賀飛，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院副主任藥師，腫瘤專業(yè)臨床藥師。2005年畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部。

2024年3月15日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)最新公示，通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準妥拉美替尼膠囊（Tunlametinib）上市。妥拉美替尼膠囊為我國1類創(chuàng)新藥，也是中國首個獲得批準的針對NRAS（Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog）突變晚期黑色素瘤患者群體的靶向治療藥，適用于PD-1/PD-L1抑制劑治療失敗的NRAS突變的晚期黑色素瘤患者。

今天，為了更好地了解這種新藥，我們先從黑色素瘤說起。

一、什么是黑色素瘤

喜劇電影《非誠勿擾2》讓很多人都知道了黑色素瘤；不過，黑色素瘤是一種惡性疾病，得了它可不是喜劇。

黑色素瘤指在遺傳和環(huán)境因素的雙重作用下，人體正常的黑色素細胞惡變?yōu)楹谏亓黾毎?，進而發(fā)病。在人類胚胎時期，黑色素細胞主要分布于神經(jīng)脊；人體發(fā)育后，其主要分布在皮膚基底層，分布的密度亦有所不同——膚色即是由皮膚中黑色素細胞的密度決定的。除皮膚以外，黑色素細胞還少量存在于內(nèi)臟黏膜和神經(jīng)系統(tǒng)。所以，黑色素瘤既可能發(fā)生在皮膚，也可能出現(xiàn)在內(nèi)臟和神經(jīng)系統(tǒng)。目前的研究顯示，長期紫外線照射是皮膚型黑色素瘤的主要病因；而其他類型（如肢端型和黏膜型）黑色素瘤的發(fā)病可能與皮膚和黏膜慢性損傷或經(jīng)久不愈的炎癥刺激相關(guān)。

黑色素瘤的發(fā)生部位在不同人種中的差異十分明顯。比如，歐美患者黑色素瘤最常見于頭面部、軀干和可暴露于陽光的四肢皮膚（皮膚型），約占總發(fā)病的90%以上。我國患者黑色素瘤最常見于手掌、足底、手指或腳趾（肢端型），占總發(fā)病的比例超過40%；而20%～25%的黑色素瘤發(fā)生于肛管直腸、女性生殖道和口腔鼻腔（黏膜型）等。此外，還有眼脈絡(luò)膜黑色素瘤、神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)黑色素瘤等罕見的黑色素瘤類型。

黑色素瘤的發(fā)病也有明顯的地域差異。最新數(shù)據(jù)顯示，澳洲年發(fā)病率最高，達36.6/10萬；歐美年發(fā)病率為15～20/10萬；相比較而言，我國年發(fā)病率僅為0.36/10萬（實際年新發(fā)病例的數(shù)量可能略高，約在5000～8000例）。

二、黑色素瘤的篩查與檢測

黑色素瘤的篩查主要指針對高危人群的篩查，有助于黑色素瘤患者的早診早治。黑色素瘤的流行病學特點顯示，男性發(fā)病高于女性，老年人高于年輕人。個體方面，皮膚白皙（特別是對日光敏感容易被曬傷的人）、多發(fā)非典型痣或發(fā)育異常痣、存在色素代謝異常的紅色毛發(fā)，甚至不注重皮膚衛(wèi)生等，均是黑色素瘤的高危因素。此外，伴有遺傳性罕見皮膚病、免疫力低下、長期使用激素等免疫抑制劑的人群，也是黑色素瘤的高危人群。根據(jù)我國黑色素瘤的病因，對于皮膚和黏膜的慢性感染、炎癥或經(jīng)久不愈的潰瘍，如嚴重的真菌感染、甲溝炎、灰指甲、反復在同一處出現(xiàn)的口腔潰瘍、鼻黏膜破損等，我們都應該積極地進行治療。

針對黑色素瘤的治療，首先應強調(diào)檢測和評估?，F(xiàn)在，隨著分子遺傳檢測技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于黑色素瘤在臨床上增加了基因分子層面的檢測和評估。癌癥基因圖譜計劃（TCGA）總結(jié)了四種不同的黑色素瘤亞型：①BRAF突變型黑色素瘤，約占黑色素瘤的50%；②NRAS/KRAS/HRAS突變型黑色素瘤，約占黑色素瘤的25%；③NF1突變黑色素瘤，約占黑色素瘤的15%；④三重野生型黑色素瘤，約占黑色素瘤的10%。我國黑色素瘤人群與西方人群的基因突變譜有明顯的差異：研究顯示，BRAF突變率為23.7%，NRAS的突變率為10.4%，KIT的突變率為8%，TERT、PDGFRA突變率分別為5.9%和5.5%。其中，NRAS基因突變可能是局部晚期黑色素瘤的不良預后分子，可能與局部晚期黑色素瘤的低生存率相關(guān)，治療非常困難。

三、黑色素瘤的治療及常用藥物

對于早期黑色素瘤患者，最主要的治療方法是盡快手術(shù)切除—即便是局部復發(fā)的黑色素瘤，手術(shù)仍是主要的治療方法。一般認為，黑色素瘤對放療不敏感；不過，在某些情況下仍可以通過放療來獲得良好的預后，如對于不能耐受手術(shù)或手術(shù)切緣陽性但無法進行二次手術(shù)患者的根治性放療、淋巴結(jié)清掃術(shù)后的輔助放療，以及腦和骨轉(zhuǎn)移的姑息放療等。質(zhì)子重離子治療是一種新興的放療手段，它可以將劑量集中于病變處，在提高治療效果的同時，減少對腫瘤周圍正常組織及器官的不良反應。

目前，藥物治療主要用于黑色素瘤的術(shù)后輔助治療和晚期姑息治療。常用的化療藥物有：達卡巴嗪、替莫唑胺、福莫司汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、順鉑和卡鉑等。生物治療藥主要是大劑量干擾素α2b、靶向藥物和免疫檢查點抑制劑等。其中，靶向藥物和免疫檢查點抑制劑顯著改善了非NRAS突變黑色素瘤患者的總體生存率。已在國內(nèi)上市的靶向藥包括：BRAF抑制劑維莫非尼（Vemurafenib）和達拉非尼（Dabrafenib）、MEK抑制劑曲美替尼（Mekinist）和KIT抑制劑伊馬替尼（Gleevec，適應證尚未獲批）等。部分腫瘤突變負荷高和微衛(wèi)星不穩(wěn)定的黑色素瘤患者是免疫檢查點抑制劑治療的優(yōu)勢人群，常用藥物包括PD-1抑制劑如帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、那武利尤單抗（Nivolumab，國內(nèi)適應證尚未獲批），PD-L1抑制劑如阿替利珠單抗（Atezolizumab），以及CTLA-4抑制劑如伊匹木單抗（Ipilimumab）等。除此之外，雙免疫療法、雙特異性抗體療法、溶瘤病毒療法等也在黑色素瘤的治療中有著出色的表現(xiàn)。

四、妥拉美替尼膠囊的臨床療效及安全性

根據(jù)細胞信號通路（signal pathway）理論，妥拉美替尼膠囊通過抑制絲裂原活化蛋白激酶1和2（MEK1/2）的活性發(fā)揮作用。

1980年，M.Rodbell在一篇綜述中首次提到了“信號轉(zhuǎn)導”（signal transduction）的概念。所謂“信號轉(zhuǎn)導”，是指細胞外的信號分子經(jīng)細胞膜傳入細胞內(nèi)而發(fā)生一系列酶促反應，并由此控制細胞的增殖、分化、存活和凋亡等相關(guān)過程。這一過程被形象地稱為“信號通路”。

這些“信號通路”中配置著各種各樣的“分子開關(guān)”—NRAS就是其中一種，它是一種人類基因，可以編碼一種小GTP酶蛋白。NRAS基因發(fā)生突變后，會處于持續(xù)激活狀態(tài)，導致開關(guān)“失靈”。研究證實，NRAS突變致使絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）信號通路異常。而MEK1/2是MAPK/ERK信號轉(zhuǎn)導途徑的關(guān)鍵組成蛋白，所以，理論上來說，只要抑制了MEK1/2的活性，即可抑制NRAS突變導致的信號通路異?！桌捞婺崮z囊就是這種藥物。截至目前，國外已有多種MEK1/2抑制劑應用于臨床。

妥拉美替尼膠囊成功獲批上市，基于的是一項針對晚期NRAS突變黑色素瘤患者的多中心Ⅱ期注冊臨床研究。該研究共納入100例晚期NRAS突變黑色素瘤患者，受試者每次12 mg-每日2次口服妥拉美替尼膠囊，其中有95例患者納入最后的有效性分析。結(jié)果顯示，受試者黑色素瘤的客觀緩解率（ORR）為34.7%（既往接受過免疫治療患者的ORR達39.1%），患者中位無進展生存期（PFS）為4.2個月，疾病控制率（DCR）為72.6%，1年總生存率（OS）率為57.2%。安全性方面，最常見的≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）包括血肌酸激酶升高、腹瀉、水腫等；但總體耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

此外，根據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺信息，關(guān)于使用妥拉美替尼膠囊治療其他瘤種（如非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌）的研究尚在進行中，期待研究帶來更多的突破性進展，造福更多的癌癥患者。