張文 崔建蓉

收稿日期：2023-02-22

作者簡介：張文，主管藥師，主要從事兒科臨床藥學研究。

*通信作者：崔建蓉，副主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學研究。

摘要：目的 探討臨床藥師在難治性支原體肺炎（RMPP）患兒臨床治療中發(fā)揮的作用。方法 臨床藥師通過參與1例難治性支原體肺炎患兒臨床診療過程，充分運用藥學專業(yè)知識，結合相關指南及文獻，對該患兒的治療發(fā)揮了積極作用。結果 臨床藥師協(xié)助醫(yī)師為患兒制定了合理的藥物治療方案，并進行了藥學監(jiān)護，最終患兒預后良好。結論 臨床藥師參與臨床診療，可從藥學角度發(fā)揮優(yōu)勢，提升患者治療的安全性和有效性。

關鍵詞：臨床藥師；難治性支原體肺炎；兒童；藥學監(jiān)護 ；安全性

中圖分類號：R978.1? ? ? ? ?文獻標志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2024）02-0115-06

Pharmaceutical Practice for a Case of Refractory Mycoplasma pneumoniae Pneumonia in the Treatment of a Child by Clinical Pharmacists

Zhang Wen ，? ?Cui Jian-rong

（Chengdu Seventh Peoples Hospital，? ?Chengdu? ?610200）

Abstract： Objective This research investigates the function of clinical pharmacists in the clinical treatment of pediatric patients suffering from refractory mycoplasma pneumonia （RMPP）. Methods The clinical pharmacists participated in the treatment of one child with RMPP， made full use of pharmaceutical knowledge and based on relevant guidelines and literature， played a positive role in the treatment of the child. Results The clinical pharmacists provided pharmacological care after helping the clinician create a sensible medication schedule for the kid. As a result， the child was cured. Conclusion The clinical pharmacist participating in clinical diagnosis and treatment activities can give full play to their strengths from the perspective of pharmacy， and improve the safety and effectiveness of patients' treatment.

Key words： clinical pharmacist;? ?refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia;? ?children;? ?pharmaceutical care;? ?safety

難治性支原體肺炎（RMPP）是兒童急性呼吸系統(tǒng)疾病的危重疾病之一，表現為使用大環(huán)內酯類抗菌藥物規(guī)范治療1周，病情無好轉甚至臨床癥狀加重，持續(xù)高熱，肺部影像學進一步加重，部分出現肺外多系統(tǒng)并發(fā)癥等 [1]。近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]。RMPP早期不易識別，病情進展迅速，治療難度大，嚴重威脅患兒生命安全，但目前國內外關于其診療方案尚缺乏統(tǒng)一意見。本文臨床藥師通過參與1例RMPP患兒抗感染診療過程，協(xié)助醫(yī)師制定了個體化的用藥方案，保障了患兒用藥安全。

1 病例資料

患兒，男，6歲6月，體重20 kg。因“發(fā)熱7 d，咳嗽4 d”于2022年6月17日入院。入院前7 d，患兒無明顯誘因出現發(fā)熱，最高體溫40 ℃，熱峰每日3～4次，伴畏寒和寒戰(zhàn)。外院就診予以口服阿莫西林和柴黃顆粒治療后無明顯好轉，體溫波動39～40 ℃，予以口服退熱藥可降至正常。入院前4 d，患兒出現咳嗽，初為單聲咳嗽，逐漸加重為陣發(fā)性串咳，無痰，以刺激性干咳為主，5～6聲/次，早晚加重，咳嗽后面部憋紅，咳嗽后有陣陣惡心。遂于我院門診就診，予以“頭孢妥侖匹酯、阿奇霉素片和鹽酸丙卡特羅片（具體劑量不詳）”等治療后，發(fā)熱及咳嗽無明顯好轉，為求進一步治療收入我院?；純鹤园l(fā)病以來，精神飲食欠佳。入院時患兒呼吸稍促，精神欠佳，口唇微紺，無頭暈、頭痛，無嘔吐，無腹脹及腹痛，無眼紅、唇紅，無唇皸裂和楊梅舌等。測量體溫38.5 ℃，脈搏每分鐘121次，呼吸每分鐘30次，三凹征陰性，皮膚彈性可，未見皮疹。聽診右肺呼吸音稍降低，未聞及濕啰音，心腹及神經系統(tǒng)查體無特殊，肢端無腫脹、脫屑。輔助檢查：門診血清肺炎支原體MP-IgM陽性，滴度1：320，血常規(guī)示白細胞（WBC）19.61×109/L，中性粒細胞百分比（NEUT%）87.9%；C反應蛋白（CRP）49 mg/L。胸片顯示右肺中下葉可見實變。否認食物藥物過敏史，否認肝炎、結核或其他傳染病史，按卡接種疫苗。入院診斷：重癥肺炎，支原體感染。

2 治療經過

入院第1 d，予以注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉1 g ivgtt Q 8 h聯合阿奇霉素片0.2 g po Qd抗感染治療，鹽酸溴己新片化痰，吸入用硫酸沙丁胺醇溶液霧化和吸氧補液等對癥支持治療。第2 d，患兒夜間仍有發(fā)熱，最高體溫38.4 ℃，仍陣陣咳嗽。完善結核菌素（PPD）皮試48 h陰性，呼吸道病毒七項抗原檢測試驗陰性，體液及細胞免疫正常，真菌G試驗陰性。第4 d，患兒仍發(fā)熱，最高38.6 ℃，氣促，精神萎靡，咳嗽較前頻繁，有痰，不易咳出，右肺呼吸音明顯降低。復查血常規(guī)顯示WBC 22.61×109/L，NEUT% 74.9%；CRP 45mg/L，降鈣素原（PCT）1.69? ng/mL。肝腎功能正常。輔助檢查：72 hPPD試驗陰性。胸部CT顯示：（1）右肺中葉及部分下葉不張，右肺下葉散在感染灶；（2）右肺門淋巴結增大；（3）胸腔少量積液。癥狀較前無明顯改善，遂停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，升級為注射美羅培南0.4 g ivgtt Q 8 h抗感染治療，加注射甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg ivgtt Qd抗炎治療，靜脈注射人免疫球蛋白20 g ivgtt Qd調節(jié)免疫，考慮患兒院外曾使用阿奇霉素4 d，予以停用。第5 d，患兒未再發(fā)熱，呼吸平穩(wěn)，精神反應快，仍反復咳嗽，呈陣發(fā)性非痙攣性咳嗽，有痰不易咳出。繼續(xù)美羅培南抗感染和甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎治療，停止靜脈注射人免疫球蛋白。第7 d，患兒再次發(fā)熱，熱峰39 ℃。行支氣管鏡治療。纖維支氣管鏡結果顯示：（1）支氣管黏膜炎癥；（2）右下葉基底段可見痰栓。補充診斷：難治性支原體感染，繼續(xù)阿奇霉素片0.2 g Qd口服治療。第9 d，患兒仍發(fā)熱，咳嗽。復查血常規(guī)WBC13.86×109/L，NEUT% 69.70%；CRP 66.27 mg/L。血培養(yǎng)無菌生長，肺泡灌洗液查肺炎支原體 DNA：陽性。請藥師會診調整治療方案，藥師建議停用阿奇霉素、美羅培南，加用鹽酸左氧氟沙星注射液0.2 g ivgtt Qd抗感染治療，療程10 d，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量維持，醫(yī)師采納。第13 d，患兒未再發(fā)熱，咳嗽較前好轉，呼吸平穩(wěn)。支原體快速培養(yǎng)結果為泛耐藥支原體，對大環(huán)內酯類和喹諾酮類抗生素耐藥，對交沙霉素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素敏感。考慮到左氧氟沙星體外耐藥但體內可能有效，未予調整，停用甲潑尼龍琥珀酸鈉。第14 d，復查肝腎功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）370 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST） 449 U/L，堿性磷酸酶（ALP）200 U/L。D-二聚體、電解質和心肌酶未見明顯異常。患兒再次復查支原體快速培養(yǎng)，仍提示為泛耐藥支原體感染，僅對多西環(huán)素和米諾環(huán)素敏感。胸部CT提示病灶吸收不明顯。補充診斷：肝功能異常。醫(yī)師再次向藥師咨詢用藥方案，藥師建議可再行纖支鏡治療，調整抗菌藥物為鹽酸米諾環(huán)素片首劑80 mg，維持40 mg po Q12 h，加用注射用復方甘草酸苷80 mg ivgtt Qd保肝治療，醫(yī)師采納并執(zhí)行。 第16 d，患兒體溫維持穩(wěn)定，偶爾咳嗽。復查胸部CT顯示右肺中下葉散在感染灶，內側基底段部分肺實變不張，較前癥狀均減輕和吸收。第19 d，患兒無咳嗽、無發(fā)熱和雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。復查血常規(guī)顯示CRP正常，肝功能指標ALT 122 U/L和AST 71 U/L仍為異常，病情穩(wěn)定準予出院，繼續(xù)復方甘草酸苷膠囊25 mg Tid口服3 d治療。出院1月后門診隨訪，患兒無咳嗽、無發(fā)熱、雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音，未聞及痰鳴。咽拭子標本肺炎支原體核酸檢測和快速培養(yǎng)均陰性。

3 治療方案分析及用藥監(jiān)護

3.1 該患兒抗肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）感染方案的選擇

抗肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）感染是兒童社區(qū)獲得性肺炎（Community acquired pneumonia， CAP）的常見病原菌之一，是沒有細胞壁結構的病原微生物，僅對作用于蛋白質和DNA合成的藥物如大環(huán)內酯、四環(huán)素和喹諾酮類藥物敏感。大環(huán)內酯類是治療兒童重癥肺炎支原體肺炎（MPP）的首選藥物。而近年來在臨床上，大環(huán)內酯類藥物治療MPP的失敗病例越來越多，診斷為RMPP，與大環(huán)內酯類耐藥肺炎支原體（macrolide resistant Mycoplasma pneumoniae，MRMP）菌株迅速增加有關[3-4]。根據《兒童肺炎支原體肺炎診治中國專家共識》，四環(huán)素類和氟喹諾酮類藥物仍然保持著對MP強大的抑菌活性與臨床療效[5]。其中氟喹諾酮類藥物用于治療兒童耐藥菌感染越來越被臨床所接受。專家提出，兒童不應當完全禁用氟喹諾酮類藥物?！禤ediatric&Neonatal Dosage Handbook》《馬丁代爾藥物大典》（原著第37版）《英國國家處方集》（兒童版）等國外權威書籍，均有兒童使用喹諾酮類藥物的推薦。為規(guī)范喹諾酮類藥物在兒童中的應用，2017年12月廣東省藥學會率先發(fā)布了《氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童應用中的專家共識》。其中環(huán)丙沙星在氟喹諾酮類藥物中導致肌肉骨骼不良事件的發(fā)生率最低。但藥師認為環(huán)丙沙星雖對MP感染效果較好，但MPP常合并細菌感染，患兒為學齡前期，CAP常見致病菌以肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌為主。環(huán)丙沙星對肺炎鏈球菌抗菌活性，肺組織穿透性和吞噬細胞內濃度均不如呼吸喹諾酮類藥物，因此暫不考慮。2011年兒科感染病學會和美國感染病學會聯合制定的首個美國嬰兒及＞3個月兒童的社區(qū)獲得性肺炎處理指南推薦[6]，對于住院患兒出現MP感染時，首選阿奇霉素，對于不能耐受大環(huán)內酯類的年齡≥6個月的兒童也可選擇左氧氟沙星作為替代藥物。uptodate臨床顧問（即基于循證醫(yī)學原則的臨床決策支持系統(tǒng)）推薦，對于確診或疑診RMPP感染，建議使用四環(huán)素類藥物如四環(huán)素、多西環(huán)素或氟喹諾酮類如左氧氟沙星（推薦劑量≥5歲，一次10 mg/kg，一日1次，最大日劑量750 mg，持續(xù)10 d）。楊梅等[7]報道了一例RMPP患兒，使用莫西沙星抗MP治療，預后良好。Bradley等[8]的研究顯示，對應用左氧氟沙星的患兒進行5年的長期隨訪，結果顯示其致軟骨損傷并不常見，而且是可逆的。劉麗梅等[9]進行左氧氟沙星兒童給藥預后的系統(tǒng)評價研究發(fā)現，骨關節(jié)發(fā)育不良發(fā)生率較低，且多數患兒不良反應可逐漸緩解。綜上，藥師認為左氧氟沙星或莫西沙星適當劑量與療程用于兒童RMPP治療是可以接受的。

結合本例患兒分析，該患兒經阿奇霉素治療＞7 d（院外3 d），經驗性治療覆蓋了兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見細菌，同時已加用甲潑尼龍琥珀酸鈉、靜注人免疫球蛋白，并且行電子氣管鏡檢查和治療，提示臨床征象仍較重，體溫反復波動，符合RMPP的診斷標準。文獻報道，對于RMPP，MP感染具有一定的自限性，輕癥患者因阿奇霉素肺組織濃度高，且具有免疫調節(jié)作用，繼續(xù)使用可能有效。但重癥患者可能合并出現嚴重并發(fā)癥需考慮替代治療。該患兒診斷RMPP后，繼續(xù)使用阿奇霉素治療2 d，臨床診斷未見好轉，CRP明顯升高，考慮大環(huán)內酯類耐藥難治性支原體肺炎。因此藥師建議可給予循證證據更多的鹽酸左氧氟沙星注射液抗感染治療，推薦劑量每次10 mg/kg Qd，囑醫(yī)師使用前需告知家長用藥風險，簽署知情同意書。

患兒入院第13 d和14 d支原體培養(yǎng)結果反復提示泛耐藥支原體感染，僅對米諾環(huán)素和多西環(huán)素敏感。醫(yī)師咨詢藥師，該患兒是否需調整治療方案？如何選擇？因患兒年齡小于8歲，安全性如何？

3.2 米諾環(huán)素用于該RMPP患兒治療的必要性、有效性與安全性評估

查閱文獻，臨床上肺炎支原體對喹諾酮類耐藥的病例罕有報道[10]，但國內外已有用喹諾酮類體外誘導肺炎支原體耐藥成功的案例。結合患兒胸部CT，繼續(xù)使用左氧氟沙星可能效果欠佳。且目前患兒出現了肝功能損傷，可能為MP感染引起消化系統(tǒng)受累所致，同時也不排除與左氧氟沙星相關。RMPP病情進展快，病情易遷延不愈，可能會累及其他系統(tǒng)組織，引發(fā)多器官功能障礙。權衡利弊下，藥師認為可根據培養(yǎng)結果換用四環(huán)素類藥物繼續(xù)治療。

四環(huán)素類藥物常用品種有多西環(huán)素、米諾環(huán)素以及替加環(huán)素，而用于兒童RMPP感染在臨床上相對較少。2015版中國香港兒童社區(qū)獲得性肺炎管理實踐建議提出[11]，如果MPP兒童對大環(huán)內酯治療無效，同時應考慮RMPP，推薦多西環(huán)素治療，同時左氧氟沙星也可用于替代治療8歲以下RMPP兒童。但我院現無多西環(huán)素相關制劑，因此暫不考慮。米諾環(huán)素與其他四環(huán)素相比，口服吸收迅速，抗菌活性更強，親脂性高，更容易滲透入肺組織。2004年日本批準米諾環(huán)素顆?？捎糜?歲以上對大環(huán)內酯類抗菌藥物治療無效或無法使用的MP感染患兒。2013年Kawai等[12]報道，對于RMPP兒童應用米諾環(huán)素的臨床療效優(yōu)于妥舒沙星及大環(huán)內酯類藥物，并建議將米諾環(huán)素作為8歲以上兒童MP感染的首選藥物。2017年Ishiguro等[13]通過前瞻性、多中心的觀察性研究評估了阿奇霉素、米諾環(huán)素和托舒沙星對RMPP肺炎患兒的療效，結果米諾環(huán)素和托舒沙星均顯示出良好的抗MRMP活性。與使用大環(huán)內酯類藥物治療患者發(fā)熱持續(xù)時間相比，米諾環(huán)素縮短了MRMP肺炎患兒發(fā)熱持續(xù)時間。韓國兒童呼吸道感染性疾病權威部門發(fā)布的指南建議，在高度懷疑MP耐藥株感染引起的MPP或MP感染患兒，如果應用大環(huán)內酯類抗生素治療48 h后仍發(fā)熱時，可用米諾環(huán)素或妥舒沙星來代替[14]。而國內也有相關文獻報道[15-16]，米諾環(huán)素對兒童MRMP感染療效顯著，值得臨床推廣應用。而替加環(huán)素用于MRMP感染僅限于成人的個案報道[17]。綜上，藥師認為米諾環(huán)素用于治療兒童MRMP感染是有效的。

據米諾環(huán)素說明書所示，米諾環(huán)素常見的不良反應臨床表現是多方面的，主要有消化道反應、二重感染、光敏反應以及中樞神經系統(tǒng)反應（如眩暈、耳鳴和共濟失調等）、影響牙齒和骨骼的發(fā)育等。其中，最易發(fā)生的不良反應為前庭反應，停藥后可恢復。本例患者為兒童，服用米諾環(huán)素影響最為長遠的是牙齒永久性變色，牙釉質發(fā)育不良；抑制骨骼的發(fā)育生長，造成暫時性的生長障礙，研究報道，當停藥時，生長受限可以恢復。那對于牙齒的永久性損害是否也可以避免呢？有文獻報道，其牙著色程度與服用藥物劑量、療程是成正比的。那是否可以通過調整米諾環(huán)素劑量與療程，在保證療效的同時，減少或避免牙齒損害呢？Cascio等[18]對8歲以下服用了米諾環(huán)素（2.5 mg/kg Q12 h，療程3周）的41例患兒進行隨訪，暴露與評估的中位時間間隔為7.2（5.8～8.7）年，結果顯示牙體染色及缺損的發(fā)生率與空白對照組相比無顯著差異。日本一項研究發(fā)現，125例年齡在0～15歲大環(huán)內酯類耐藥MP肺炎兒童給予米諾環(huán)素（4 mg/kg Q12 h），平均用藥5 d，近90%的患兒在48 h內出現退熱及其他臨床癥狀改善，并且未見復發(fā)[19]。此外，國內也有相關研究報道，曾娜等[20]對米諾環(huán)素用于治療兒童難治性肺炎支原體肺炎的安全性進行了研究，其中33例小于8歲患兒給予米諾環(huán)素膠囊治療，單次最低劑量為0.9 mg/kg，最高劑量為3 mg/kg，Qd或Q12 h給藥，用藥療程為2～17 d，療程中位數為12，隨訪半年，患兒均未發(fā)生明顯的皮膚色素沉著、牙齒變色、牙釉質發(fā)育不全和肝腎功能損害等情況。同時，根據日本肺炎支原體肺炎治療指導原則2014版指示[21]，米諾環(huán)素口服或靜脈用于RMPP患兒，每日劑量2～4 mg/kg，Q12 h，治療療程7～14 d，是可以被推薦的。對于嚴重MRMP病例，可使用米諾環(huán)素（首劑4 mg/kg，隨后2 mg/kg Q12 h維持，最大不超過100 mg/d）治療。

藥師綜合以上文獻分析，米諾環(huán)素適當劑量（日劑量≤4 mg/kg，≤100 mg/d），短療程（5～7 d）用于8歲以下患兒可能是安全的。因此建議與患兒家長充分溝通，簽署知情同意書后，給予該患兒米諾環(huán)素首劑4 mg/kg，維持劑量2 mg/kg Q12 h治療，預計療程5～7 d，根據患兒病情及時調整。

3.3 藥學監(jiān)護

使用左氧氟沙星和米諾環(huán)素期間需密切監(jiān)護患兒呼吸、心率、體溫、咳嗽咳痰、精神狀態(tài)、三凹征、納食和皮膚等情況，定期復查胸部CT，評估抗感染療效。在患兒治療過程中，藥師重點關注患兒用藥的安全性，告知護士需緩慢輸注左氧氟沙星，滴注濃度應為5 mg/mL，時間不少于60 min，輸注時不必常規(guī)避光，但要避免藥液受日光暴曬?？诜字Z環(huán)素期間，嚴格固定時間給藥，每12 h一次。治療過程中，囑患兒多飲水，注意口腔衛(wèi)生，與乳制品、鐵劑和鈣片合用時，需間隔1～2 h服用?；純悍幤陂g應避免陽光和紫外線照射，重點關注是否出現中樞神經系統(tǒng)反應如耳鳴、頭暈、頭昏、眩暈和嘔吐等，依照遺囑定期復查患兒肝腎功能?；純喝朐旱?9 d，臨床癥狀明顯好轉，肝功能有所好轉但仍異常，腎功能無異常，病情穩(wěn)定準予出院。藥師告知患兒家長，繼續(xù)口服復方甘草酸苷片，每次1片，每日3次，維持治療3 d。治療期間未見藥物相關的不良反應的發(fā)生，但仍需長期階段性隨訪，關注患兒牙齒整齊度、色澤及骨骼生長發(fā)育情況。

出院后半年，藥師對患兒家屬進行電話隨訪?；純何闯霈F牙齒、口腔部位染色及骨骼發(fā)育遲緩等不適。

4討論

本例患兒小于8歲，為難治性支原體肺炎感染，藥師協(xié)助醫(yī)師調整了抗MP感染治療方案，從治療藥物的選擇到劑量、療程的確定，保證了患兒藥物治療的有效性和安全性。目前在亞洲國家，MP感染患兒的耐藥率明顯高于歐美，中國MP感染患兒的耐藥率更是高達90%以上，且呈逐年上升趨勢[22]，大環(huán)內酯類藥物耐藥率也在逐年增加。喹諾酮類和四環(huán)素類藥物在國外RMPP患兒使用是被推薦的。但在國內，喹諾酮和四環(huán)素類藥物在兒童中使用臨床經驗相對不足，這就要求臨床藥師要充分查閱文獻，結合患兒生理、病理特點以及各類抗菌藥物特性，協(xié)助醫(yī)生安全有效用藥。需要注意的是，本案例中左氧氟沙星和米諾環(huán)素抗兒童MP治療雖有相關文獻支撐，有可供參考的用法用量，在合理的用法用量下使用，風險較小。但仍是超說明書禁忌證用藥，需充分與患兒家屬進行溝通，告知治療的獲益與風險，簽署知情同意書備案后方可使用。

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