金珍琳 金婷 莊強(qiáng)

[摘要]?目的?探究艾曲泊帕治療原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary?immune?thrombocytopenia，ITP）患者的回顧性研究。方法?回顧性分析2018年10月至2022年2月于筆者醫(yī)院接受治療的90例ITP患者的病歷資料，根據(jù)不同治療方式，分為地塞米松組和艾曲泊帕組，地塞米松組采用地塞米松治療，艾曲泊帕組在地塞米松組基礎(chǔ)上聯(lián)合艾曲泊帕治療（均n=45）。比較免疫功能、治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果?治療后4周，白細(xì)胞介素[（interleukin）-2，IL-2]、干擾素-γ（interferon-gamma，INF-γ）水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組均較治療前降低，且艾曲泊帕組低于地塞米松組，IL-4水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組較治療前提高，且艾曲泊帕組高于地塞米松組（P<0.05）。治療后4周，艾曲泊帕組及地塞米松組血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)≥30×109/L比例分別為68.89%、40.00%，PLT≥50×109/L比例分別為55.55%、20.00%，艾曲泊帕組各比例均高于地塞米松組（P<0.05），治療4周內(nèi)，艾曲泊帕組及地塞米松組1/2時(shí)間PLT≥50×109/L比例分別為66.67%、33.33%，至少1次PLT≥50×109/L比例分別為93.33%、44.44%，治療9個(gè)月至少1次PLT≥50×109/L比例分別為60.00%、26.67%，艾曲泊帕組高于地塞米松組（P<0.05）。艾曲泊帕組及地塞米松組不良反應(yīng)率比較（P>0.05）。結(jié)論?艾曲泊帕可明顯降低ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)，改善免疫功能，提升治療效果，同時(shí)治療安全性較高。

[關(guān)鍵詞]?艾曲泊帕；原發(fā)免疫性血小板減少癥；免疫功能；不良反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R552??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.016

Retrospective?study?on?the?treatment?of?patients?with?primary?immune?thrombocytopenia?with?atrepopa

JIN?Zhenlin，?JIN?Ting，?ZHUANG?Qiang

Operating?Room?of?Hematology?Department，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?retrospective?study?of?the?treatment?of?primary?immune?thrombocytopenia?（ITP）?with?Aitracopol.?Methods?Medical?records?of?90?patients?with?ITP?who?received?treatment?in?our?hospital?from?October?2018?to?February?2022?were?retrospectively?analyzed?and?grouped?according?to?different?treatment?methods，?with?an?average?n=45.?Dexamethasone?group?was?treated?with?dexamethasone?group，?and?itrepopopa?group?was?treated?with?dexamethasone?group?and?itrepopopa?group?combined?with?dexamethasone?group，?all?n=45.?The?immune?function，?therapeutic?effect?and?adverse?reactions?were?compared.?Results?At?4?weeks?after?treatment，?the?levels?of?interleukin?（IL）-2?and?interferon?（INF）-γ?in?the?Altropopar?group?and?dexamethasone?group?were?lower?than?before?treatment，?and?the?levels?of?IL-4?in?the?Altropopar?group?and?dexamethasone?group?were?higher?than?before?treatment.?Aitripopal?group?was?higher?than?dexamethasone?group?（P<0.05）;?At?4?weeks?after?treatment，?the?proportions?of?platelet?（PLT）≥30×109/L?were?68.89%?and?40.00%?in?the?Altropopar?group?and?dexamethasone?group，?and?the?proportions?of?PLT≥50×109/L?were?55.55%?and?20.00%，?respectively.?The?proportions?in?the?Altropopar?group?were?higher?than?those?in?the?dexamethasone?group?（P<0.05）.?The?proportions?of?PLT≥50×109/L?in?the?half?time?and?dexamethasone?groups?were?66.67%?and?33.33%，?respectively，?and?the?proportions?of?PLT≥50×109/L?for?at?least?one?time?were?93.33%?and?44.44%，?respectively.?The?proportions?of?PLT≥50×109/L?at?least?once?after?9?months?of?treatment?were?60.00%?and?26.67%，?respectively，?and?the?attripopal?group?was?higher?than?dexamethasone?group?（P<0.05）.?A?comparison?of?the?adverse?reaction?rate?between?aitopopal?group?and?dexamethasone?group?（P>0.05）.?Conclusion?Aitracopal?can?significantly?reduce?the?risk?of?bleeding?in?patients?with?ITP，?improve?immune?function，?improve?therapeutic?effect，?and?high?safety.

[Key?words]?Eltrombopag;?Thrombocytopenia;?Immune?function;?Adverse?reactions

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary?immune?thrombocytopenia，ITP）是一種免疫性疾病，多由巨核細(xì)胞分化成熟功能性障礙以及血小板受到抗體損傷而產(chǎn)生，以黏膜、臟器、皮膚等位置出血為伴隨性癥狀，以ITP為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)，可造成致命性出血，危害患者健康[1-2]。臨床對(duì)于ITP患者，多通過(guò)促血小板生成素、糖皮質(zhì)激素、脾臟切除術(shù)等一線(xiàn)及其他治療方式予以干預(yù)，以改善臨床癥狀，調(diào)節(jié)凝血功能指標(biāo)，提升血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)水平，預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。糖皮質(zhì)激素是目前治療ITP的首選方式，而地塞米松為長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，主要利用改善免疫反應(yīng)，通過(guò)對(duì)單核及T細(xì)胞等細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而保護(hù)血小板，降低其損傷程度，以此提高血小板數(shù)量，短期效果顯著，可改善臨床癥狀，但在長(zhǎng)期的維持性治療過(guò)程中，其作用效果不顯著，因此治療效果不佳[5]。艾曲泊帕乙醇胺片為新型的非肽小分子化合物，通過(guò)激動(dòng)血小板受體，結(jié)合非肽血小板生成素（thrombopoietin，TPO）受體跨膜結(jié)構(gòu)域，對(duì)骨髓祖細(xì)胞的分化及增殖產(chǎn)生催化效果，同時(shí)增加巨核系細(xì)胞的數(shù)量，提升血小板的生成量，改善血小板水平，同時(shí)，可通過(guò)對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞活性的降低，減少Th淋巴細(xì)胞的分泌，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，從而增加白細(xì)胞介素（interleukin）-2，IL-4水平，改善免疫功能，緩解臨床癥狀[6]。目前，艾曲泊帕對(duì)ITP對(duì)免疫功能的提升，治療有效率的增加，但目前國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。研究回顧性分析了艾曲波帕治療ITP的療效及安全性等，現(xiàn)報(bào)道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

回顧性分析2018年10月至2022年2月于筆者醫(yī)院接受治療的ITP患者的病歷資料，診斷符合《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（修訂版）》[7]。共納入90例ITP患者為研究對(duì)象，依據(jù)不同治療方式分為兩組，艾曲泊帕組及地塞米松組，每組45例。艾曲泊帕組男、女患者分別為22例、23例；年齡18～71歲，平均（45.78±3.21）歲；病程2～7個(gè)月，平均（3.35±0.31）個(gè)月；出血評(píng)分2～6分，平均（4.25±0.52）分。地塞米松組男、女患者分別為20例、25例；年齡20～73歲，平均（47.01±3.05）歲；病程2.0～6.5個(gè)月，平均（3.32±0.30）個(gè)月；出血評(píng)分2.0～5.5分，平均（4.22±0.50）分。艾曲泊帕組及地塞米松組一般資料比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究已通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2023-R090）。

1.2??治療方法

兩組患者治療之前均接受過(guò)基礎(chǔ)治療，在利用激素藥物進(jìn)行治療期間。地塞米松組采用單純的地塞米松（成都天臺(tái)山制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H51020513，規(guī)格：0.5ml∶2.5mg）口服治療，20mg/次，2次/d，首次治療4d，并停藥1周后，再次治療4d，治療過(guò)程中，若出現(xiàn)PLT≤20×109/L且伴隨出血，或其水平PLT≤10×109/L時(shí)，予以血小板輸注干預(yù)。

艾曲泊帕組在地塞米松組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合艾曲泊帕進(jìn)行治療，方案為：艾曲泊帕乙醇胺片[英國(guó)Glaxo?Operations?UK公司，25mg（按C25H22N4O4計(jì)算）：H20170387，規(guī)格：25mg]?輔助治療，以2片/次，1次/d的劑量及頻率空腹口服治療。治療期間，當(dāng)PLT水平升高至100×109/L時(shí)，予調(diào)整治療劑量，使其降低至1片/次，1次/d；待PLT水平>150×109/L后，暫停治療。治療后，連續(xù)兩周PLT<50×109/L的患者，艾曲泊帕乙醇胺片加量至3片/次，1次/d的劑量及頻率，并密切關(guān)注血小板回升情況。兩組患者均開(kāi)展連續(xù)4周治療。

1.3??觀察指標(biāo)

利用多重微球流式免疫熒光發(fā)光法（試劑盒廠(chǎng)家：青島瑞斯凱爾生物科技有限公司）檢測(cè)兩組患者IL-2、INF-γ、IL-4水平，檢驗(yàn)過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。通過(guò)治療后4周，兩組PLT≥30×109/L及≥50×109/L比例、治療4周內(nèi)，兩組1/2時(shí)間及至少1次PLT≥50×109/L比例評(píng)估治療的有效性。主要不良反應(yīng)包括惡心、頭暈、低血鉀、肝功能不全，通過(guò)不良反應(yīng)評(píng)估治療的安全性。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間及組內(nèi)免疫功能用獨(dú)立樣本及配對(duì)資料t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??免疫功能分析

治療前，IL-2、INF-γ、IL-4水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后4周，IL-2、INF-γ水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組均較治療前降低，且艾曲泊帕組低于地塞米松組，IL-4水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組較治療前提高，且艾曲泊帕組高于地塞米松組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2??治療效果分析

治療后4周，艾曲泊帕組及地塞米松組PLT≥30×109/L比例分別為68.89%、40.00%，PLT≥50×109/L比例分別為55.55%、20.00%，艾曲泊帕組各比例均高于地塞米松組（P<0.05），治療4周內(nèi)，艾曲泊帕組及地塞米松組1/2時(shí)間PLT≥50×109/L比例分別為66.67%、33.33%，至少1次PLT≥50×109/L比例分別為93.33%、44.44%，治療9個(gè)月至少1次PLT≥50×109/L比例分別為60.00%、26.67%，艾曲泊帕組高于地塞米松組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3??不良反應(yīng)分析

艾曲泊帕組不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.56%，地塞米松組不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.78%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.080，P=0.777）。

3??討論

ITP主要由于血小板生成障礙以及損傷性較強(qiáng)而出現(xiàn)的一種自身免疫性疾病，伴隨不同程度的出血風(fēng)險(xiǎn)，糖皮質(zhì)激素及血小板生成素均在治療中呈現(xiàn)明顯效果。地塞米松利用其對(duì)單核及T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制效果，減輕血小板損傷程度，以此延長(zhǎng)血小板壽命。艾曲泊帕乙醇胺可通過(guò)激動(dòng)巨噬細(xì)胞的TPO-R受體，促使骨髓祖細(xì)胞的增殖及分化，提升巨核細(xì)胞水平，加速血小板生成，以此提升PLT水平，改善機(jī)體凝血功能指標(biāo)水平，預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)。

本研究治療后4周，IL-2、INF-γ水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組均較治療前降低，且艾曲泊帕組低于地塞米松組，IL-4水平比較，艾曲泊帕組及地塞米松組較治療前提高，且艾曲泊帕組高于地塞米松組。提示艾曲泊帕可明顯提高ITP患者的免疫功能。分析原因在于，ITP患者主要由于體液中B、T細(xì)胞活性降低，進(jìn)而增加T細(xì)胞毒性，損傷血小板，加之巨噬細(xì)胞的成熟障礙也進(jìn)一步導(dǎo)致血小板生長(zhǎng)不足，患者呈現(xiàn)ITP，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。艾曲泊帕乙醇胺是臨床常見(jiàn)的TPO受體激動(dòng)劑，可針對(duì)巨核細(xì)胞的分化及增殖反應(yīng)產(chǎn)生較強(qiáng)的誘導(dǎo)作用，從而生成血小板，促進(jìn)PLT水平顯著提升，而血小板是在人體中起到有效的凝血作用，可有效避免大出血風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)節(jié)凝血功能障礙，兩種藥物進(jìn)行結(jié)合治療，在減少對(duì)血小板損傷的基礎(chǔ)上，能夠促進(jìn)血小板生成，提升PLT水平，以此調(diào)節(jié)凝血功能指標(biāo)水平，提升凝血功能，降低出血風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。

艾曲泊帕乙醇胺片可對(duì)巨噬細(xì)胞的TPO-R受體產(chǎn)生激動(dòng)效果，對(duì)巨噬細(xì)胞的增殖及PLT水平的提升產(chǎn)生促進(jìn)作用，還可對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的活性產(chǎn)生抑制效果，降低活性的基礎(chǔ)上，對(duì)IL-2、INF-γ的分泌產(chǎn)生阻礙作用，上調(diào)T細(xì)胞活性，促進(jìn)IL-4水平的增高，提升體液免疫及細(xì)胞免疫[10-11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕組療效優(yōu)于地塞米松組，提示艾曲泊帕可明顯改善ITP患者的血小板水平，提升治療效果。分析原因如下：艾曲泊帕乙醇胺片可激動(dòng)受體，使TPO-R跨膜區(qū)結(jié)合c-Mpl，避免與TPO出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)的基礎(chǔ)上，對(duì)絡(luò)氨酸激酶及JAK1產(chǎn)生活化效果，促進(jìn)PLT水平的進(jìn)一步提高，同時(shí)，艾曲泊帕乙醇胺還可阻礙TPO導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而延長(zhǎng)血小板壽命，提升ITP的治療效果，而較治療4周患者而言，治療9個(gè)月后，其有效率明顯降低，原因可能與治療期間患者逐漸停藥相關(guān)，因此，提示ITP患者可能需要長(zhǎng)期用藥治療，遠(yuǎn)期治療的方法需依據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)一步研究[12-13]。本研究中艾曲泊帕組不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.56%，地塞米松組不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.78%。提示艾曲泊帕未對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響，且不良反應(yīng)幾乎均在停藥后自行消失。因此地塞米松及艾曲泊帕乙醇胺在改善ITP的過(guò)程中，具有治療便捷性強(qiáng)、有效性高、起效快等顯著優(yōu)點(diǎn)，患者具有較強(qiáng)的耐受性。雖然藥物會(huì)產(chǎn)生輕微的不良反應(yīng)，但在停藥后，多數(shù)患者未經(jīng)干預(yù)，不良反應(yīng)消失，且未對(duì)預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，藥用安全性較高[14-15]。艾曲泊帕乙醇胺片可明顯降低ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)，改善免疫功能，提升治療效果，同時(shí)治療安全性較高。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2022–11–29）

（修回日期：2024–02–26）