李榮，北京市密云區(qū)醫(yī)院副主任藥師，西藥執(zhí)業(yè)藥師，ICU專業(yè)臨床藥師；主要負(fù)責(zé)醫(yī)院藥學(xué)管理、臨床試驗機(jī)構(gòu)管理、藥事管理、抗感染藥學(xué)會診等工作。中國中藥協(xié)會合理用藥專業(yè)委員會委員，北京中醫(yī)藥學(xué)會藥事管理專業(yè)委員會委員，北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會藥學(xué)專業(yè)委員會委員，北京藥師協(xié)會社區(qū)藥事管理專業(yè)委員會常務(wù)委員，北京藥師協(xié)會藥品使用管理專業(yè)委員會委員，北京藥學(xué)會密云區(qū)會員服務(wù)中心主任，北京市密云區(qū)醫(yī)療質(zhì)控中心藥事專業(yè)組組長，北京市密云區(qū)社區(qū)處方點評專家組組長。

近期，關(guān)于降糖藥多格列艾汀片的消息席卷了糖尿病圈。盛名之下，很多“糖友”非常好奇：多格列艾汀降糖效果如何？安全嗎？有哪些禁忌？下面，藥師就帶您從多方面了解多格列艾汀。

問題一：多格列艾汀是什么藥？

多格列艾汀是我國自主研發(fā)、全球首創(chuàng)、具有全新作用機(jī)制的口服降糖I類新藥，于2022年9月30日獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，現(xiàn)已納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》。

問題二：多格列艾汀如何降糖？

在談多格列艾汀的降糖機(jī)制之前，我們先來了解一下葡萄糖激酶。

形象地說，葡萄糖激酶就是人體血糖的傳感器，能敏銳地感知體內(nèi)葡萄糖的變化，并將收集到的葡萄糖信號轉(zhuǎn)換為調(diào)動各器官協(xié)同響應(yīng)的指令，進(jìn)而啟動胰島、肝臟和腸道等三大核心血糖調(diào)控器官，開啟降糖或者升糖機(jī)制，從而將血糖維持在正常生理穩(wěn)態(tài)范圍。而2型糖尿病受試者的體外實驗數(shù)據(jù)表明，患者普遍存在葡萄糖激酶表達(dá)量或活性顯著下降的情況。因此，恢復(fù)糖尿病患者體內(nèi)葡萄糖激酶的表達(dá)量及活性，是治療糖尿病的新思路。

多格列艾汀就是這樣一種全新作用機(jī)制的葡萄糖激酶激活劑—通過修復(fù)葡萄糖激酶功能，讓糖尿病患者的胰島、肝臟、腸道等調(diào)控器官在血糖高時增加胰島素分泌、合成糖原，從而降低血糖水平；在血糖低時，減少胰島素分泌、釋放胰高血糖素和分解糖原，從而提高血糖水平。

問題三：多格列艾汀的降糖效果如何？

目前，Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，臨床使用多格列艾汀單藥治療2型糖尿病，可顯著降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平（相較服藥前降幅大于1%），有效降低餐后2小時血糖，且作用持久穩(wěn)定。同時，臨床試驗結(jié)果表明，二甲雙胍聯(lián)合多格列艾汀治療二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者，可改善糖化血紅蛋白水平（相較服藥前降幅大于1%）、空腹血糖和餐后2小時血糖等血糖指標(biāo)。

問題四：多格列艾汀適合哪些人群？

多格列艾汀單藥或與二甲雙胍聯(lián)合使用，同時配合飲食和運動，可以改善成人2型糖尿病患者的血糖，幫助進(jìn)行血糖控制。

根據(jù)專家指導(dǎo)意見，適合使用多格列艾汀的2型糖尿病人群包括：①經(jīng)過生活方式干預(yù)3個月血糖不達(dá)標(biāo)者，可以開始多格列艾汀的單藥治療；②經(jīng)二甲雙胍治療血糖控制不達(dá)標(biāo)者，可以啟用多格列艾汀與二甲雙胍聯(lián)合治療；③新診斷、初始糖化血紅蛋白≥7.5%且＜9.0%者，可以考慮多格列艾汀與二甲雙胍起始聯(lián)合治療。

問題五：哪些人群不適合多格列艾??？

因缺乏研究數(shù)據(jù)和使用經(jīng)驗，多格列艾汀尚不適用于治療1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲狀態(tài)；也不清楚血液透析能否清除多格列艾汀。

另外，由于目前暫無低蛋白血癥患者的相關(guān)研究，伴低蛋白血癥的糖尿病患者用藥需密切監(jiān)測。

問題六：如何服用多格列艾??？

首先，對于一般患者，多格列艾汀每次75 mg，每日2次，早餐前和晚餐前1小時內(nèi)服用。需要提醒的是，如果偶爾一次漏服，不需要補(bǔ)服，下一劑正常服用即可。

其次，對于特殊人群，個人情況不同，服用多格列艾汀的注意事項也不同。具體來說：

（1）腎功能不全患者：雖然多格列艾汀約8%的給藥劑量以原形經(jīng)腎臟排出，但是目前的研究證明，腎功能不全患者（包括終末期腎病未進(jìn)行透析的患者）對多格列艾汀耐受性良好。所以，對于合并不同程度腎功能不全（包括未進(jìn)行透析）的糖尿病患者，均可使用多格列艾汀治療，且無需調(diào)整劑量。

（2）肝功能不全患者：多格列艾汀約77%的給藥劑量經(jīng)過肝臟CYP3A4酶代謝清除，存在中、重度肝功能損害的糖尿病患者暫不推薦使用；對于存在輕度肝損害的糖尿病患者無需調(diào)整劑量。

（3）老年患者：雖然在老年受試者（65～75歲）與相對較年輕受試者（≤65歲）中的研究顯示，多格列艾汀的療效和安全不受年齡影響，但是研究納入患者的年齡上限為75歲，所以，75歲及以下老年糖尿病患者無需調(diào)整劑量，75歲以上則不推薦使用。

（4）兒童及青少年患者：尚未確定多格列艾汀在兒童及青少年（18歲以下）患者中的安全性和有效性，所以不推薦兒童及青少年使用。

（5）妊娠期患者：尚缺乏多格列艾汀在妊娠期患者中的研究數(shù)據(jù)和使用經(jīng)驗，所以不推薦妊娠期婦女使用。

（6）哺乳期患者：尚不清楚多格列艾汀是否會通過人乳汁分泌，所以不推薦哺乳期婦女使用。

問題七：服用后可能出現(xiàn)哪些不良反應(yīng)？

目前，多格列艾汀引起的不良反應(yīng)類型和發(fā)生率主要來源于其單藥及聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的臨床試驗。包括：

（1）低血糖：對于服藥后發(fā)生低血糖但意識清楚的患者，可口服15～20 g糖類食品（葡萄糖為佳）；意識不清楚者，可給與靜脈注射50%葡萄糖液20～40 mL，并每15分鐘監(jiān)測1次。另外，建議重新評估患者的血糖控制目標(biāo)并調(diào)整治療方案，以降低未來發(fā)生低血糖的風(fēng)險。

（2）轉(zhuǎn)氨酶升高：部分患者服藥后可能會出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和（或）門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，但大多數(shù)為一過性。如果轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限2.5倍內(nèi)，可繼續(xù)應(yīng)用多格列艾汀，并啟動保肝治療，2周后復(fù)查肝功能；如果超過2.5倍，可考慮停藥，并及時進(jìn)行保肝治療。

（3）甘油三酯升高：部分患者服藥后可能會出現(xiàn)輕度甘油三酯升高。如果出現(xiàn)甘油三酯上升的臨床表現(xiàn)，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理控制飲食和適量運動，并關(guān)注甘油三酯的變化，必要時選擇降脂藥物治療。

（4）高血壓：部分患者服藥后可能會出現(xiàn)輕度高血壓，但不影響繼續(xù)服用多格列艾汀治療。如果出現(xiàn)高血壓相關(guān)的臨床表現(xiàn)，建議及時尋求醫(yī)生的指導(dǎo)，必要時進(jìn)行降壓治療。

（5）尿酸升高：部分患者服藥后可能會出現(xiàn)輕度尿酸升高，但不隨治療時間的延長而進(jìn)一步升高。如果出現(xiàn)尿酸上升相關(guān)的臨床表現(xiàn)，建議及時尋求醫(yī)生的指導(dǎo)，并進(jìn)行監(jiān)測，必要時接受降尿酸治療。

需要提醒的是，雖然多格列艾汀的整體安全性良好，但是數(shù)據(jù)來源不夠廣泛，可能無法反映上市后在臨床實踐中真實的發(fā)生類型和發(fā)生率。因此，服藥患者需要更加關(guān)注自身的情況。

問題八：多格列艾汀與哪些食物或藥物有相互作用？

多格列艾汀主要經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝，因此，誘導(dǎo)或抑制該酶活性的食物或藥物，都會誘導(dǎo)或抑制多格列艾汀的代謝，從而降低或升高多格列艾汀的體內(nèi)暴露量。

（1）葡萄柚：葡萄柚和葡萄柚汁可以抑制CYP3A4酶的活性，進(jìn)而抑制多格列艾汀代謝，服藥期間不建議患者食用葡萄柚或飲用葡萄柚汁。

（2）CYP3A4酶誘導(dǎo)劑：強(qiáng)效CYP3A4酶誘導(dǎo)劑，如苯妥英、利福平和卡馬西平等，可顯著降低多格列艾汀的體內(nèi)暴露量。因此，與這些藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。

（3）CYP3A4酶抑制劑：強(qiáng)效或中效CYP3A4酶抑制劑，如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素等，會明顯提高多格列艾汀體內(nèi)暴露量。因此，與這些藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。

（4）降糖藥物：與二甲雙胍、西格列汀和恩格列凈等降糖藥物合用時，不建議調(diào)整多格列艾汀給藥劑量。

（5）質(zhì)子泵抑制劑：與艾司奧美拉唑合用時，不建議調(diào)整多格列艾汀給藥劑量。

問題九：服用多格列艾汀過量怎么辦？

在臨床試驗觀察中，當(dāng)多格列艾汀的給藥劑量為每次200 mg-每日2次時，未發(fā)生嚴(yán)重低血糖；在Ⅱ期臨床研究中，雖然有藥物過量事件的報告（劑量均未超過每次150 mg-每日2次），但無相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生。安全起見，糖尿病患者不可自行增加服藥劑量，不慎服用過量時，建議及時就醫(yī)。

最后，提醒廣大“糖友”：盡管多格列艾汀在臨床上顯示出了良好的降糖效果，并且在6個月的使用中具有良好的安全性，但是多格列艾汀上市時間較短，服藥長期安全和獲益仍有待再進(jìn)一步地研究和評估。