[摘要]"急性髓系白血?。╝cute"myeloid"leukemia，AML）是起源于骨髓髓系造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，具有高度異質(zhì)性，是老年人群中最常見(jiàn)的白血病類型。老年人通常無(wú)法耐受強(qiáng)化療方案，且不適合行造血干細(xì)胞移植。雖然異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate"dehydrogenase"1，IDH1）抑制劑艾伏尼布已在美國(guó)和中國(guó)獲批上市，但國(guó)內(nèi)艾伏尼布與多藥聯(lián)合應(yīng)用治療AML的臨床報(bào)道較少。本文報(bào)道1例經(jīng)IDH1抑制劑艾伏尼布聯(lián)合B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（B-cell"lymphoma"2，BCL-2）抑制劑維奈克拉及去甲基化藥物地西他濱和減量的HAG（高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子）預(yù)激方案誘導(dǎo)緩解治療，達(dá)到長(zhǎng)期深層緩解的老年AML病例，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為老年AML患者的個(gè)體化診療提供經(jīng)驗(yàn)。

[關(guān)鍵詞]"急性髓系白血??；艾伏尼布；維奈克拉；聯(lián)合用藥

[中圖分類號(hào)]"R733""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.09.033

急性髓系白血?。╝cute"myeloid"leukemia，AML）是老年人群中最常見(jiàn)的白血病類型，具有緩解率低、死亡率高、預(yù)后差等特點(diǎn)?；谀挲g、合并癥等因素，大部分老年AML患者通常無(wú)法耐受強(qiáng)化療方案，且不適合行造血干細(xì)胞移植，其治療為血液內(nèi)科醫(yī)生帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。目前針對(duì)老年AML患者的治療策略以誘導(dǎo)緩解前治療及骨髓達(dá)到完全緩解后的鞏固強(qiáng)化治療為主[1]。近年來(lái)，隨著分子遺傳學(xué)研究的深入及異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate"dehydrogenase"1，IDH1）抑制劑艾伏尼布等分子靶向藥物進(jìn)入臨床，老年AML在治療上取得一定的進(jìn)展。新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院收治1例伴IDH1、DNMT3A、CUX1突變及dupMLL融合基因的高危老年AML患者，經(jīng)多分子靶向藥物聯(lián)合去甲基化藥物和小劑量HAG（高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子）預(yù)激方案誘導(dǎo)緩解治療達(dá)到深層緩解，現(xiàn)報(bào)道如下。

1""病例資料

1.1""病史

患者，男，60歲，2022年6月11日以“左側(cè)顏面部癤腫潰爛10d，發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞減少1d”就診于新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院?；颊?022年6月1日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)顏面部包塊，自發(fā)潰爛，紅霉素軟膏外敷效果欠佳。2022年6月10日，患者出現(xiàn)頭痛，伴咽痛、乏力，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（red"blood"cell，RBC）3.0×1012/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）104g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white"blood"cell，WBC）1.87×109/L，血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）68×109/L。既往有高血壓病、2型糖尿病病史，無(wú)其他血液病相關(guān)病史。入院后查體：輕度貧血貌，左側(cè)顏面部皮膚可見(jiàn)大小約2cm×2cm包塊，表面潰爛，周圍皮膚色紅伴隆起，余未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。肝功能、腎功能、血生化、心電圖、肝膽脾胰彩超等檢驗(yàn)檢查結(jié)果均未見(jiàn)異常。

1.2""實(shí)驗(yàn)室檢查

1.2.1""血常規(guī)""RBC"2.69×1012/L，Hb"92g/L，WBC"1.9×109/L，PLT"59×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.2×"109/L，原幼細(xì)胞占18%。

1.2.2""骨髓象""①骨髓細(xì)胞檢查：有核細(xì)胞增生低下，粒細(xì)胞與紅細(xì)胞比值0.11：1.00。原幼細(xì)胞占38%，粒系增生嚴(yán)重受抑制，未見(jiàn)嗜酸細(xì)胞。紅系增生減低，以晚幼紅細(xì)胞為主。未見(jiàn)巨核細(xì)胞，血小板散在。過(guò)氧化物酶染色：陰性，弱陽(yáng)性，陽(yáng)性均可見(jiàn)。②骨髓活檢：骨髓組織增生活躍，原幼細(xì)胞異常增多，形態(tài)大致正常。粒系比值減低，以成熟階段細(xì)胞為主。紅系增生活躍，可見(jiàn)散在中晚幼紅細(xì)胞。巨核細(xì)胞比值正常。淋巴細(xì)胞散在。嗜銀染色（–）。

1.2.3""免疫學(xué)"骨髓流式細(xì)胞術(shù)""異常原始細(xì)胞占有核細(xì)胞50.52%，免疫表型為CD13+、CD33+、CD34+、CD9+、HLA-DR+、CD117+、CD38+、CD123+、MPO+、CD4-、CD7-、CD14-、CD15-、CD64-、CD5-、CD10-、CD19-、CD20-、CD22-、CD36-、CD56-。符合AML診斷，排除M3（急性早幼粒細(xì)胞白血?。?，考慮為M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）或M5（急性單核細(xì)胞白血?。?。

1.2.4""細(xì)胞遺傳學(xué)""染色體核型分析""45，XY，-7（12）/46，XY（8）。

1.2.5""分子生物學(xué)""融合基因篩查：dupMLL陽(yáng)性。二代基因測(cè)序：IDH1突變29%，DNMT3A突變33.5%，CUX1突變5.8%。

1.3""診療經(jīng)過(guò)

1.3.1""診斷""入院后完善相關(guān)檢查，患者診斷為AML（非M3）-高危，高血壓2級(jí)-高危，2型糖尿病[2]。

1.3.2""治療方案""2022年6月15日，給予維奈克拉+地西他濱+HAG預(yù)激方案治療，化療第5天根據(jù)二代基因測(cè)序結(jié)果，加用艾伏尼布聯(lián)合治療；第7天復(fù)查血常規(guī)骨髓象考慮存在骨髓抑制，停止化療，僅保留艾伏尼布維持治療。21d為1個(gè)治療周期：地西他濱（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20143382，生產(chǎn)單位：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：10mg）10mg，靜脈滴注，1次/d，第1～3天；高三尖杉酯堿（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H11020978，生產(chǎn)單位：北京協(xié)和藥廠，規(guī)格：1ml：1mg）1mg，靜脈滴注，1次/d，第1～7天；阿糖胞苷（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20160403，生產(chǎn)單位：Actavis"Italy"S.p.A，規(guī)格：0.1g）50mg，靜脈注射，1次/12h，第1～7天；粒細(xì)胞集落刺激因子（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20063116，生產(chǎn)單位：北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，規(guī)格：250μg）250μg，靜脈注射，1次/d，第1～7天；維奈克拉（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字JX20201040，生產(chǎn)單位：AbbVie"Ireland"NL"B.V.，規(guī)格：100mg）100mg，口服，1次/d，第1天；200mg，口服，1次/d，第2天；400mg，口服，1次/d，第3～7天；艾伏尼布（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220002，生產(chǎn)單位：Patheon"Inc.，規(guī)格：250mg）500mg，口服，1次/d，第5～21天。

1.3.3""治療結(jié)果""2022年6月22日（化療第7天），血常規(guī)示三系細(xì)胞重度減低，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0，Hb"72g/L，PLT"15×109/L。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示有核細(xì)胞增生極度低下，粒細(xì)胞與紅細(xì)胞比值0.27∶1.00，原始粒細(xì)胞占2.5%，其余階段細(xì)胞或減低或缺如；紅系極度低下，晚幼紅細(xì)胞為主，其余階段細(xì)胞缺如；淋巴細(xì)胞比值增高，形態(tài)大致正常；全片巨核細(xì)胞、血小板不易見(jiàn)到。2022年7月4日（停止化療后第13天），復(fù)查血常規(guī)示三系細(xì)胞均較前升高：WBC"7.6×109/L，Hb"89g/L，PLT"194×109/L，左側(cè)顏面部潰爛自行愈合，為行異基因造血干細(xì)胞移植，患者轉(zhuǎn)至他院進(jìn)一步治療。于新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院住院期間住簡(jiǎn)易層流床，監(jiān)測(cè)血常規(guī)變化，見(jiàn)表1，及時(shí)給予抗炎、升白細(xì)胞、輸血小板、輸血等對(duì)癥處理。

2022年7月7日，外院復(fù)查骨髓提示：骨髓增生程度已達(dá)明顯活躍。殘留病變檢測(cè)：未見(jiàn)幼稚細(xì)胞?；颊叨啻螐?fù)查血常規(guī)、骨髓象正常，殘留病變轉(zhuǎn)陰，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生。療效評(píng)估為深層緩解。

2""討論

AML最常見(jiàn)于65～74歲人群，中位發(fā)病年齡68歲[3]。由于AML的高復(fù)發(fā)率，有研究指出即使經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療，＜60歲AML患者5年生存率仍較低，不超過(guò)35%，≥60歲的AML患者預(yù)后更差，生存率更低，不足15%[4]。研究表明基因突變及表觀遺傳過(guò)程（如DNA甲基化、組蛋白修飾等）與AML的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)，且表觀遺傳改變很少單獨(dú)發(fā)生，最終可伴隨多個(gè)基因突變[5]。DNMT3A突變是AML中最常見(jiàn)的突變之一，研究表明DNMT3A與AML預(yù)后不良相關(guān)。突變的DNMT3A經(jīng)常與NPM1、FLT3和IDH1/2突變相關(guān)，多基因突變協(xié)同作用共同破壞白血病祖細(xì)胞[6]。

在中國(guó)，預(yù)激方案已被廣泛應(yīng)用于老年AML及骨髓增生異常綜合征患者的治療中。且有多項(xiàng)研究指出，減劑量預(yù)激方案與地西他濱聯(lián)合治療老年AML的有效性高、安全性好，可提升患者的臨床緩解率，同時(shí)減少毒副反應(yīng)，改善預(yù)后[7-9]。地西他濱作為一種去甲基化藥物（hypomethylating"agent，HMA），可逆轉(zhuǎn)抑癌基因的異常甲基化過(guò)程，發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。目前，已有臨床試驗(yàn)證實(shí)HMA在老年AML中療效好、安全性高，對(duì)無(wú)法耐受強(qiáng)化療方案的老年AML患者，HMA已被推薦作為一線用藥[10]。馮秀娟等[5]指出，地西他濱可有效提高DNMT3A突變相關(guān)AML患者的緩解率及生存率。周進(jìn)等[11]研究表明，在行異基因造血干細(xì)胞移植前使用地西他濱具有一定的可行性、安全性和有效性。因此，本案例患者選擇小劑量地西他濱聯(lián)合減量HAG方案為基礎(chǔ)，避免高劑量化療藥物引起嚴(yán)重的骨髓抑制，為患者后續(xù)行造血干細(xì)胞移植提供可能。

靶向治療的發(fā)展為AML的治療提供更多可能。B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（B-cell"lymphoma"2，BCL-2）作為細(xì)胞凋亡途徑的關(guān)鍵因子，通過(guò)與促凋亡蛋白結(jié)合，干擾凋亡信號(hào)傳導(dǎo)，與多種血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生有關(guān)[12]。維奈克拉是一種口服的BCL-2抑制劑，可修復(fù)異常的細(xì)胞凋亡過(guò)程，促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡。《中國(guó)成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜?xì)胞白血?。┰\療指南（2021年版）》已明確提出維奈克拉與HAM聯(lián)合用藥的方案[2]。有研究顯示，維奈克拉聯(lián)合地西他濱治療初治老年AML的完全緩解率可達(dá)73%[13]。有研究證實(shí)維奈克拉聯(lián)合HAM在治療≥75歲、預(yù)后差的細(xì)胞遺傳學(xué)、繼發(fā)性AML等AML高?；颊咧杏辛己玫姆磻?yīng)率和耐受性[14]；有研究發(fā)現(xiàn)攜帶NPM1或IDH突變的AML患者應(yīng)用維奈克拉可有更高的應(yīng)答率，且能維持更長(zhǎng)的緩解時(shí)間[15]。關(guān)于聯(lián)合用藥的安全性，錢娟等[16]等認(rèn)為應(yīng)用維奈克拉聯(lián)合HMA治療老年AML可致不同程度的血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，以血小板減少為著，但對(duì)癥處理不影響藥物使用。

IDH是三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶之一，參與所有細(xì)胞的正常代謝。當(dāng)IDH基因發(fā)生突變時(shí)，可改變細(xì)胞表觀遺傳水平，阻斷細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起AML的發(fā)生[17]。有文獻(xiàn)報(bào)道約20%的AML患者存在IDH1/2突變，并認(rèn)為伴IDH1突變的AML患者預(yù)后較差[18]。IDH1抑制劑艾伏尼布對(duì)IDH1具有極高的選擇性，可靶向作用于IDH1突變。自獲批上市以來(lái)，艾伏尼布已被建議用于≥60歲伴IDH1突變的不適合強(qiáng)化療的AML患者[19]。

本例患者為老年男性，年齡≥60歲，初診為AML，患者入院時(shí)三系減少，粒細(xì)胞缺乏，骨髓增生低下，且伴有7號(hào)染色體異常、dupMLL融合基因陽(yáng)性等提示預(yù)后不良的相關(guān)因素，預(yù)后分層為高危組，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分2分，按Ferrara等[20]共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)判斷該患者不適合強(qiáng)化療。因此，結(jié)合患者的病情特點(diǎn)，考慮患者長(zhǎng)期預(yù)后狀態(tài)，避免強(qiáng)化療給患者帶來(lái)較大的毒性和治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，維持緩解時(shí)間，給予維奈克拉聯(lián)合小劑量地西他濱+減量HAG的低強(qiáng)度化療方案[2]。治療過(guò)程中，患者二代基因測(cè)序提示存在IDH1、DNMT3A、CUX1突變，根據(jù)相關(guān)指南給予艾伏尼布靶向治療，誘導(dǎo)骨髓造血干細(xì)胞正常分化[19]?；煹?天，復(fù)查血常規(guī)提示粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏，骨髓象提示增生極度低下，考慮為化療藥物引起的骨髓抑制，而艾伏尼布無(wú)抑制骨髓作用，因此調(diào)整治療方案，僅給予艾伏尼布口服維持治療?；颊哳伱娌科つw癤腫潰爛長(zhǎng)期不愈，后未經(jīng)特殊干預(yù)自行愈合，考慮皮膚潰爛可能為髓外浸潤(rùn)?；颊呓?jīng)1個(gè)周期治療后達(dá)深層緩解，殘留轉(zhuǎn)陰，髓外浸潤(rùn)癥狀好轉(zhuǎn)，治療有效，在治療過(guò)程中患者對(duì)艾伏尼布及維奈克拉耐受性良好。隨訪至2023年5月30日，患者已于上級(jí)醫(yī)院行異基因造血干細(xì)胞移植，仍間斷口服艾伏尼布維持治療，一般情況良好。

綜上，本例AML患者臨床獲益，提示應(yīng)用分子靶向藥物聯(lián)合去甲基化藥物及預(yù)激方案誘導(dǎo)緩解治療AML患者，可在確保安全性的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)深層緩解的有效性，具有良好的應(yīng)用前景。但本案例報(bào)道為個(gè)體化治療，對(duì)靶向藥物聯(lián)合用藥誘導(dǎo)緩解治療AML的應(yīng)用及長(zhǎng)期預(yù)后的分析缺乏大樣本量的支持，仍需進(jìn)一步探索研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–05–22）

（修回日期：2024–02–25）