謝曉 劉敏 楊敏 劉錢 田佩靈 曾珊 劉濤

收稿日期：2023-04-14

基金項目：四川省2021—2023年高等教育人才培養(yǎng)質(zhì)量和教學(xué)改革項目（JG20211106）；成都大學(xué)2021—2023年研究生人才培養(yǎng)質(zhì)量和教學(xué)改革項目（cdjgy2022004 ）

作者簡介：謝曉（2002—），女，從事中藥新藥開發(fā)及質(zhì)量再評價研究.Email：2941207759@qq.com

通信作者：劉濤（1976—），男，博士，研究員級高級工程師，從事中藥再評價研究.Email：liutao0578@sina.com劉敏（1981—），女，從事藥物再評價研究.Email：752544391@qq.com

摘要：網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)是對中藥多個“成分—靶點—通路”進行分析，從而預(yù)測毒性成分和探究毒性機制的方法.近年來，網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)應(yīng)用廣泛，對其研究方法和應(yīng)用現(xiàn)狀進行綜述，并對其面臨的問題進行討論，以期為網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)在中藥中的進一步應(yīng)用提供參考.

關(guān)鍵詞：網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)；中藥；應(yīng)用；毒性機制；毒性成分

中圖分類號：R285

文獻標(biāo)志碼：A

0引言

網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)可用于中藥毒性成分的預(yù)測和毒性機制的探究.網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的提出標(biāo)志著中醫(yī)藥方面的研究在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的基礎(chǔ)上已向生物學(xué)和計算機科學(xué)等多個學(xué)科層面邁進，促進了中醫(yī)藥的發(fā)展.本文以中國知網(wǎng)、維普資訊和ScienceDirect online數(shù)據(jù)庫的文獻為基礎(chǔ)，主要對網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)在中藥領(lǐng)域的研究方法和應(yīng)用現(xiàn)狀進行綜述，擬為認識學(xué)習(xí)和深入研究網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)提供參考依據(jù).

1網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)簡介

1.1基本定義

網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)是一種源于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，可以對藥物進行多個“毒性成分—靶點—通路”分析，從而初步揭示藥物毒性機制的研究技術(shù)，是一種結(jié)合生物學(xué)和計算機科學(xué)等學(xué)科建立毒性預(yù)測評價模型，初步闡釋毒理性質(zhì)的重要方法［1］.網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概念的提出及其相關(guān)領(lǐng)域的研究為網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的發(fā)展提供了全新的思路.為提高中藥的安全性，將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的“疾?。ㄋ幬镏委煂ο螅颉膊“悬c—藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)衍生為“毒性（副作用）—基因—毒性靶點—藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)，藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫轉(zhuǎn)變?yōu)槎纠韺W(xué)數(shù)據(jù)庫，關(guān)鍵詞從某種“疾病”變成了某種“毒性（副作用）”，從而產(chǎn)生了網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)這一毒理學(xué)分析模型［2］.網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)具有研究成本低、臨床試驗成功率高和毒副作用低等特點，可用其解釋中醫(yī)藥的內(nèi)涵，為中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展做出一定貢獻［3］.網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)主要運用了分子相互作用技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)可視化技術(shù)和高通量/高內(nèi)涵技術(shù)等［4-5］，其發(fā)展與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和免疫組學(xué)等息息相關(guān).

1.2常用研究工具

應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)時離不開各種數(shù)據(jù)庫、軟件和平臺.網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)常用的研究工具見表1，研究人員應(yīng)根據(jù)其研究內(nèi)容的深度和廣度選擇較為合適的數(shù)據(jù)庫.另外，進行毒性預(yù)測的TOPKAT、Hazard Expert和DEREK等軟件，以及化合物致癌毒性預(yù)測系統(tǒng)（PSCT）等也是研究人員常用的毒性預(yù)測工具［4-6］.

1.3研究思路與方法

網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)是基于成分、基因、蛋白和通路構(gòu)建的用于尋找單味中藥或方劑中的有毒成分，并闡述有毒單味中藥或方劑的毒性機制，以及詮釋中藥配伍禁忌的內(nèi)涵等的方法［2］.網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的研究流程主要通過收集化學(xué)成分、候選毒性化合物、候選化合物靶點與疾病靶點，構(gòu)建“成分—靶點—通路”網(wǎng)絡(luò)，并進行GO和KEGG分析.值得一提的是，目前尚未有研究表明網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)具有特有的毒理學(xué)靶點.一方面，疾病和毒性（副作用）的靶點會有重合現(xiàn)象，不同毒性成分對應(yīng)的基因有重疊，而不同基因?qū)?yīng)的靶點也可能相同，這與不同數(shù)據(jù)庫的分析方法有差異相關(guān)；另一方面，因為中藥的成分組成較為復(fù)雜，且有效成分的臨床使用與量效有密切關(guān)系，在兩種不同的藥材中同一種成分可能一個起到治療作用，而另一個會產(chǎn)生毒性反應(yīng).簡而言之，靶點是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)二者通用的，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫、篩選條件和分析目的的選擇可得到相應(yīng)的結(jié)果［2-3］.

1.3.1中藥成分收集

中藥富含多種成分，根據(jù)某些毒性反應(yīng)（副作用）相關(guān)的毒性化合物結(jié)構(gòu)的相似性可構(gòu)建“化合物—化合物”網(wǎng)絡(luò)，再加入結(jié)構(gòu)明確的中藥成分進行網(wǎng)絡(luò)分析，與已知毒性化合物處于同一組的則為潛在毒性化合物.常用TCMSP數(shù)據(jù)庫查詢出中藥的所有成分，再以生物利用度OB≥30%及類藥性DL≥0.18的標(biāo)準進行進一步篩選與該中藥相關(guān)度較高的化合物［10］，建立“藥材—成分”數(shù)據(jù)庫.其次，利用毒理基因組學(xué)CTD數(shù)據(jù)庫以“毒性名稱”作為關(guān)鍵詞對TCMSP得出的成分進行毒性查詢，篩選得到候選毒性化合物.

1.3.2毒性靶點篩選

在得到毒性靶點的過程中，可根據(jù)實際情況選擇不同的篩選方法.當(dāng)通過網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)探究中藥的毒性及其機制時，可采用PubChem數(shù)據(jù)庫查詢候選毒性成分的代謝物結(jié)構(gòu)，將其作為關(guān)鍵詞在Swiss TargetPrediction數(shù)據(jù)庫中進行搜索，選定物種，得到靶點蛋白和Uniprot ID，以靶點蛋白名稱為關(guān)鍵詞在Uniprot數(shù)據(jù)庫中搜索得到靶點基因［15］.另外，Uniprot數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)完整性還有待提高，在搜索不到靶點基因時，可結(jié)合PharmMapper數(shù)據(jù)庫進行補充完善.在探究中藥某一特定的毒性類型或疾病類型時，可直接以疾病名稱為關(guān)鍵詞在GeneCards或CTD數(shù)據(jù)庫中進行搜索，根據(jù)相關(guān)性得分選取大于中位數(shù)的毒性靶點［11］.

1.3.3構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)

當(dāng)通過網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)探究中藥的毒性及其機制時，可利用STRING數(shù)據(jù)庫建立“成分—靶點蛋白”互作網(wǎng)絡(luò)，限定物種為人，得到蛋白互作網(wǎng)絡(luò)；而在探究中藥某一特定的毒性類型或疾病類型時，可先用Venny網(wǎng)站獲取候選毒性成分與疾病的交集靶點，再導(dǎo)入STRING中得到“靶點—靶點”互作網(wǎng)絡(luò).

1.3.4GO和KEGG分析

利用STRING數(shù)據(jù)庫對交集基因進行GO 分類富集分析.分別選擇分子功能、生物學(xué)過程和細胞組分分析靠前的結(jié)果.使用DAVID工具進行KEGG通路富集分析，使用Omicshare 數(shù)據(jù)庫將篩選出的KEGG通路信息繪制成氣泡圖，并將所得到的通路均用GraphPad Prism 6.0 繪制柱狀圖［11］.

1.3.5數(shù)據(jù)可視化

將上述獲得的成分、靶點和通路信息導(dǎo)入Cytoscape3.6.0進行可視化分析，并獲取網(wǎng)絡(luò)拓撲參數(shù)，根據(jù)Degree值，選取大于中位數(shù)或大于中位數(shù)2倍的數(shù)值作為關(guān)鍵毒性成分、靶點和通路.

1.3.6數(shù)據(jù)分析

根據(jù)構(gòu)建的“成分—靶點—通路”對中藥的毒性機制或中藥配伍內(nèi)涵等進行闡釋.

2應(yīng)用現(xiàn)狀

中藥一直被認為毒副作用少，療效好，但近年來相關(guān)報道發(fā)現(xiàn)，中藥無論是單用、配伍或是復(fù)方使用都可能對心臟、肝臟和腎臟等產(chǎn)生一定的毒性［1］，網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的出現(xiàn)對中藥產(chǎn)生的毒性機制可進行初步闡釋.

2.1在單味中藥中的應(yīng)用

中藥的作用機制具有多靶點的特點，對其進行毒理機制研究較困難，而網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的出現(xiàn)解決了這一難題.目前，網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)在對單味中藥的毒性成分篩選，以及單味中藥對肝臟、心臟和腎臟等毒性機制探究方面有著廣泛的應(yīng)用.

僅用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)對單味中藥進行探究，研究方法較為單一，數(shù)據(jù)可信度較低，但可初步解釋毒性機制.例如，李潔等［16-17］篩選出魚腥草6種毒性成分，表明魚腥草可能是通過多信號通路引發(fā)過敏反應(yīng)、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和影響細胞凋亡等產(chǎn)生毒性，大黃主要通過影響鈣離子通道和細胞凋亡產(chǎn)生毒性.另外，梁雨璐等［11］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對合歡皮抗焦慮機制與網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)對合歡皮產(chǎn)生腎毒性機制的研究表明，合歡皮的治療機制與毒性機制相差較大，提出減少毒性成分皂苷類化合物的同時，最大限度地保留木脂素類化合物的臨床應(yīng)用思路，以此減少合歡皮的腎毒性，又可以保證其抗焦慮藥效.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的整合研究，衛(wèi)博文等［18］發(fā)現(xiàn)，雷公藤其毒/效機制高度一致，發(fā)揮藥效和毒性的成分和靶點都較一致，表明雷公藤既可治療免疫性肝臟損傷也可以產(chǎn)生一定的肝臟毒性，該研究充分闡釋了中藥中“有故無殞”的內(nèi)涵.

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)結(jié)合多種技術(shù)如分子對接、動物實驗、代謝組學(xué)、基因轉(zhuǎn)錄組學(xué)、免疫組學(xué)和細胞實驗等技術(shù)進行驗證，可以更加準確地闡釋中藥毒性機制，又可以評估網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的預(yù)測水平.

網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)與分子對接技術(shù)結(jié)合可很好地驗證中藥毒性成分與毒性靶點的結(jié)合活性和相互作用能力，提高數(shù)據(jù)的可信等級.例如，郭小紅等［19］基于網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)中的admetSAR 2.0平臺預(yù)測鬧羊花中二萜類化合物的毒性，且毒性等級為“Ⅲ”級的有11個，證明毒性成分的官能團是鬧羊花毒性大小的決定性因素，并結(jié)合長期毒性試驗和代謝組學(xué)研究表明，鬧羊花對肝臟、心臟和神經(jīng)有較大的毒性，也與相關(guān)報道相符，進一步驗證網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的準確高效性.此外，楊雪等［20］基于虛擬策略的網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)方法，初步篩選出商陸皂苷甲為商陸中潛在的腎臟毒性成分，并用蛋白質(zhì)印跡法和整體動物酶聯(lián)免疫吸附劑測定法初步預(yù)測其誘導(dǎo)大鼠腎臟毒性的產(chǎn)生與NFκB信號、磷酸化IκBα靶蛋白、下游炎癥因子TNFα和IL1β密切相關(guān).孔嬌等［21］針對八角蓮醇提液所致的肝臟毒性提出“量—權(quán)—證”的研究思路，首次將含量納入網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)靶點篩選，預(yù)測出的八角蓮肝臟毒性成分更準確，并且發(fā)現(xiàn)八角蓮對肝臟細胞沒有損傷，主要通過調(diào)控氧化應(yīng)激、細胞凋亡和炎癥反應(yīng)對肝組織有一定程度的損傷.

對利用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)探究單味中藥毒性機制較為明確的20余篇文獻進行分析，研究結(jié)果見表2，可以發(fā)現(xiàn)，中藥產(chǎn)生的毒性主要是肝臟毒性，而表中的幾種毒性機制主要集中在調(diào)控氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細胞周期和細胞凋亡（又稱程序性死亡）的過程中.肝臟是機體代謝的主要場所，在藥物的臨床使用中出現(xiàn)肝臟毒性的比率較其他毒性較大.因此，肝臟毒性需引起重視，如何更好地完善肝毒性的評價體系是中藥研究中面臨的難題.故可對上述出現(xiàn)頻率較高的機制進行“對癥下藥”，減少藥物的毒性.此外，只有少數(shù)研究采用體內(nèi)外實驗對網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)分析結(jié)果進行驗證，因此，可考慮建立應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)時結(jié)合體內(nèi)外實驗驗證的最低標(biāo)準，以保證研究結(jié)果的質(zhì)量.

2.2在中藥配伍中的應(yīng)用

目前，網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)在中藥配伍中的應(yīng)用主要是闡述機制，為揭示中藥配伍禁忌起到參考作用.淫羊藿和補骨脂2味藥單用已被證實有一定的肝臟毒性，有研究發(fā)現(xiàn)，二者的聯(lián)用會加重肝臟毒性，如壯骨關(guān)節(jié)丸和仙靈骨葆膠囊.淫羊藿和補骨脂除了自身的多個成分具有肝臟毒性外，還通過NLRP3炎癥小體為聯(lián)系紐帶，以自身活性成分協(xié)同毒性成分誘發(fā)NLRP3炎癥小體持續(xù)活化.此外，時瀟麗等［37］發(fā)現(xiàn)，補骨脂和淫羊藿配伍毒性加劇的機制是通過關(guān)鍵毒性成分與核心靶點相互作用與肝臟細胞中部分蛋白氧化磷酸化及相互結(jié)合等.

網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的應(yīng)用可解釋中藥配伍減少藥物毒性的原因.研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)和藥物動力學(xué)得到淫羊藿的毒性成分以黃酮類化合物為主，而淫羊藿和女貞子配伍能夠顯著減少淫羊藿中5種黃酮類成分在體內(nèi)的富集，可減少其毒性［30］.柴胡中的毒性成分為柴胡皂苷和揮發(fā)油，柴胡與甘草、白芍、當(dāng)歸和黃芩的關(guān)聯(lián)程度較高，通過網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)得出共有的肝臟毒性靶點，發(fā)現(xiàn)甘草、白芍、當(dāng)歸和黃芩4味中藥均參與阿爾茨海默病與化學(xué)致癌DNA加合物等通路，與PTGS2相互作用密切，這4味中藥常與柴胡配伍“相殺”減輕柴胡的肝臟毒性［38］，上述靶點通路可能是配伍時拮抗肝臟毒性的潛在靶點和通路.通過配伍，2種藥物的共同靶點作用于同一個信號通路但二者的作用相互拮抗，則可以減輕甚至阻斷毒性成分和毒性靶點在共同信號通路的作用，這是減少中藥肝臟毒性的一種思路.

2.3其他應(yīng)用

網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)在中藥中的常見研究思路通常為有毒成分的預(yù)測，中藥毒性機制的闡述，中藥配伍禁忌理論內(nèi)涵的解釋，中醫(yī)與西醫(yī)的相互解釋.由于中藥成分的復(fù)雜和網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的局限性，對于復(fù)方中藥的相關(guān)毒性研究結(jié)果具有爭議，因此相關(guān)研究較少.隨著網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)在中藥研究中的廣泛應(yīng)用，可用來區(qū)分寒性藥物和熱性藥物.寒性藥物和熱性藥物的關(guān)鍵靶蛋白在生物通路、作用疾病及毒理作用上存在差異，林林［39］和梁非［40］通過網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)，促進或抑制細胞的生長率和增殖率相關(guān)基因，以及能量代謝相關(guān)基因的表達是區(qū)分2種藥物的關(guān)鍵所在.此外，可通過挖掘單味藥物的藥理作用，并基于單味藥物的藥理作用開展方劑藥理作用研究，以特定疾病為例，用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)評估其毒性大小，驗證方劑治療疾病的合理性.

3結(jié)語

網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)研究成本低，涉及學(xué)科廣，促進了中藥的發(fā)展，在探究中藥毒性機制方面具有重要意義.但網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)預(yù)測毒性成分具有一定的局限性：1）中藥結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在配伍或是復(fù)方中可能會產(chǎn)生新的物質(zhì)，而網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)在探究毒性機制的過程中是將單味中藥的毒性成分和毒性靶點進行篩選后簡單疊加，表明網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)預(yù)測非單味中藥的毒性成分和機制不一定準確.2）目前，有文獻報道，確切毒性成分未出現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)預(yù)測的范圍內(nèi)里，而預(yù)測出的某些毒性成分還尚未有文獻研究，因此，需結(jié)合后期實驗驗證才能更準確地預(yù)測中藥的毒性機制.3）目前，網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)面臨數(shù)據(jù)庫不完善、篩選成分標(biāo)準不統(tǒng)一（且沒有考慮劑型）和數(shù)據(jù)分析結(jié)果不準確等問題，且絕大多數(shù)數(shù)據(jù)庫是國外研發(fā)的，國內(nèi)研發(fā)的還比較少.4）利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出的活性成分并不是中藥材現(xiàn)行標(biāo)準中的主要質(zhì)控成分或藥材中含量較高的成分，如何評價和處理這一差異是一難題.同時，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出的部分活性成分存在相似度高的問題［41］.5）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選得到的有效成分只能定性，不能體現(xiàn)其在中藥材中的含量，篩選得到的有效成分是否可以在臨床使用中達到“量—效”關(guān)系而發(fā)揮作用還有待進一步研究.其次，不同部位的藥材成分含量可能不同，比如藥用部位和非藥用部位［41］，在數(shù)據(jù)庫中不能得以體現(xiàn).

網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)單用數(shù)據(jù)可靠等級較低，同時其以已有數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)進行研究，其結(jié)果受所用數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)準確性的影響 .因此，對于研究結(jié)果，應(yīng)靈活結(jié)合多項技術(shù)進行體內(nèi)與體外試驗進行驗證，從而提高可靠性.將網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)、質(zhì)量標(biāo)志物和代謝組學(xué)結(jié)合，可更準確地推斷出毒性成分，為中藥的毒性機制和安全性評價提供基礎(chǔ)，此外，可參考于瑞等［42］整理的毒性預(yù)測評價模型.利用網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)研發(fā)出更多的新藥，并且提高中藥的安全性是科研人員面臨的難題.目前，“網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”理論已成為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的核心理論，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)解析藥物及治療對象之間的分子關(guān)聯(lián)規(guī)律，其研究理念與中醫(yī)藥學(xué)的整體論思想不謀而合，被廣泛應(yīng)用于藥物和中藥活性化合物的發(fā)現(xiàn)、整體作用機制闡釋、藥物組合和方劑配伍規(guī)律解析等方面，為臨床安全用藥、新藥的研發(fā)和中藥復(fù)雜體系的研究提供了思路和支撐.相信后續(xù)通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的相關(guān)研究思路，對網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的研究也更加深入，并逐步解決上述面臨的難題，力爭將網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)存在的價值發(fā)揮到極致，提高中藥的安全性.

參考文獻：

［1］Li S，Zhang B.Traditional Chinese medicine network pharmacology：Theory，methodology and application［J］.Chin J Nat Medicines，2013，11（2）：110-120.

［2］范驍輝，趙筱萍，金燁成，等.論建立網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)及中藥網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)研究思路［J］.中國中藥雜志，2011，36（21）：2920-2922.

［3］劉睿，李新宇，李亞卓，等.網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)及其在中藥毒性成分預(yù)測中的應(yīng)用研究［J］.藥物評價研究，2018，41（5）：709-715.

［4］張貴彪，陳啟龍，蘇式兵.中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究進展［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2013，20（8）：103-106.

［5］萬曉霞.TOXNET毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫的檢索與應(yīng)用［J］.醫(yī)學(xué)信息學(xué)雜志，2009，30（6）：27-30.

［6］高雅，陳會明，李海山，等.應(yīng)用TOPKAT和Derek平臺預(yù)測中草藥重要成分的毒性［J］.毒理學(xué)雜志，2016，30（5）：339-341.

［7］Ru J，Li P，Wang J.TCMSP：A database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines［J］.J Cheminform，2014，6（1）：1-6.

［8］韓利文，陳善軍，董榕，等.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥復(fù)雜作用模式研究中的應(yīng)用進展［J］.山東科學(xué)，2021，34（6）：22-31.

［9］Davis A P，Grondin C J，Johnson R J，et al.The comparative toxicogenomics database：Update 2019［J］.Nucleic Acids Res，2019，47（D1）：D948-D954.

［10］陳珂，樊黎麗，侯超峰，等.基于網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)探討蒼耳子的毒性機制［J］.中醫(yī)藥通報，2022，21（3）：33-38.

［11］梁雨璐，張潔，李憶紅，等.整合網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的合歡皮抗焦慮毒效機制探究［J］.藥物評價研究，2021，44（7）：1411-1424.

［12］Daina A，Michielin O，Zoete V.Swiss TargetPrediction：Updated data and new features for efficient prediction of protein targets of small molecules.［J］.Nucleic Acids Res，2019，47（W1）：W357-W364.

［13］周煌凱，高川，張羽，等.基因組學(xué)以及生物信息學(xué)的Omicshare公共服務(wù)平臺的建設(shè)與推廣［R］.廣州：廣州基迪奧生物科技有限公司，2019.

［14］Szklarczyk D，Gable A L，Lyon D，et al.STRING v11：Proteinprotein association networks with increased coverage，supporting functional discovery in genomewide experimental datasets［J］.Nucleic Acids Res，2019，47（D1）：D607-D613.

［15］高皓，賈黨生，郝俊霞，等.基于網(wǎng)絡(luò)分析細辛毒理學(xué)［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2019，25（10）：180-187.

［16］李潔，鄭小松.基于網(wǎng)絡(luò)分析的魚腥草毒性作用機制［J］.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2019，36（11）：1047-1055.

［17］李潔，鄭小松.基于網(wǎng)絡(luò)分析的大黃毒性作用機制［J］.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2019，36（10）：934-943.

［18］衛(wèi)博文，王海燕，曹丹，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討雷公藤治療免疫性肝損傷“有故無殞”思想內(nèi)涵［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2022，29（6）：29-35.

［19］郭小紅，黃孟軍，王立娟，等.基于血清代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)研究鬧羊花毒性作用機制［J］.中國中藥雜志，2022，47（7）：1932-1941.

［20］楊雪，劉傳鑫，袁付麗，等.基于網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)商陸致大鼠腎損傷作用機制研究［J］.中草藥，2019，50（20）：4974-4984.

［21］孔嬌，田悅，劉傳鑫，等.“量—權(quán)—證”網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的提出與應(yīng)用：以八角蓮醇提液致肝毒性為例［J］.中國中藥雜志，2022，47（2）：511-527.

［22］黃洪，熊萬娜，湯小軍，等.基于網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)和分子對接篩選何首烏致肝毒性成分和CYP450抑制劑［J］.基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué)，2021，40（Z2）：2863-2873.

［23］馬致潔.何首烏肝毒性客觀性、臨床標(biāo)志物及損傷機制的初步研究［D］.成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

［24］韋潔，曾憲彪，李冬梅，等.基于網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的鬼畫符致大鼠肝臟損傷作用機制研究［J］.廣西科學(xué)，2022，29（2）：349-359.

［25］陳成龍，姜欣洋，劉蘭玲，等.基于整合網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)和分子對接的補骨脂酚致肝毒性機制探討［J］.藥物評價研究，2022，45（2）：251-258.

［26］張娜，劉傳鑫，張晨寧，等.結(jié)合UPLCQTOFMS和網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)技術(shù)初探補骨脂致肝毒性機制［J］.國際藥學(xué)研究雜志，2020，47（5）：370-376.

［27］劉偉，秦柯，張彥忠，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討補骨脂潛在肝毒性機制［J］.中國藥物警戒，2020，17（12）：849-855.

［28］孫雅馨，秦紅巖，臧凱宏，等.黃藥子致肝臟損傷的網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)分析及驗證［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2021，38（24）：3057-3063.

［29］侯磊，王亮，劉閏平，等.基于譜毒關(guān)系和肝毒網(wǎng)絡(luò)整合模式的柴胡水煎液肝毒物質(zhì)基礎(chǔ)研究［J］.中草藥，2020，51（10）：2798-2806.

［30］曹一佳.基于代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)初步探究淫羊藿引發(fā)肝損傷的分子機制［D］.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2021.

［31］張林，王停，徐子瑛，等.基于網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)預(yù)測和細胞生物學(xué)驗證的淫羊藿潛在肝毒性成分與機制研究［J］.中國中藥雜志，2021，46（10）：2413-2423.

［32］曹灑.基于代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的細辛散劑肝毒性機制研究［D］.武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2020.

［33］Jiang H Y，Gao H Y，Li J，et al.Integrated spatially resolved metabolomics and network toxicology to investigate the hepatotoxicity mechanisms of component D of Polygonum multiflorum Thunb［J］.J Ethnopharmacol，2022，298：115630-1-115630-8.

［34］Zhang K，Liu C，Yang T，et al.Systematically explore the potential hepatotoxic material basis and molecular mechanism of Radix Aconiti Lateralis based on the concept of toxicological evidence chain （TEC）［J］.Ecotox Environ Safe，2020，205：111342-1-111342-12.

［35］馮群，姚景春，李欣，等.川烏生物堿類成分致心臟毒性的網(wǎng)絡(luò)分析與機制預(yù)測［J］.中國藥物警戒，2022，19（1）：62-68.

［36］郝俊霞，高梓森，高皓，等.基于網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)探討草烏心臟毒性［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2019，25（19）：161-169.

［37］時瀟麗，楊德超，徐光臨，等.含淫羊藿、補骨脂中成藥的用藥特點分析［J］.中成藥，2022，44（8）：2744-2749.

［38］劉青松，李微，張怡，等.基于數(shù)據(jù)挖掘探討“柴胡劫肝陰”的相殺配伍內(nèi)涵［J］.中草藥，2022，53（14）：4428-4436.

［39］林林.基于SMILES結(jié)構(gòu)的中藥寒熱藥性隨機森林算法建模及驗證［D］.北京：中國中醫(yī)科學(xué)院，2022.

［40］梁非.中藥寒熱屬性的生物信息學(xué)研究［D］.北京：北京化工大學(xué)，2013.

［41］馬焓彬，賈利軍，李玉婷，等.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中“槲皮素類現(xiàn)象”與對策的探討［J］.成都大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2021，40（3）：223-230.

［42］于瑞，李彬，王永霞，等.中藥心臟毒性及臨床評價方法的思考［J］.中草藥，2019，50（18）：4485-4489.

（責(zé)任編輯：伍利華）