丁聯(lián)斌 方麒林 劉團(tuán)結(jié) 王博 沈滔 毛蕾 徐玉萍 吉莉 蘇云楠

[摘要]?目的?探究血清胱抑素C（cystatin?C，Cys?C）、beta-2微球蛋白（beta-2?microglobulin，β2-MG）水平與缺血性腦小血管病?（cerebral?small?vessel?disease，CSVD）及其亞組的相關(guān)性。方法?選取2019年1月至2021年12月筆者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的缺血性CSVD患者234例作為研究組，同期同年齡頭顱核磁共振檢查正常的體檢者92例為對(duì)照組。研究組進(jìn)一步分為腔隙性梗死（lacunar?infarction，LI）組、白質(zhì)病變（white?matter?lesions，WML）組及LI+WML組，分別比較各組患者Cys?C、β2-MG水平；并進(jìn)行危險(xiǎn)因素回歸分析。結(jié)果?缺血性CSVD組與對(duì)照組比較，CYS-C、β2-MG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；亞組危險(xiǎn)因素分析顯示：WML及LI+WML組與正常對(duì)照組比較Cys?C、β2-MG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。采用多因素Logistics回歸分析顯示，血清CYS-?C、β2-MG是WML亞組與WML+LI亞組的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論?Cys?C、β2-MG是缺血性CSVD人群尤其WML和WML+LI人群的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞]?腦小血管??；血清胱抑素C；β2-微球蛋白

[中圖分類號(hào)]?R743??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.008

Study?on?the?correlation?between?cystatin?C，?microglobulin?and?ischemic?cerebral?small?vessel?disease

DING?Lianbin，?FANG?Qilin，?LIU?Tuanjie，?WANG?Bo，?SHEN?Tao，?MAO?Lei，?XU?Yuping，?JI?Li，?SU?Yunnan

Department?of?Neurology，?Wusong?Hospital?of?Zhongshan?Hospital?Affiliated?to?Fudan?University，?Shanghai?200940，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?the?correlation?between?cystatin?C?（Cys?C），?beta-2?microglobulin?（β2-MG）?and?ischemic?cerebral?small?vessel?disease?（CSVD）?and?its?subgroups.?Methods?Totally?234?patients?with?CSVD?were?assigned?to?the?study?group，and?92?elderly?people?with?no?abnormal?findings?in?head?MRI?were?selected?as?controls.The?CSVD?patients?were?further?divided?into?the?subgroups?of?lacunar?infarction?（LI），white?matter?lesion?（WML）?and?LI+WML.?Each?group?was?compared?risk?factors?include?the?blood?level?of?Cys?C?and?β2-MG.?Results?There?were?statistically?significant?differences?between?CSVD?group?and?control?group?in?cystatin?C?（Cys?C）?and?β2-MG?（P<0.05）.?Cystatin?C?（Cys?C）?and?β2-MG?there?were?statistically?significant?differences?between?WML?group?and?control?group?（P<0.05），?and?also?between?WML+LI?group?and?control?group?（P<0.05）.?Logistic?regression?analysis?and?comparison?across?subgroups?showed?Cys?C?and?β2-MG?to?be?the?common?risk?factors?for?WML?group?and?WML+LI?group?inpatients?with?ischemic?cerebral?small?vessel?disease.?Conclusion?Cys?C?and?β2-MG?are?the?common?risk?factors?for?WML?group?and?WML+LI?group?inpatients?with?ischemic?cerebral?small?vessel?disease.The?risk?factors?vary?across?different?CSVD?subgroups.

[Key?words]?Cerebral?small?vessel?disease;?Cystatin?C;?β2-microglobulin

腦小血管病（cerebral?small?vessel?disease，CSVD）是由各種因素影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征。急性缺血性CSVD表現(xiàn)為特定的腔隙綜合征，慢性CSVD早期可無(wú)臨床癥狀，但隨著病情發(fā)展，患者可出現(xiàn)認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、情感障礙和二便障礙等癥狀。同時(shí)CSVD患者的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，腦出血和溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)增加，并且容易發(fā)生腦出血后血腫擴(kuò)大[1]。

CSVD是老年人群高發(fā)病，早期診斷困難，主要依靠磁共振成像。腦和腎具有相似的解剖和血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，將腎作為CSVD的外周觀測(cè)窗是近年研究熱點(diǎn)之一。血清胱抑素C（cystatin?C，Cys?C）、beta-2?微球蛋白（beta-2?microglobulin，β2-MG）是評(píng)估腎小球血管早期損傷的敏感內(nèi)源性標(biāo)志物[2-3]，它們是否也能成為CSVD早期診斷的預(yù)警標(biāo)志及病情進(jìn)展和療效評(píng)估的觀測(cè)指標(biāo)，值得擴(kuò)大樣本及研究人群進(jìn)一步研究證實(shí)。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2019年1月至2021年12月筆者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的缺血性CSVD患者234例為CSVD組，分為三個(gè)亞組，腔隙性梗死（lacunar?infarction，LI）組59例，白質(zhì)病變（white?matter?lesions，WML）組62例，LI+WML組113例，同期同年齡段頭顱MRI檢查無(wú)異常的中老年體檢者92例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》[1]中CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡55～85歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI檢查有禁忌或不能配合者；②患有腎臟疾病或腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular?filtration?rate，GFR）≤60ml/（min.1.73m2）；③炎性或免疫介導(dǎo)的小血管病；遺傳性小血管?。换虼嬖谄渌阎∫?qū)е碌哪X白質(zhì)病變；④伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；⑤影像學(xué)提示曾經(jīng)有最大直徑≥20mm腦出血或腦梗死；⑥顱內(nèi)和（或）顱外存在≥50%的大血管狹窄；⑦有甲狀腺疾病或長(zhǎng)期/近期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的患者；⑧認(rèn)知量表評(píng)定存在癡呆者。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2019-Y-11）。

1.2??研究方法

收集所有受試者年齡、性別、腦卒中病史、高血壓病史、糖尿病史等詳細(xì)信息；清晨空腹靜脈血采集常規(guī)生化指標(biāo)、Cys?C、β2-MG及甲狀腺相關(guān)激素水平；受試者行頭顱MRA/CTA和頸部、上肢及下肢血管超聲檢查評(píng)定大動(dòng)脈狹窄及動(dòng)脈硬化情況，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》[4]中對(duì)靶器官損害的定義；認(rèn)知水平評(píng)定由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知量表（Montreal?cognitive?assessment，MoCA）和簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental?state?examination，MMSE）完成；磁共振由放射科醫(yī)生和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生嚴(yán)格按照《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》[1]影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行閱片，WML嚴(yán)重程度按照Fazekas方法評(píng)分分級(jí)，LI嚴(yán)重程度按數(shù)量評(píng)分[5]。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用?t?檢驗(yàn)；數(shù)資料以例數(shù)（百分率）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，亞組間比較采用方差分析或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)（資料不符合正態(tài)分布）；采用多因素Logistic回歸模型分析CSVD及其亞組的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??一般資料及血清Cys?C、β2-MG水平比較

CSVD組與對(duì)照組比較，兩組年齡、動(dòng)脈硬化、Cys?C和β2-MG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2??各亞組指標(biāo)間的結(jié)果比較

性別、年齡、高血壓、動(dòng)脈硬化、Cys?C以及β2-MG組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。LI組與對(duì)照組比較，性別（男性）、高血壓和動(dòng)脈硬化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。WML組與對(duì)照組比較，年齡、Cys?C、β2-MG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。LI+WML組與對(duì)照組比較年齡、高血壓及糖尿病比率、動(dòng)脈硬化、Cys?C及β2-MG顯著性升高（P<0.05）。LI+WML組與LI組及WML組比較，年齡、高血壓比率、Cys?C和β2-MG均顯著升高（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3??缺血性CSVD及其亞組危險(xiǎn)因素的二元Logistic回歸分析

對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、高血壓是缺血性CSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)（r=1.076，P=0.003；r=2.643，P=0.008；）。WML組與年齡、Cys?C、β2-MG獨(dú)立相關(guān)（r=1.115，P=0.003；r=2.908，P=0.023；r=3.772，P=0.004；）；LI組與性別（男性）、高血壓、動(dòng)脈硬化獨(dú)立相關(guān)（r=3.084，P=0.013；r=1.074，P=0.005；r=4.195，P=0.012；）。LI+WML組則與年齡、高血壓、糖尿病、動(dòng)脈硬化、Cys?C以及β2-MG均具有獨(dú)立相關(guān)性（r=1.129，P=0.000；r=3.049，P=0.014；r=3.020，P=0.016；r=2.168，P=0.029；r=10.398，P=0.028；r=3.214，P=0.034；）。

3??討論

CSVD是在年齡、高血壓等危險(xiǎn)因素共同作用下，血管發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌增生、小血管壁的基底膜增厚，引起慢性、進(jìn)行性的局部甚至是彌漫性亞臨床缺血，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失、軸索損傷，此階段沒(méi)有臨床癥狀，核磁共振檢查顯示為腦白質(zhì)病變。如繼續(xù)發(fā)展不僅表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變加重，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)腦微出血（cerebral?microbleed，CMB）和LI[1]。

腎臟和腦血管具有相似的解剖及血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)：慢性腎病（chronic?kidney?disease，CKD）是CSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其嚴(yán)重程度隨著GFR的下降而增加[6-7]。GFR是診斷CKD最主要指標(biāo)。評(píng)估GFR最準(zhǔn)確的方法是檢測(cè)同位素51鉻標(biāo)記的乙二胺四乙酸、碘肽酸或菊粉清除率，但因方法復(fù)雜費(fèi)時(shí)，難以常規(guī)用于臨床及大型研究。近年推出了多種GFR估算方法，但對(duì)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)存在差異[2]。

Cys?C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，體內(nèi)濃度恒定，不受年齡、飲食、炎癥、肌肉量、藥物等因素的影響（除大劑量糖皮質(zhì)激素或甲狀腺功能異常外）。血清Cys?C?能更迅速反映GFR的變化，而血肌酐只有在GFR降至50%以下時(shí)才會(huì)開(kāi)始升高。Cys?C?在“肌酐盲區(qū)”所表現(xiàn)出的準(zhǔn)確性能夠幫助臨床醫(yī)生更早的發(fā)現(xiàn)腎功能異常，是評(píng)估早期腎功能損傷的敏感內(nèi)源性標(biāo)志物[2]。β2-MG廣泛存在于腦脊液、血清、唾液等體液中，人體內(nèi)β2-MG的合成速率及釋放量相對(duì)穩(wěn)，不受年齡、飲食、肌肉量的影響，可從腎小球自由濾過(guò)，血清β2-MG?濃度升高提示腎小球?yàn)V過(guò)功能受損或負(fù)荷增加。血清β2-MG?含量，也是評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V功能的敏感指標(biāo)[3，8]。

目前為止，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究提示血清Cyc-C、β2-MG與CSVD的形成密切相關(guān)：在急性腦梗死患者中，血清Cys?C水平與CMB獨(dú)立相關(guān)，Cys?C水平增高，則CMB數(shù)量增加[9-10]。在急性LI患者中，血清Cys?C水平與CSVD影像總負(fù)荷獨(dú)立相關(guān)，是CSVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。陸冰等[12]研究了不同級(jí)別WML患者血清Cys?C水平，結(jié)果顯示：血清Cys?C水平是WML嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)評(píng)估不同分級(jí)WML具有一定價(jià)值。血清β２-ＭG水平與基底結(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙等級(jí)呈正相關(guān)，血清β2-MG水平越高，基底結(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙越嚴(yán)重[13]。但以上研究沒(méi)有注明患者腎功能情況，其研究結(jié)果究竟是腎功能不全后Cys?C和β２-ＭG堆積所致還是CSVD同步發(fā)展的結(jié)果尚需證實(shí)。此外，這些研究多是在腦卒中患者中進(jìn)行，無(wú)法排除急性腦血管病及大血管病變對(duì)Cys?C及β２-ＭG的干擾。

本研究選擇無(wú)腦卒中史、無(wú)腎臟疾病且GFR≥60ml（min1.73m2）的中老年人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在這些中老年人群中，缺血性CSVD尤其WML和WML+LI的發(fā)生發(fā)展除了與年齡、高血壓、動(dòng)脈硬化密切相關(guān)外，與血清Cyc-C與β2-MG水平也顯著相關(guān)，與以往研究結(jié)果一致。說(shuō)明Cyc-C與β2-MG并非僅通過(guò)腎臟途徑損傷小血管，而是參與了CSVD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。同時(shí)，本研究中年齡、血清Cys?C及β２-ＭG水平與WML獨(dú)立相關(guān)，LI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素則是男性、高血壓和動(dòng)脈硬化；LI+WML組與以上因素均顯著相關(guān)，而且年齡更大，說(shuō)明這組病人的病程更長(zhǎng)，各項(xiàng)病理改變均已形成。

愈來(lái)愈多的臨床研究證據(jù)支持炎癥反應(yīng)是CSVD的最主要的發(fā)病機(jī)制之一：在靜止性LI患者中，血漿IL-6、細(xì)胞間黏附分子-1以及血管細(xì)胞黏附蛋白-1水平升高；在CSVD患者血漿中von?Willebrand因子表達(dá)上調(diào)，這些都提示腦組織中存在炎癥介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷[14]。目前Cys?C、β2-MG在CSVD中的作用機(jī)制尚不完全清楚。Cys?C作為一種在生物體中廣泛表達(dá)的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，參與各種生理病理過(guò)程。Cys?C能夠在細(xì)胞和分子水平上參與免疫調(diào)節(jié)作用，包括抗原呈遞、細(xì)胞因子分泌、一氧化氮合成以及細(xì)胞凋亡，其中包括炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)[15]。而血清β2-MG是全身小動(dòng)脈硬化的早期標(biāo)志物，也是心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加危險(xiǎn)因素[16-17]。CSVD患者血清Cyc-C與β2-MG顯著升高，結(jié)合其與冠心病及動(dòng)脈硬化的相關(guān)性，考慮其可能參與了小血管動(dòng)脈硬化和內(nèi)皮細(xì)胞炎癥損傷過(guò)程，導(dǎo)致小血管內(nèi)膜破損、脂質(zhì)沉積、血栓形成，最終導(dǎo)致CSVD的發(fā)生發(fā)展[16-18]。而二者在缺血性CSVD各亞組又存在差異，提示LI和WML在發(fā)病機(jī)制上還存在不同機(jī)制，值得進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.?中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)[J].?中華神經(jīng)科雜志，?2015，?48（10）：?838–844.

[2] 許戎.?血肌酐與胱抑素C對(duì)慢性腎臟病患者診斷及預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值[J].?中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，?2014，?37（6）：?415–419.

[3] WONG?J，?S?RI?DHARAN?S，?B?ERDERADO?J，?et?al.?Predicting?residual?kidney?function?in?hemodialysis?patients?using?serum?beta-trace?protein?and?beta2-?microglobulin?[J].?Kidney?Int，?2016，?89（5）：?1090–1098.

[4] 中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).?中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）[J].?中國(guó)心血管雜志，?2019，?24（1）?：?24–56.

[5] 高中寶，?趙杏麗，?王振福，?等.?腦微出血與腦白質(zhì)病變及腔隙性腦梗死關(guān)系研究[J].?中國(guó)卒中雜志，?2015，?10（10）：?822–826.

[6] STEPHEN?D?J，?COOK?F?A，?MARTIN?S?D，?et?al.?cerebral?small?vessel?disease?and?renal?function：?Systematic?review?and?Meta-analysis[J].?Cerebrovasc?Dis，?2015，?39（1）：?39–52.

[7] VEMURI?P，?KNOPMAN?D?S，?JACK?C?R，?et?al.?Association?of?kidney?function?biomarkers?with?brain?MRI?findings：?The?Brink?study[J].?J?Alzheimers?Dis，?2017，?55（3）：?1069–1082.

[8] LI?L，?ＤONG?Ｍ，?WANG?X?G.?The?impiications?and?significance?of?beta?2-microglobulin：?A?conservative?multifunctional?regulator[J]．?Chin?Med?J?（Engl），?2016，?129（4）：?448–455．

[9] 楊松，?魏寧，?吳堅(jiān)，?等.?缺血性腦卒中患者血清胱抑素C與腦微出血的關(guān)系[J].?中華老年心腦血管病雜志，?2016，?18（5）：?535–536.

[10] 成帥，?丁長(zhǎng)霞.?血清CysC與腦梗死患者腦微出血的關(guān)系[J].?中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，?2016，?19（19）：?89–90.

[11] YANG?S，?CAI?J，?LU?R，?et?al.?Association?between?serum?cystatin?C?level?and?total?magnetic?resonance?imaging?burden?of?cerebral?small?vessel?disease?in?patients?with?acute?lacunar?stroke[J].?J?Stroke?Cerebrovasc?Dis，?2017，?26（1）：?186–191.

[12] 陸冰，?劉洲，?王俊賢，?等.?不同分級(jí)腦白質(zhì)疏松癥患者血清胱抑素C水平的臨床意義[J].?浙江醫(yī)學(xué)，?2018，?40（10）：?1091–1093，?1098.

[13] 張潔，?張敏，?曹音，?等.?β２微球蛋白與小動(dòng)脈閉塞型卒中患者血管周圍間隙擴(kuò)大的相關(guān)性研究[J].?中國(guó)腦血管病雜志，?2021，?18（9）：?599–605.

[14] EVANS?L?E，?TAYLOR?J?L，?SMITH?C?J，?et?al.?Cardiovascular?comorbidities，?inflammation?and?cerebral?small?vessel?disease[J].?Cardiovasc?Res，?2021，?117（13）：?2575–2588.

[15] MENGTING?Z?I，?YUEKANG?X?U.?Involvement?of?cystatin?C?in?immunity?and?apoptosis[J].?Immunol?Lett，?2018，?196（4）：?80–90.

[16] JOOSTEN?M?M，?PAI?J?K，?BERTOIA?M?L，?et?al.?Beta?2-microglobulin?Cystatin?C?and?creatinine?and?risk?of?symptomatic?peripheral?artery?disease[J].?J?Am?Heart?Assoc，?2014，?3（4）：?e000803.

[17] FOSTER?M?C，?INKER?L?A，?LEVEY?A?S，?et?al．?Novelfiltration?markers?as?predictors?of?all-cause?and?cardiovascular?mortality?in?US?adults[J].?Am?J?Kidney?Dis，?2013，?62（1）：?42–51.

[18] HONGXIAN?W?U，?QIUNA?D?U，?QIUYAN?DAI，?et?al.?Cysteine?protease?cathepsins?in?atherosclerotic?cardiovascular?diseases[J].?J?Atheroscler?Thromb，?2018，?25（2）：?111–123.

（收稿日期：2023–07–01）

（修回日期：2024–02–19）

歡迎訂閱，歡迎賜稿