房琦 李振英

[摘要]?類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid?arthritis，RA）是一類慢性炎癥性自身免疫性病變，其主要特征為滑膜炎癥、軟骨損傷及關(guān)節(jié)破壞等?；ぜ?xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用可調(diào)節(jié)免疫介導(dǎo)的關(guān)節(jié)疼痛和畸形，RA疾病進(jìn)展可導(dǎo)致終身殘疾。Toll樣受體（toll-like?receptor，TLR）可與機(jī)體自身產(chǎn)生的內(nèi)源性配體結(jié)合，其不僅在刺激免疫過程中發(fā)揮主要作用，還參與炎癥性疾病、創(chuàng)傷及腫瘤的發(fā)病過程。研究表明，TLR7在RA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用；此外，白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是RA發(fā)病機(jī)制的核心因子之一，其表達(dá)水平與RA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本文綜述TLR7、IL-6與RA的相關(guān)性研究進(jìn)展，旨在為RA的臨床治療提供思路。

[關(guān)鍵詞]?類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；Toll樣受體7；白細(xì)胞介素-6；輔助性T細(xì)胞；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

[中圖分類號(hào)]?R593.22??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.033

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid?arthritis，RA）是一種由免疫功能失衡和慢性炎癥導(dǎo)致的關(guān)節(jié)破壞性疾病，因發(fā)病率和致殘率較高而備受關(guān)注[1]。RA的主要病理特點(diǎn)包括滑膜炎癥、軟骨損傷及關(guān)節(jié)破壞等。在疾病狀態(tài)下，滑膜襯里成纖維樣滑膜細(xì)胞增生，新生血管形成，并形成血管翳，與T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等共同破壞骨質(zhì)和軟骨。全球RA的年發(fā)病率為3/10000[2]。在成人患者中，預(yù)估女性的RA累積風(fēng)險(xiǎn)為3.6%，男性為1.7%[3]。RA的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，其受遺傳、環(huán)境、生活方式及多種免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、信號(hào)通路的共同影響[4]。現(xiàn)已證實(shí)，人類白細(xì)胞抗原-DRB1等位基因?qū)A的發(fā)病過程影響最大；同時(shí)，空氣污染、吸煙、肥胖和低維生素D攝入量等因素也與RA的發(fā)病過程相關(guān)[5-6]。Toll樣受體（toll-like?receptor，TLR）可與機(jī)體自身產(chǎn)生的內(nèi)源性配體結(jié)合，其不僅在刺激免疫過程中發(fā)揮主要作用，還參與炎癥性疾病、創(chuàng)傷及腫瘤的發(fā)病過程。研究表明，TLR7在RA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用；此外，白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是RA發(fā)病機(jī)制的核心因子之一，其表達(dá)水平與RA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本文綜述TLR7、IL-6與RA的相關(guān)性研究進(jìn)展，旨在為RA的臨床治療提供思路。

1??TLR

白細(xì)胞通過模式識(shí)別受體識(shí)別病原體相關(guān)分子模式，如單鏈RNA（single-stranded?RNA，ssRNA）、鞭毛蛋白和脂多糖等[7]。其中，TLR是一組被廣泛研究的模式識(shí)別受體，其是存在于多種宿主細(xì)胞和組織中的高度保守的先天性免疫受體[8]。TLR在先天性免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮關(guān)鍵橋梁作用[9]。TLR4是第一個(gè)被鑒定的哺乳動(dòng)物TLR，其異位過表達(dá)可導(dǎo)致多種炎癥因子和共刺激分子的基因誘導(dǎo)[10]。此后，學(xué)者發(fā)現(xiàn)人有10種TLR，分別為TLR1～TLR10；而小鼠則有12種TLR，分別為TLR1～TLR9、TLR11～TLR13。在人TLR中，TLR根據(jù)其定位可分為兩種類型，一種存在于細(xì)胞膜上，包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR10；另一種則位于細(xì)胞內(nèi)含體膜上，包括TLR3、TLR7、TLR8和TLR9[1]。與TLR相互作用的4種功能性銜接蛋白分子分別是髓樣分化因子88（myeloid?differentiation?factor?88，MyD88）、含有Toll樣受體/白細(xì)胞介素-1受體（toll-like?receptor/interleukin-1?receptor，TIR）結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白、Toll樣受體銜接分子（toll-like?receptor?adaptor?molecule，TICAM）1及TICAM2，每個(gè)分子都與一組特定的TLR相互作用[11]。TLR信號(hào)通路包括兩條。第一條途徑：MyD88介導(dǎo)除TLR3以外的其余TLR的信號(hào)傳導(dǎo)，激活核因子κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）并誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)；第二條途徑：β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白介導(dǎo)TLR3和TLR4的信號(hào)傳導(dǎo)，激活NF-κB等，誘導(dǎo)β干擾素的表達(dá)[12]。上述兩條途徑均通過NF-κB誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成與分化，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和軟骨損壞[13]。

2??IL-6

IL-6是一種具有多種生物學(xué)功能的促炎性細(xì)胞因子，其編碼位于7號(hào)染色體上的26kDa磷酸化糖蛋白。IL-6最初被認(rèn)定由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的生成及免疫球蛋白的合成，但T淋巴細(xì)胞并不是產(chǎn)生IL-6的唯一細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞等多種類型細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-6。IL-6通過與跨膜白細(xì)胞介素-6受體（interleukin-6?receptor，IL-6R）（或其可溶性形式）及跨膜糖蛋白130（glycoprotein?130，GP130）結(jié)合作用于各種類型的細(xì)胞[14]。GP130通過Janus激酶激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal?transducer?and?activator?of?transcription?3，STAT3），STAT3可激活其靶基因的表達(dá)。除STAT3外，GP130的激活還與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated?protein?kinase，MAPK）及磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide?3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein?kinase?B，PKB，又稱Akt）有關(guān)[15]。在多種組織中，IL-6參與抗原特異性免疫反應(yīng)、宿主防御、C反應(yīng)蛋白的生成等多種生理過程[16]。IL-6的失調(diào)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。IL-6是RA發(fā)病機(jī)制的核心因子之一。在RA患者的血清中，通?？砂l(fā)現(xiàn)IL-6過量表達(dá)，且IL-6水平與RA的嚴(yán)重程度和關(guān)節(jié)損傷呈正相關(guān)。

3??TLR7與RA

3.1??TLR7的分布及配體

TLR7可識(shí)別ssRNA并啟動(dòng)宿主的防御機(jī)制，其在病毒感染中扮演重要角色，且與自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[17]。TLR7基因位于人X染色體p22.2區(qū)域，其在滑膜組織、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種組織和細(xì)胞中均表達(dá)。在RA中，TLR7的內(nèi)源性配體主要表達(dá)于滑膜液巨噬細(xì)胞中。TLR7更傾向于識(shí)別富含GU序列的ssRNA[18]。TLR7的病原體相關(guān)分子模式包括病毒或細(xì)菌的ssRNA，內(nèi)源性配體則是ssRNA或免疫復(fù)合物，而合成配體包括噻唑喹啉和咪唑喹啉化合物，如R848、咪喹莫特[19-20]。

3.2??TLR7在RA發(fā)病機(jī)制中的作用

TLR7信號(hào)通路涉及多個(gè)相關(guān)蛋白，包括IL-1受體相關(guān)激酶（IL-1?receptor?related?kinase，IRAK）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（tumor?necrosis?factor?receptor-associated?factor，TRAF）及細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑等。當(dāng)TLR7被激活時(shí)，其可形成異二聚體或同源二聚體，并招募MyD88。MyD88是一種細(xì)胞內(nèi)適配蛋白，其可進(jìn)一步調(diào)節(jié)其他基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子的生成、增殖、存活等。MyD88的TIR結(jié)構(gòu)域使其可與TLR7和IL-1受體家族結(jié)合。MyD88與TLR7細(xì)胞質(zhì)羧基末端TIR結(jié)構(gòu)域相互作用，募集胞質(zhì)內(nèi)的IRAK1和IRAK4。IRAK蛋白由中心激酶結(jié)構(gòu)域和介導(dǎo)MyD88活化的N-末端配體結(jié)構(gòu)域組成。IRAK1在受到IRAK4的激活后被進(jìn)一步磷酸化[21-22]，并與MyD88解離，進(jìn)入胞漿并募集可溶性TRAF6[23]。IRAK1/TRAF6復(fù)合物會(huì)激活另一種由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β-活化激酶1（transforming?growth?factor-β-activated?kinase?1，TAK1）和TAK1結(jié)合蛋白組成的復(fù)合物，這種復(fù)合物最終會(huì)誘導(dǎo)NF-κB和MAPK的激活[20-22]。NF-κB信號(hào)通路被認(rèn)為是RA的主要炎癥途徑之一，IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）等炎癥細(xì)胞因子高水平表達(dá)，而這些因子均與骨侵蝕及疾病進(jìn)展相關(guān)?；罨腗APK進(jìn)一步磷酸化相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，并進(jìn)入到細(xì)胞核中，調(diào)節(jié)各種基因的表達(dá)。Sujitha等[21]研究表明，MAPK信號(hào)通路的異常激活參與RA的發(fā)病過程。

調(diào)節(jié)性T（regulatory?T，Tr）細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中起重要作用，其可防止自身免疫反應(yīng)的過度活化。在RA中，Tr細(xì)胞的減少是導(dǎo)致患者自身免疫功能增強(qiáng)的主要原因之一，Tr細(xì)胞的減少使免疫系統(tǒng)難以抑制免疫細(xì)胞對(duì)自身組織的攻擊。另外，輔助性T細(xì)胞17的過度活躍也會(huì)加劇炎癥反應(yīng)。TLR7的水平與輔助性T細(xì)胞17的水平呈正相關(guān)性，進(jìn)而可進(jìn)一步刺激IL-6、TNF-α等的生成。

3.3??TLR7與RA

研究表明，在嚙齒類動(dòng)物膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，系統(tǒng)敲除或關(guān)節(jié)內(nèi)敲除TLR7可分別降低疾病進(jìn)展和疾病活動(dòng)指標(biāo)[24]。Kim等[25]研究發(fā)現(xiàn)，TLR7可與微RNA（microRNA，miRNA）-let-7b在關(guān)節(jié)內(nèi)形成局部連接，通過將野生型小鼠的幼稚關(guān)節(jié)髓鞘樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎，而在TLR7-/-小鼠中并沒有觀察到這種現(xiàn)象；在此過程中，TLR7的激活與過度表達(dá)的炎癥細(xì)胞因子之間會(huì)形成正反饋循環(huán)，從而加劇RA病情。阻斷TLR7可能是預(yù)防RA骨破壞的一種有前景的治療策略。

4??IL-6與RA

4.1??IL-6及其受體

人IL-6基因位于染色體7p15～21區(qū)域，包括5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。IL-6由184個(gè)氨基酸組成，具有4個(gè)α-螺旋束結(jié)構(gòu)。IL-6包括Ⅲ型纖連蛋白和免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。IL-6上有三個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，分別用于與IL-6Rα、GP130的第1個(gè)分子及GP130的第2個(gè)分子結(jié)合，從而形成六肽復(fù)合物[26]。幾乎所有的基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生IL-6，用以對(duì)抗損傷、創(chuàng)傷、腫瘤、燒傷或其他組織損傷，從而引發(fā)炎癥[27]。IL-6R由2條多肽鏈組成，即配體結(jié)合鏈GP80和信號(hào)傳導(dǎo)鏈GP130。IL-6R主要表達(dá)于肝細(xì)胞、白細(xì)胞和巨核細(xì)胞。單獨(dú)IL-6與其受體的結(jié)合并不能觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)，須與GP130結(jié)合才能形成功能性受體復(fù)合物。GP130廣泛存在的130kDa信號(hào)傳導(dǎo)β受體亞基也稱為CD130[28]。

4.2??IL-6在RA發(fā)病機(jī)制中的作用

在RA的發(fā)病機(jī)制中，IL-6主要在適應(yīng)性免疫中發(fā)揮作用。在RA中，TLR和炎癥細(xì)胞因子充當(dāng)IL-6啟動(dòng)子激活劑[29]。IL-6刺激B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，從而產(chǎn)生免疫球蛋白。此外，IL-6還通過促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖和分化為Th17細(xì)胞，從而影響T細(xì)胞的發(fā)育，產(chǎn)生IL-17[30]。炎癥初期，當(dāng)局部組織受到刺激后，會(huì)釋放細(xì)胞因子IL-6隨血流進(jìn)入肝臟，刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生一系列的急性期反應(yīng)物，如系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物、纖維蛋白原和血清淀粉樣蛋白A。這些物質(zhì)的過量產(chǎn)生會(huì)激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，從而產(chǎn)生持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)并破壞關(guān)節(jié)，這是RA發(fā)生的主要機(jī)制之一[31]。IL-6主要通過至少兩種途徑增強(qiáng)并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化。一方面，IL-6通過與細(xì)胞膜上GP130的結(jié)合直接刺激單核細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化；另一方面，IL-6也能作用于成骨細(xì)胞，并間接刺激破骨細(xì)胞生成，從而導(dǎo)致骨的破壞[32]。

4.3??IL-6與RA

在RA中，IL-6是最穩(wěn)定、最常表達(dá)的細(xì)胞因子。IL-6在多方面發(fā)揮重要作用。作為破成骨細(xì)胞發(fā)生的負(fù)調(diào)控因子，IL-6可阻止新骨組織的生成，進(jìn)一步加重骨骼問題[27-33]。IL-6R的阻斷不僅可改善關(guān)節(jié)的破壞情況，還可改善患者的疼痛、疲勞、嗜睡等表現(xiàn)，改善易患骨質(zhì)疏

松癥RA住院患者的骨密度，改善患者的情緒障礙等[31]。因此，針對(duì)IL-6信號(hào)通路的干預(yù)可能會(huì)給RA患者的治療和生活質(zhì)量帶來積極影響。

5??小結(jié)與展望

截至目前，臨床尚未找到治療RA的完美藥物。IL-6在RA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用。研究表明，IL-6拮抗劑等在RA的治療中成果顯著，患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量均有所改善。TLR7的激活導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)炎加重。TLR7有望成為RA免疫治療的潛在靶點(diǎn)。RA的發(fā)病機(jī)制研究有助于TLR7免疫調(diào)節(jié)劑的開發(fā)及新的治療策略的制訂。未來研究應(yīng)特別關(guān)注RA藥物的安全性、有效性和特異性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] LUO?X，?CUI?J，?LONG?X，?et?al.?TLRs?play?crucial?roles?in?regulating?RA?synoviocyte[J].?Endocr?Metab?Immune?Disord?Drug?Targets，?2020，?20（8）：?1156–1165.

[2] PRASAD?P，?VERMA?S，?SURBHI，?et?al.?Rheumatoid?arthritis：?Advances?in?treatment?strategies[J].?Mol?Cell?Biochem，?2023，?478（1）：?69–88.

[3] JANG?S，?KWON?E?J，?LEE?J?J.?Rheumatoid?arthritis：?Pathogenic?roles?of?diverse?immune?cells[J].?Int?J?Mol?Sci，?2022，?23（2）：?905.

[4] 溫志華.?類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的臨床研究進(jìn)展[J].?臨床醫(yī)學(xué)，?2022，?42（7）：?123–125.

[5] GONZALEZ-JUANATEY?C，?TESTA?A，?GARCIA-?CASTELO?A，?et?al.?HLA-DRB1?status?affects?endothelial?function?in?treated?patients?with?rheumatoid?arthritis[J].?Am?J?Med，?2003，?114（8）：?647–652.

[6] HENSVOLD?A?H，?MAGNUSSON?P?K，?JOSHUA?V，?et?al.?Environmental?and?genetic?factors?in?the?development?of?anticitrullinated?protein?antibodies?（ACPAs）?and?ACPA-positive?rheumatoid?arthritis：?An?epidemiological?investigation?in?twins[J].?Ann?Rheum?Dis，?2015，?74（2）：?375–380.

[7] DREXLER?S?K，?SACRE?S?M，?FOXWELL?B?M.?Toll-like?receptors：?A?new?target?in?rheumatoid?arthritis？[J].?Expert?Rev?Clin?Immunol，?2006，?2（4）：?585–599.

[8] HUANG?X，?ZHANG?X，?LU?M.?Recent?trends?in?the?development?of?toll-like?receptor?7/8-targeting?therapeutics[J].?Expert?Opin?Drug?Discov，?2021，?16（8）：?869–880.

[9] ONEILL?L?A，?GOLENBOCK?D，?BOWIE?A?G.?The?history?of?toll-like?receptors-redefining?innate?immunity[J].?Nat?Rev?Immunol，?2013，?13（6）：?453–460.

[10] MORESCO?E?M，?LAVINE?D，?BEUTLER?B.?Toll-like?receptors[J].?Curr?Biol，?2011，?21（13）：?R488–R493.

[11] JOOSTEN?L?A，?ABDOLLAHI-ROODSAZ?S，?DINARELLO?C?A，?et?al.?Toll-like?receptors?and?chronic?inflammation?in?rheumatic?diseases：?New?developments[J].?Nat?Rev?Rheumatol，?2016，?12（6）：?344–357.

[12] KAWASAKI?T，?KAWAI?T.?Toll-like?receptor?signaling?pathways[J].?Front?Immunol，?2014，?5：?461.

[13] VIDYA?M?K，?KUMAR?V?G，?SEJIAN?V，?et?al.?Toll-like?receptors：?Significance，?ligands，?signaling?pathways，?and?functions?in?mammals[J].?Int?Rev?Immunol，?2018，?37（1）：?20–36.

[14] PUEL?A，?CASANOVA?J?L.?The?nature?of?human?IL-6[J].?J?Exp?Med，?2019，?216（9）：?1969–1971.

[15] HEINRICH?P?C，?BEHRMANN?I，?HAAN?S，?et?al.?Principles?of?interleukin?（IL）-6-type?cytokine?signalling?and?its?regulation[J].?Biochem?J，?2003，?374（Pt?1）：?1–20.

[16] ZHANG?C，?ZHANG?X，?CHEN?X?H.?Inhibition?of?the?interleukin-6?signaling?pathway：?A?strategy?to?induce?immune?tolerance[J].?Clin?Rev?Allergy?Immunol，?2014，?47（2）：?163–173.

[17] KIM?G?W，?LEE?N?R，?PI?R?H，?et?al.?IL-6?inhibitors?for?treatment?of?rheumatoid?arthritis：?Past，?present，?and?future[J].?Arch?Pharm?Res，?2015，?38（5）：?575–584.

[18] KIM?S?J，?CHEN?Z，?ESSANI?A?B，?et?al.?Identification?of?a?novel?toll-like?receptor?7?endogenous?ligand?in?rheumatoid?arthritis?synovial?fluid?that?can?provoke?arthritic?joint?inflammation[J].?Arthritis?Rheumatol，?2016，?68（5）：?1099–1110.

[19] ARLEEVSKAYA?M?I，?LARIONOVA?R?V，?BROOKS?W?H，?et?al.?Toll-like?receptors，?infections，?and?rheumatoid?arthritis[J].?Clin?Rev?Allergy?Immunol，?2020，?58（2）：?172–181.

[20] DE?NARDO?D.?Toll-like?receptors：?Activation，?signalling?and?transcriptional?modulation[J].?Cytokine，?2015，?74（2）：?181–189.

[21] SUJITHA?S，?RASOOL?M.?MicroRNAs?and?bioactive?compounds?on?TLR/MAPK?signaling?in?rheumatoid?arthritis[J].?Clin?Chim?Acta，?2017，?473：?106–115.

[22] CHEN?J?Q，?SZODORAY?P，?ZEHER?M.?Toll-like?receptor?pathways?in?autoimmune?diseases[J].?Clin?Rev?Allergy?Immunol，?2016，?50（1）：?1–17.

[23] CHATTOPADHYAY?S，?SEN?G?C.?Tyrosine?phosphorylation?in?toll-like?receptor?signaling[J].?Cytokine?Growth?Factor?Rev，?2014，?25（5）：?533–541.

[24] ALZABIN?S，?KONG?P，?MEDGHALCHI?M，?et?al.?Investigation?of?the?role?of?endosomal?toll-like?receptors?in?murine?collagen-induced?arthritis?reveals?a?potential?role?for?TLR7?in?disease?maintenance[J].?Arthritis?Res?Ther，?2012，?14（3）：?R142.

[25] KIM?K?W，?KIM?B?M，?WON?J?Y，?et?al.?Toll-like?receptor?7?regulates?osteoclastogenesis?in?rheumatoid?arthritis[J].?J?Biochem，?2019，?166（3）：?259–270.

[26] METCALFE?R?D，?PUTOCZKI?T?L，?GRIFFIN?M?D?W.?Structural?understanding?of?interleukin?6?family?cytokine?signaling?and?targeted?therapies：?Focus?on?interleukin?11[J].?Front?Immunol，?2020，?11：?1424.

[27] RAJAEI?E，?MOWLA?K，?HAYATI?Q，?et?al.?Evaluating?the?relationship?between?serum?level?of?interleukin-6?and?rheumatoid?arthritis?severity?and?disease?activity[J].?Curr?Rheumatol?Rev，?2020，?16（3）：?249–255.

[28] CHOY?E?H?S，?CALABRESE?L?H.?Neuroendocrine?and?neurophysiological?effects?of?interleukin?6?in?rheumatoid?arthritis[J].?Rheumatology?（Oxford），?2018，?57（11）：?1885–1895.

[29] PANDOLFI?F，?FRANZA?L，?CARUSI?V，?et?al.?Interleukin-?6?in?rheumatoid?arthritis[J].?Int?J?Mol?Sci，?2020，?21（15）：?5238.

[30] MD?YUSOF?M?Y，?EMERY?P.?Targeting?interleukin-6?in?rheumatoid?arthritis[J].?Drugs，?2013，?73（4）：?341–56.

[31] FAVALLI?E?G.?Understanding?the?role?of?interleukin-6?（IL-6）?in?the?joint?and?beyond：?A?comprehensive?review?of?IL-6?inhibition?for?the?management?of?rheumatoid?arthritis[J].?Rheumatol?Ther，?2020，?7（3）：?473–516.

[32] FINZEL?S，?RECH?J，?SCHMIDT?S，?et?al.?Interleukin-6?receptor?blockade?induces?limited?repair?of?bone?erosions?in?rheumatoid?arthritis：?A?micro?CT?study[J].?Ann?Rheum?Dis，?2013，?72（3）：?396–400.