胡云 聶丹 熊磊

[摘要]?目的?探究重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant?human?granulocyte-colony?stimulating?factor，rhG-CSF）在治療兒童化療性口腔黏膜炎中的應(yīng)用效果。方法?選取2020年1月至2022年6月于筆者醫(yī)院腫瘤外科化療的60例化療性口腔黏膜炎患兒，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組30例。對(duì)照組采取生理鹽水口腔護(hù)理，實(shí)驗(yàn)組采取rhG-CSF口腔護(hù)理。比較兩組患兒干預(yù)效果、口腔黏膜炎分度、生存質(zhì)量[健康狀況調(diào)查簡(jiǎn)表（36-item?short—form，SF-36）]、患兒家長(zhǎng)護(hù)理滿意度。結(jié)果?實(shí)驗(yàn)組總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。干預(yù)5d，實(shí)驗(yàn)組患兒口腔黏膜炎分度結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。干預(yù)5d，兩組患兒SF-36評(píng)分較干預(yù)前高，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組患兒家長(zhǎng)滿意度較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論?rhG-CSF口腔護(hù)理可有效提高兒童化療性口腔黏膜炎的干預(yù)效果，減輕口腔黏膜炎分度，改善患兒生存質(zhì)量，提高患兒家長(zhǎng)護(hù)理滿意度。

[關(guān)鍵詞]?化療性口腔黏膜炎；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子；口腔黏膜炎分度；滿意度

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R781.5??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.019

Application?of?rhG-CSF?in?the?treatment?of?chemotherapy-induced?oral?mucositis?in?children

HU?Yun，?NIE?Dan，?XIONG?Lei

General?Surgery?Department?of?Jiangxi?Childrens?Hospital，?Nanchang?330038，?Jiangxi，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?application?effect?of?recombinant?human?granulocyte?colony?stimulating?factor?（rhG-CSF）?in?the?treatment?of?chemotherapy-induced?oral?mucositis?in?children.?Methods?Totally?60?children?with?chemotherapy-induced?oral?mucositis?who?underwent?chemotherapy?in?the?tumor?surgery?of?our?hospital?from?January?2020?to?June?2022?were?randomly?divided?into?two?groups，?30?cases?each.?The?control?group?was?given?physiological?saline?oral?care，?and?the?experimental?group?was?given?rhG-CSF?oral?care.?Compare?the?intervention?effect，?oral?mucositis?grading，?quality?of?life?[short?form?of?health?survey?（SF-36）]?and?nursing?satisfaction?of?parents?of?the?two?groups.?Results?The?total?effective?rate?of?the?experimental?group?was?higher?than?that?of?the?control?group?（P<0.05）.?After?5?days?of?intervention，?the?score?of?oral?mucositis?in?the?experimental?group?was?better?than?that?in?the?control?group?（P<0.05）.?After?5?days?of?intervention，?the?SF-36?score?of?children?in?the?two?groups?was?higher?than?that?before?intervention，?and?that?in?the?experimental?group?was?higher?than?that?in?the?control?group?（P<0.05）.?The?parents'?satisfaction?in?the?experimental?group?was?higher?than?that?in?the?control?group?（P<0.05）.?Conclusion?rhG-CSF?oral?care?can?effectively?improve?the?intervention?effect?of?chemotherapy-induced?oral?mucositis?in?children，?reduce?the?grade?of?oral?mucositis，?improve?the?quality?of?life?of?children，?and?improve?the?nursing?satisfaction?of?parents?of?children.

[Key?words]?Chemotherapy-induced?oral?mucositis;?Recombinant?human?granulocyte?macrophage?colony?stimulating?factor;?Oral?mucositis?graduation;?Satisfaction

化療是治療兒童惡性腫瘤的有效方式，可有效延長(zhǎng)患兒的生存期，延緩其惡性腫瘤的進(jìn)展。但化療在殺滅患兒癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)患兒正常的組織細(xì)胞造成損傷，降低其免疫功能，導(dǎo)致口腔黏膜炎的發(fā)生[1]。口腔黏膜炎為化療的常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，會(huì)使患兒出現(xiàn)口腔潰瘍、疼痛、出血等癥狀，影響患兒進(jìn)食，進(jìn)而增加其營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，降低其化療效果，影響患兒的生存質(zhì)量[2]。因此，在兒童化療性口腔黏膜炎治療期間給予該類(lèi)患兒有效的護(hù)理干預(yù)對(duì)于緩解患兒病癥、改善其生存質(zhì)量具有重要意義。既往臨床多采用常規(guī)生理鹽水漱口護(hù)理來(lái)緩解患兒的口腔黏膜炎癥狀，但其干預(yù)效果不理想，且見(jiàn)效慢，無(wú)法有效改善患兒的口腔狀況，需尋求更有效的干預(yù)措施[3]。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant?human?granulocyte-colony?stimulating?factor，rhG-CSF）可以促進(jìn)造血前體細(xì)胞的分化、增殖、成熟，并能刺激口腔黏膜再生[4]。有研究指出，rhG-CSF溶液漱口可減輕口腔黏膜炎程度，促進(jìn)口腔潰瘍面愈合，緩解口腔疼痛感[5]。但目前有關(guān)兒童化療性口腔黏膜炎患兒采用rhG-CSF溶液漱口的相關(guān)報(bào)道不多?；诖?，本研究旨在探究rhG-CSF對(duì)兒童化療性口腔黏膜炎中的干預(yù)效果，以期為該類(lèi)患兒的臨床護(hù)理提供指導(dǎo)。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2020年1月至2022年6月于筆者醫(yī)院腫瘤外科化療的60例化療性口腔黏膜炎患兒，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組30例。對(duì)照組男18例，女12例；年齡3～12歲，平均（6.65±0.67）歲；神經(jīng)母細(xì)胞瘤19例，腎母細(xì)胞瘤6例，橫紋肌肉瘤2例，肝母細(xì)胞瘤3例。實(shí)驗(yàn)組男17例，女13例；年齡3～11歲，平均（6.64±0.66）歲；神經(jīng)母細(xì)胞瘤18例，腎母細(xì)胞瘤6例，橫紋肌肉瘤3例，肝母細(xì)胞瘤3例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究有可比性。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫審批號(hào)為JXSETYY-YXKY--20230076號(hào)）?；純罕O(jiān)護(hù)人已簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為惡性腫瘤化療患兒；②于化療后發(fā)生Ⅰ°以上口腔黏膜炎；③患兒預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；④患兒家長(zhǎng)可正常溝通。排除標(biāo)準(zhǔn)：①化療前有口腔黏膜改變者；②合并口腔腫瘤疾病者；③口腔內(nèi)出血、口腔外傷或其他口腔疾病者；④重度營(yíng)養(yǎng)不良或骨髓抑制者；⑤合并其他惡性腫瘤者；⑥治療結(jié)束前放棄治療或轉(zhuǎn)院者。

1.2??護(hù)理方法

兩組患兒干預(yù)期間，護(hù)理人員可指導(dǎo)患兒家長(zhǎng)為患兒提供高蛋白、易消化、高熱量的溫涼半流食；對(duì)于創(chuàng)面較大、疼痛較明顯的患兒，可為其提供溫涼流食，以避免刺激患兒口腔創(chuàng)面。

對(duì)照組采取生理鹽水口腔護(hù)理，責(zé)任護(hù)士于患兒每日早、中、晚進(jìn)食后30min用生理鹽水為患兒進(jìn)行漱口，患兒每次含漱3～5min，每次含漱生理鹽水20ml，含漱完畢后30min內(nèi)不飲水、不進(jìn)食，5d為1個(gè)療程，直至該周期化療結(jié)束。含漱方法：患兒通過(guò)鼓腮、舌頭上下、左右運(yùn)動(dòng)等讓生理鹽水到達(dá)口腔每個(gè)角落，并讓生理鹽水于患兒口腔內(nèi)停留3～5min。

實(shí)驗(yàn)組采取rhG-CSF口腔護(hù)理，責(zé)任護(hù)士將rhG-CSF（廈門(mén)特寶生物工程股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20033050，規(guī)格：100μg∶800萬(wàn)IU）溶入100ml的0.9%生理鹽水（武漢濱湖雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42020474，規(guī)格：100ml∶0.9g）中，配制成濃度為1μg/ml稀釋液，將該溶液于冰箱中冷藏，每次配制的rhG-CSF溶液有效期為24h，需于24h內(nèi)使用完畢。于患兒每日早、中、晚進(jìn)食后30min用rhG-CSF溶液進(jìn)行漱口，漱口方法、頻次與對(duì)照組一致，3次/d，維持至該周期化療結(jié)束。

1.3??觀察指標(biāo)

依據(jù)世界衛(wèi)生組織的抗腫瘤副作用反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患兒干預(yù)效果，0度：口腔黏膜正常，Ⅰ°：口腔黏膜紅斑，疼痛，但可正常進(jìn)食；Ⅱ°：黏膜紅斑、疼痛加重，無(wú)法進(jìn)食半流食；Ⅲ°：黏膜潰瘍、疼痛嚴(yán)重，只能進(jìn)食流食；Ⅳ°：潰瘍?nèi)诤蠟槠瑺睿弁磩×?，無(wú)法正常進(jìn)食。顯效：患兒干預(yù)5d內(nèi)口腔黏膜炎分度表減少≥Ⅱ°；有效：患兒干預(yù)5d內(nèi)分度表減少Ⅰ°；無(wú)效：患兒干預(yù)5d內(nèi)無(wú)改善[6]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

采用上述口腔黏膜炎分度表評(píng)估患兒干預(yù)前、干預(yù)5d的口腔黏膜炎程度，Ⅰ°～Ⅱ°為輕度口腔黏膜炎，Ⅲ°～Ⅳ°為重度口腔黏膜炎。采用健康狀況調(diào)查簡(jiǎn)表（36-item?short–form，SF-36）評(píng)估患者干預(yù)前、干預(yù)5d的生存質(zhì)量，該量表含軀體疼痛、生理機(jī)能、生理職能、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能、精神健康、情感職能等8個(gè)維度，每項(xiàng)0～100分，得分與生存質(zhì)量水平呈正比[7]?；純夯煹?天時(shí)，采用自制護(hù)理滿意度調(diào)查表評(píng)估患兒家長(zhǎng)的滿意度，該量表共20個(gè)條目，每項(xiàng)條目1～5分，滿分100分，總分≥90分為非常滿意，80～89分為滿意，60～79分為一般，<60分為不滿意，滿意度=（非常滿意例數(shù)+滿意例數(shù)+一般例數(shù)）/總例數(shù)×100%。該量表克倫巴赫系數(shù)α為0.865，信效度良好。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間及組內(nèi)比較采用獨(dú)立樣本t、檢驗(yàn)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??干預(yù)效果與口腔黏膜炎分度

實(shí)驗(yàn)組總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。干預(yù)前，兩組口腔黏膜炎分度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。干預(yù)5d，實(shí)驗(yàn)組患兒口腔黏膜炎分度結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2??患兒SF-36評(píng)分比較

干預(yù)前，兩組患兒SF-36評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；干預(yù)5d，兩組患兒SF-36評(píng)分較干預(yù)前高，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3??患兒監(jiān)護(hù)人滿意度比較

實(shí)驗(yàn)組患兒監(jiān)護(hù)人滿意度較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

3??討論

化療性口腔黏膜炎為兒童化療期間常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，大量化療藥物的應(yīng)用、免疫抑制劑對(duì)機(jī)體免疫功能的損傷、抗生素所致的菌群失調(diào)等均會(huì)誘發(fā)化療性口腔黏膜炎[8-9]?；熜钥谇火つぱ撞粌H會(huì)增加患兒的身心痛苦，使其對(duì)后續(xù)治療產(chǎn)生排斥心理，還會(huì)對(duì)患兒的進(jìn)食產(chǎn)生影響，影響患兒的營(yíng)養(yǎng)攝入，進(jìn)而降低其化療效果，不利于患兒生存質(zhì)量的改善[10]。因此，積極采取有效措施來(lái)緩解化療性口腔黏膜炎癥狀對(duì)于惡性腫瘤化療患兒而言至關(guān)重要。

以往，臨床在對(duì)惡性腫瘤化療患兒實(shí)施護(hù)理時(shí)更關(guān)注化療藥物的應(yīng)用及干預(yù)效果，缺乏整體護(hù)理觀念，極易忽略對(duì)化療性口腔黏膜炎的預(yù)防和改善，加之患兒年齡較小，自我感受表達(dá)能力不足，無(wú)法準(zhǔn)確描述口腔不適癥狀，導(dǎo)致口腔護(hù)理效果不理想[11-12]。且以往所用的生理鹽水漱口雖有一定的殺菌效果，但其抗菌消炎效果不理想，無(wú)法促進(jìn)口腔潰瘍面快速愈合，需尋求更有效的護(hù)理方案。

本研究將rhG-CSF溶液用于兒童化療性口腔黏膜炎的干預(yù)中，結(jié)果顯示，相較對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組總有效率較高，干預(yù)5d的口腔黏膜炎分度、SF-36評(píng)分較優(yōu)，患兒家長(zhǎng)滿意度較高，說(shuō)明rhG-CSF口腔護(hù)理可有效提高兒童化療性口腔黏膜炎的干預(yù)效果，減輕口腔黏膜炎分度，改善患兒生存質(zhì)量，提高患兒家長(zhǎng)護(hù)理滿意度。分析原因在于rhG-CSF可作用于患兒口腔黏膜上的rhG-CSF受體，提高白介素-1的轉(zhuǎn)錄與翻譯，促進(jìn)口腔黏膜增生，緩解患兒的口腔黏膜炎癥狀，且該藥物還能促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等生成，提高細(xì)胞活性，增強(qiáng)其吞噬細(xì)菌的能力，并能趨化內(nèi)皮細(xì)胞和炎性細(xì)胞，誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞的遷移和增殖，在口腔修復(fù)的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，有利于促進(jìn)患兒的口腔創(chuàng)面愈合[13-14]。

rhG-CSF還可以促進(jìn)口腔黏膜周?chē)准?xì)胞水平升高，提高患兒的免疫力，加快口腔潰瘍愈合，減輕患兒的痛苦，從而提高患兒的生存質(zhì)量[15-17]。但在rhG-CSF口腔護(hù)理期間，護(hù)理人員需指導(dǎo)患兒家長(zhǎng)給予患兒高蛋白、高熱量、易消化的溫涼半流食，避免刺激患兒口腔創(chuàng)面，增加患兒疼痛感。對(duì)于創(chuàng)面較大、疼痛嚴(yán)重的患兒，護(hù)理人員可為其提供溫涼流食，并叮囑患兒緩慢進(jìn)食，以減輕患兒的口腔不適感[18-21]。本研究所選樣本量不大，且未對(duì)患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行追蹤，也未對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行探究，導(dǎo)致研究結(jié)果可能存在局限性，未來(lái)可增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、擴(kuò)大研究范圍，以便展開(kāi)大樣本量、長(zhǎng)時(shí)間的探究，以期明確rhG-CSF口腔護(hù)理的有效性和安全性，為化療性口腔黏膜炎患兒的口腔護(hù)理提供指導(dǎo)。

綜上所述，rhG-CSF口腔護(hù)理可有效提高兒童化療性口腔黏膜炎的干預(yù)效果，減輕口腔黏膜炎分度，改善患兒生存質(zhì)量，提高患兒家長(zhǎng)護(hù)理滿意度。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 吳桐，?程斌.?腫瘤放化療性口腔黏膜炎的防與治[J].?中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，?2022，?57（4）：?436–440.

[2] DAUGELAITE?G，?UZKURAITYTE?K，?JAGELAVICIENE?E，?et?al.?Prevention?and?treatment?of?chemotherapy?and?radiotherapy?induced?oral?mucositis[J].?Medicina?（Kaunas），?2019，?55（2）：?25.

[3] 吳軍，?鄧翠琴，?崔偉燕，?等.?多學(xué)科協(xié)作干預(yù)防治鼻咽癌患者放化療所致口腔黏膜炎[J]護(hù)理學(xué)雜志，?2018，?33（23）：?9–11.

[4] 田靜.?rhG-CSF聯(lián)合基礎(chǔ)治療對(duì)急性放射性口腔黏膜炎患者KPS、NRS評(píng)分及炎癥因子的影響[J].?現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，?2018，?46（3）：?272–276.

[5] 張碧霞，?溫偉英，?翟英俊.?rhG-CSF聯(lián)合復(fù)方硼砂漱口液在PBSCT病人口腔黏膜炎預(yù)防中的應(yīng)用[J].?全科護(hù)理，?2018，?16（17）：?2143–2144.

[6] 皋文君，?劉硯燕，?袁長(zhǎng)蓉．國(guó)際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)——通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版[J].?腫瘤，?2012，?32（2）：?142–144.

[7] SELIM?A，?ROGERS?W，?QIAN?S，?et?al.?A?new?algorithm?to?build?bridges?between?two?patient-reported?health?outcome?instruments：?The?MOS?SF-36??and?the?VR-12?health?survey[J].?Qual?Life?Res，?2018，?27（8）：?2195–2206.

[8] HONG?B?Y，?SOBUE?T，?CHOQUETTE?L，?et?al.?Chemotherapy-induced?oral?mucositis?is?associated?with?detrimental?bacterial?dysbiosis[J].?Microbiome，?2019，?7（1）：?66.

[9] 張娜，?楊一龍，?王丹.?化療及放療相關(guān)性口腔黏膜炎發(fā)病機(jī)制及干預(yù)措施[J].?醫(yī)學(xué)綜述，?2020，?26（6）：?1104–1108.

[10] AL-RUDAYNI?A?H，?GOPINATH?D，?MAHARAJAN?M?K，?et?al.?Efficacy?of?oral?cryotherapy?in?the?prevention?of?oral?mucositis?associated?with?cancer?chemotherapy：?Systematic?review?with?Meta-analysis?and?trial?sequential?analysis[J].?Curr?Oncol，?2021，?28（4）：?2852–2867.

[11] 張亞勤，?蔣海曉，?王小艷.?口腔護(hù)理液用于小兒口腔炎的療效評(píng)價(jià)[J].?臨床研究，?2021，?29（7）：?145–146.

[12] 沈慧，?沈麗，?李莉，?等.?個(gè)體化護(hù)理干預(yù)預(yù)防鼻咽癌放化療患者口腔黏膜炎的效果[J].?廣西醫(yī)學(xué)，?2018，?40（9）：?1107–1111.

[13] XIE?J，?CAO?J，?WANG?J?F，?et?al.?Advantages?with?prophylactic?PEG-rhG-CSF?versus?rhG-CSF?in?breast?cancer?patients?receiving?multiple?cycles?of?myelosuppressive?chemotherapy：?An?open-label，?randomized，?multicenter?phase?III?study[J].?Breast?Cancer?Res?Treat，?2018，?168（2）：?389–399.

[14] 林宇，?賈玉玲，?郁志龍.?重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療放射性口腔炎臨床觀察[J].?疾病監(jiān)測(cè)與控制，?2018，?12（3）：?169–170.

[15] 謝小菊.?康復(fù)新液聯(lián)合rhG-CSF對(duì)血液腫瘤患者化療后口腔黏膜炎的影響[J].?中外醫(yī)學(xué)研究，?2020，?18（17）：?138–140.

[16] 林逢春，?馬冉，?曹帆，?等.?重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子輔助治療鼻咽癌放療后口咽部感染效果[J].?中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，?2021，?31（16）：?2491–2496.

[17] 張琳琳，?遲昨非，?顧敏，?等.?重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子聯(lián)合重組表皮生長(zhǎng)因子治療兒童急性白血病化療性口腔黏膜炎的臨床療效分析[J].?中國(guó)實(shí)用兒科雜志，?2022，?37（11）：?857–860.

[18] 劉亞輝.?惡性血液病化療后口腔黏膜炎的預(yù)防護(hù)理探討[J].?中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)，?2018，?28（33）：?168.

[19] 舒雅蕾，?秦秀麗，?趙馨，?等.?兒童化療性口腔黏膜炎的預(yù)防和處置[J].?當(dāng)代護(hù)士：?下旬刊，?2021，?28（4）：?20–23.

[20] 羅恒萍，?張桂蘭，?張玲，?等.?癌癥患者化療相關(guān)性口腔黏膜炎的護(hù)理策略探析及應(yīng)用研究[J].?中醫(yī)外治雜志，?2022，?31（4）：?113–115.

[21] 羅彥，?張?jiān)掠??急性髓系白血病病人化療后口腔黏膜炎的護(hù)理干預(yù)[J].?護(hù)理研究，?2020，?34（1）：?150–154.

（收稿日期：2023–06–06）

（修回日期：2024–02–19）