制效果滿意。本研究中兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示曲妥珠單抗、帕妥珠單抗均對腫瘤增長有良好抑制作用，藥物聯(lián)合作用有效殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，減輕癥狀并且不會導(dǎo)致過多不良反應(yīng)發(fā)生，治療方式的安全性高，患者容易耐受。

綜上所述，HER-2陽性乳腺癌采取曲妥珠單抗與帕妥珠單抗雙靶向聯(lián)合化療的方式治療疾病，可以取得良好治療效果，顯著降低患者血清CA-125、CA-153指標(biāo)水平，且治療期間不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

4? 參考文獻(xiàn)

[1] 劉恒，李秀楠，王鋼樂.曲妥珠單抗與帕妥珠單抗雙靶向聯(lián)合化療藥物在人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌新輔助治療中的效果以及影響因素[J].中國醫(yī)藥，2023，18（10）：1517-1521.

[2] 陳璐，關(guān)潤年，周素珠.曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗靶向治療在HER2陽性乳腺癌的療效評估[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2022，35（7）：1030-1032.

[3] 曹萌，劉相麟，劉喆贏，等.漢曲優(yōu)與帕妥珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療HER-2陽性乳腺癌療效和安全評價(jià)[J].中國臨床研究，2022，35（3）：319-324.

[4] 王沛，陳麗景，錢春香.化療聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果及對血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2022，35（10）：1521-1523.

[5] 岳瑞雪，胡崇珠，郝鑫，等.曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案新輔助治療HER-2陽性乳腺癌真實(shí)世界療效及安全性觀察[J].中國腫瘤臨床，2023，50（5）：248-254.

[6] 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）[J].中國癌癥雜志，2015，25（9）：695-760.

[7] 張能英，陳保林，呂俊遠(yuǎn)，等.曲妥珠單抗生物類似藥聯(lián)合帕妥珠單抗新輔助治療HER-2陽性乳腺癌的療效和安全性[J].遵義醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2023，46（7）：665-672.

[8] 馬祥敏，張香梅，周新平，等.曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療對HER2陽性乳腺癌新輔助治療的真實(shí)世界研究[J].腫瘤防治研究，2022，49（1）：46-52.

[9] 劉園園，李文濤，王全暉.靶向治療對人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者免疫功能的影響[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2022，36（8）：852-855.

[10] 沈利霞，文俊杰，陳玲玲.曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶向治療用于HER2陽性乳腺癌的療效及安全性分析[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2023，26（2）：133-137.

[2024-03-21收稿]