*基金項目：安徽中醫(yī)藥大學新安醫(yī)學教育部重點實驗室開放基金項目（2020xayx12）

第一作者簡介：李潤澤（1998-），男，在讀碩士研究生，研究方向：錐體外系疾病的研究。

△通信作者：徐磊，E-mail：Jessepower@163.com

摘要：目的" 觀察補陽還五湯聯(lián)合丁苯酞治療氣虛血瘀型慢性腦缺血的臨床觀察。方法" 選取2021年8月—2022年8月就診于安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病科，且符合納入標準的氣虛血瘀型慢性腦缺血患者60例，隨機分為對照組和治療組，每組30例。對照組常規(guī)予以丁苯酞治療，治療組予以補陽還五湯合并丁苯酞治療2月。針對所有患者治療前后予以中醫(yī)證候療效標準及積分量表、眩暈障礙評定量表（DHI）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）、顱腦磁共振灌注成像（PWI）數(shù)據(jù)評分進行監(jiān)測。結(jié)果" 對照組臨床總有效率（73.33%）、治療組臨床總有效率（86.67%），治療組總有效率明顯高于對照組有效率（Plt;0.05），中醫(yī)癥狀評分、DHI、MoCA、MMSE、PWI數(shù)據(jù)對照組評分明顯高于治療組（Plt;0.05）。結(jié)論" 丁苯酞能有效治療氣虛血瘀型慢性腦缺血，但補陽還五湯聯(lián)合丁苯酞在治療氣虛血瘀型慢性腦缺血效果更加顯著（Plt;0.05）。

關(guān)鍵詞：補陽還五湯；丁苯酞；氣虛血瘀型慢性腦缺血；顱腦磁共振灌注成像

中圖分類號：R743.9""" 文獻標志碼：B""" 文章編號：1007-2349（2024）04-0072-06

Clinical Observation of Buyang Huanwu Decoction Combined with Butylphthalein in theTreatment of Chronic Cerebral Ischemia Patients with Qi Deficiency and Blood Stasis

LI Run-ze， CHEN Si-yu， WANG Hong， XU Lei

（The First School of Clinical Medicine， Anhui University of Traditional Chinese Medicine， Hefei 230038， China）

【Abstract】Objective： To study the clinical observation of Buyang Huanwu Decoction combined with butylphthalein in the treatment of chronic cerebral ischemia （CCI） with Qi deficiency and blood stasis. Methods： From August 2021 to August 2022， 60 CCI patients with qi-deficiency and blood-stasis who met the inclusion criteria were selected and randomly divided into a control group and a treatment group， 30 cases each group. The control group was routinely treated with butylphthalein and the treatment group was treated with Buyang Huanwu Decoction combined with butylphthalein for 2 months. For all the patients before and after treatment， TCM syndrome efficacy standard and score scale， Vertigo Disorder Rating Scale （DHI）， Montreal Cognitive Assessment Scale （MoCA）， Simple Mental State Scale （MMSE）， cranial magnetic resonance perfusion-weighted imaging （PWI） data scores were used to monitor. Results： The total clinical effective rate of the control group was 73.33% and that of the treatment group was 86.67%， and the total effective rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group （Plt;0.05）， and the scores of TCM symptom score， DHI， MoCA， MMSE and PWI data of the control group were significantly higher than that of the treatment group （Plt;0.05）. Conclusion： Butylphthalein can effectively treat chronic cerebral ischemia patients with qi deficiency and blood stasis， but Buyang Huanwu Decoction combined with butylphthalein has more significant effect in treating chronic cerebral ischemia with qi deficiency and blood stasis type （Plt;0.05）.

【Key words】Buyang Huanwu Decoction; Butylphthalein; Chronic Cerebral Ischemia with Qi Deficiency and Blood Stasis; Cerebral Magnetic Resonance Perfusion-Weighted Imaging

慢性腦缺血（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）是慢性發(fā)作的顱腦低灌注致其功能障礙的一組臨床綜合征［1］。臨床表現(xiàn)主要包括頭暈、頭昏等為主的一般表現(xiàn)以及可能合并認知障礙、睡眠障礙等其他表現(xiàn)［2］。在CCH發(fā)展為腦梗死、癡呆等其他疾病前進行干預對于大腦的低灌注狀態(tài)導致的損傷是可逆的，目前針對CCH的治療尚無明確有效的藥物［3］。中醫(yī)認為CCH的發(fā)展過程中主要包括“血瘀、痰濁、氣虛、氣滯”，其中“血瘀”貫注疾病發(fā)展整個過程，臨床上以氣虛血瘀型最為常見［4］。丁苯酞作為一種抗氧化劑，不僅能改善血管微循環(huán)，并能保護線粒體功能［5］，對于CCH的治療有一定的效果，但單藥的治療針對臨床癥狀欠佳［6］，故擬益氣、活血、通絡(luò)之方補陽還五湯聯(lián)合丁苯酞治療氣虛血瘀型CCH，臨床效果顯著，報道如下。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料" 選取60名自2021年8月—2022年8月就診于安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病科患者，且符合氣虛血瘀型CCH中、西診斷標準，按隨機分配原則分為對照組和治療組各30例，其中對照組男女比例為17∶13，年齡62～82歲，平均年齡（72.37±4.92）歲；治療組男女比例為19∶11，年齡62～80歲，平均年齡（71.33±3.68）歲。2組一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。

1.2" 診斷標準" 西醫(yī)符合《慢性腦缺血中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》［2］中以頭暈為主要癥狀的CCH診斷標準；中醫(yī)符合《慢性腦缺血中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》以及《中醫(yī)病證診斷療效標準》［7］中氣虛血瘀型CCH的診斷標準。

1.3" 納入標準" （1）符合西醫(yī)標準，且中醫(yī)分型為氣虛血瘀型的患者。（2）年齡60～85歲。（3）患者自愿加入且簽署知情同意書，能夠配合完成相關(guān)臨床評估、檢查，且能夠自行完成整個服藥周期。

1.4" 排除標準" （1）合并其他腦血管病或前庭性眩暈等出現(xiàn)類似CCH癥狀相關(guān)的疾病，包括腦梗死恢復期、TIA、周圍性眩暈等。（2）診斷為急性腦血管疾病，包括腦動脈瘤、動靜脈畸形等。（3）有其他臟器功能損傷，包括消化系統(tǒng)疾病、腎功能不全等。（4）合并有精神系統(tǒng)疾病不能配合臨床評估及規(guī)律服藥的患者，包括癡呆、精神障礙等。（5）中途自動退出、自然脫落者。

1.5" 剔除標準" （1）研究期間患者治療后出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，不宜繼續(xù)進行研究者。（2）依從性差，擅自服用其他藥物等違法研究原則的患者。（3）研究期間無法持續(xù)前來就診導致研究數(shù)據(jù)不全或丟失的患者。

1.6" 研究方法

1.6.1" 對照組" 予以常規(guī)治療，包括戒煙、戒酒，使用降壓、調(diào)脂、降糖等基礎(chǔ)藥物下，再予以丁苯酞膠囊口服（0.2 g/次，1天3次），連續(xù)用藥2月。

1.6.2" 治療組" 在對照組的基礎(chǔ)上另予以補陽還五湯，處方：生黃芪 120 g，當歸尾 6 g，赤芍 4.5 g，地龍 3 g，川芎 3 g，紅花 3 g，桃仁 3 g。隨證加減：兼見頭痛者，加川芎、藁本各10 g；兼見失眠者，加酸棗仁、茯神各15 g；兼見認知障礙者，加山萸肉、肉蓯蓉各10 g。每日一劑，水煎服，早晚分服，持續(xù)服用2月。

1.7" 觀察指標

1.7.1" 中醫(yī)臨床證候評價積分量表" 參照《慢性腦缺血中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》［2］以及《中醫(yī)病證診斷療效標準》［7］，將患者按癥狀輕重分為：正常、輕、中、重四個等級，主癥分為：0、2、4、6分，次癥分為：0、1、2、3分，脈象舌象不參與評分。

1.7.2" 眩暈程度評估" 利用DHI量表來評估患者眩暈程度輕重，以及治療前后癥狀改善情況。

1.7.3" 認知功能評估" 利用來MoCA、MMSE評估患者認知功能狀態(tài)以及治療前后認知功能的改善情況。

1.7.4" 腦部灌注評估" 利用PWI檢查來評估患者腦部血流灌注狀況，具體主要測量患者治療前后雙側(cè)大腦半球相對應(yīng)缺血區(qū)域內(nèi)血流動力學參數(shù)包括相對腦血流量（rCBF，mL/100 g/min）、相對腦血容量（rCBV，mL/100 g）、對比劑平均通過時間（MTT，s）、達峰時間（TTP，s），并鏡像檢測對側(cè)（健側(cè)）數(shù)據(jù)，利用（患側(cè)/健則）的平均對比數(shù)值進行評估。

1.8" 療效標準" 按照《中藥新藥臨床研究指導原則》評定，分為：（1）痊愈：頭暈、頭昏等癥狀完全消失，證候積分減少≥95%；（2）顯效，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少94%～70%；（3）有效，臨床癥狀部分改善，證候積分減少30%～69%；（4）無效，臨床癥狀無明顯變化，證候積分減少lt;30%。

1.9" 統(tǒng)計學方法" 采用 SPSS 26.0 進行統(tǒng)計學處理，計數(shù)資料以率（%）表示，采用卡方檢驗。計量資料符合正態(tài)分布以（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)采用配對t檢驗，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗。以Plt;0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2" 結(jié)果

2.1" 臨床療效比較" 2組治療后療效比較，見表1。

2.2" 治療前后患者DHI評分、眩暈中醫(yī)證候積分比較" 2組患者在治療前DHI評分以及中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P≥0.05）。2組患者經(jīng)治療后，DHI評分以及中醫(yī)證候積分均有下降（Plt;0.05），且相對于對照組，治療組的評分則下降更為顯著（Plt;0.05），見表2。

2.3" 治療前后患者認知功能評分比較" 2組患者在治療前MoCA、MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。2組患者經(jīng)治療后，MoCA、MMSE評分均有升高（Plt;0.05），且相對于對照組，治療組的評分升高則更為顯著（Plt;0.05），見表3。

2.4" 治療前后患者顱腦血流灌注評估比較" 結(jié)果如表 4示，2組患者在治療前rCBF、rCBV、MTT、TTP在比值上比較，差異無統(tǒng)計學意義（P≥0.05）。2組患者經(jīng)治療后，rCBF數(shù)值升高，rCBV、MTT、TTP數(shù)值均有降低（Plt;0.05）。且相對于對照組，治療組的rCBF數(shù)值升高更為顯著，rCBV、MTT、TTP數(shù)值降低更為顯著（Plt;0.05），見表4。

3" 討論

CCH的發(fā)病原因廣泛，常見血脂異常、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥等，尤其是顱內(nèi)血管硬化狹窄更是大大增加CCH 的發(fā)生［8］，CCH具體的病理發(fā)展并不完全清楚，其發(fā)生發(fā)展往往伴隨著多種病理變化，如氧化應(yīng)激反應(yīng)、細胞凋亡、炎癥因子表達的增強［6］，不經(jīng)過治療可進一步發(fā)展為腦梗死、阿爾茲海默病、血管性癡呆、白質(zhì)損傷等病變，是眾多腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的危險因素之一［9-11］。正常顱內(nèi)CBF約50-55 mL/100 g/min，當其低至lt;18 mL/100 g/min會出現(xiàn)細胞膜衰竭，從而出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)損傷或死亡，當CBF置于20～40 mL/100 g/min之間，則大腦會出現(xiàn)對葡萄糖以及蛋白質(zhì)的利用以及合成障礙，神經(jīng)元活動的異常［10］。另有研究表明［12］，CBF的降低可能導致海馬中樞神經(jīng)變性，活化神經(jīng)膠質(zhì)細胞阻礙腦損傷后的恢復，導致患者認知功能的障礙。CCH的患者臨床最常見首要表現(xiàn)就是眩暈，并可能伴隨一定程度的認知障礙，因此實驗中通過MoCA、MMSE、DHI評分以及眩暈中醫(yī)證候積分并結(jié)合PWI指標作為評估患者治療前后病情改善的評價指標。

CCH相對于其他腦血管疾病發(fā)病周期較長，存在大約3個月的干預期，因此在CCH的干預期內(nèi)如果能做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，能顯著降低由CCH導致的腦血管疾病的發(fā)生概率。關(guān)于CCH的治療一方面是針對病因治療，另一方面則是改善循環(huán)，恢復顱腦灌注水平，營養(yǎng)腦神經(jīng)，改善認知障礙。丁苯酞作為神經(jīng)保護劑能夠提高質(zhì)膜Ca2+-ATP酶和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶的活性，提高腦血管內(nèi)皮細胞內(nèi)NO和PGI2的含量，降低細胞內(nèi)鈣離子濃度從而保護血管，改善局部微循環(huán)［13］，可提高線粒體中質(zhì)膜Ca2+-ATP酶和Na+-K+-ATP酶，維持線粒體膜的流動性以及穩(wěn)定性從而保護線粒體［14］，抑制氧化應(yīng)激，對于中風、CCH、阿爾茲海默病、血管性癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病均有一定效果［5］。

CCH由于其多變的表現(xiàn)形式，因此在中醫(yī)學上沒有固定的病名，根據(jù)其臨床癥狀可歸納為“眩暈”“頭痛”等范疇，也常見于“癡呆”“不寐”等?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》指出：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”；元代朱丹溪提出“無痰不作眩”，認為“痰”是該病發(fā)生的主要病機，主張祛痰止眩；明代虞摶在《醫(yī)學正傳》指出“血瘀致?！钡睦碚?；明代張景岳提出“無虛不作眩”的觀點；清代張錫純結(jié)合前人觀點指出“論腦貧血治法”提出腦供血不足輕者導致頭暈、頭痛，重者則表現(xiàn)為肢體偏枯，進而引起中風?？傮w看CCH多責于“血瘀、痰濁、氣虛、氣滯”，臨床上分為氣虛血瘀型、痰阻血瘀型、氣滯血瘀型三種，氣虛血瘀型患者多因先天不、飲食、情志、久勞等原因［15］導致氣虛無力推動血行，脈絡(luò)充盈不足，清竅失于濡養(yǎng)，氣虛為本，瘀血為標，兩者相互影響，屬于本虛標實的癥狀，患者常自覺頭暈難以緩解，勞累加重，氣短乏力，面色少華，多舌暗苔白，脈沉細。因此對于氣虛血瘀型的患者應(yīng)注重補氣活血，并隨證加減，治療應(yīng)以補氣為主，活血為輔，氣旺可推動血行，從而使血行通暢，氣機升降正常，髓海得以充盈。補陽還五湯出自王清任的《醫(yī)林改錯》，原方用于治療中風后遺癥，但其方具有益氣活血通絡(luò)之效，主治氣虛血瘀證，中醫(yī)在治療上講究異病同治，因此對于氣虛血瘀型CCH也可考慮使用該方進行診治，原方重用君藥黃芪補氣以行血，使得瘀血得通髓海得養(yǎng)，研究表明黃芪中含有多糖及黃酮類，能提升機體抗氧化和自由基清除功能，改善微循環(huán)，對紅細胞也具有激活以及恢復作用，并且能抑制血栓形成，降低血小板黏附率［16］。當歸尾補血活血，祛瘀生新，促進血液循環(huán)，改善代謝［17］，保護神經(jīng)及促進神經(jīng)再生［18］；川芎上行頭目，血中氣藥，頭痛要藥，能抗血小板聚集，改善血流阻力，舒張血管增加血流量［19］，與當歸尾同祛清竅血瘀，行氣活血。赤芍、桃仁、紅花可更增活血之功，均具有抗凝、抗自由基的功能，地龍通經(jīng)活絡(luò)，力專善走，并能引諸藥之力直達瘀血之處，為佐使藥，地龍能溶解硬化斑塊，軟化血管，改善血管彈性［20］。研究表明，補陽還五湯能明顯改善腦部低灌注，促進血管新生，改善神經(jīng)損傷，幫助神經(jīng)再生，促進能量代謝，促進血管再生［21-22］。

通過對比臨床療效，CCH患者治療前后DHI評分以及眩暈中醫(yī)證候積分均有較為明顯的降低，但治療組患者評分降低更為顯著，根據(jù)DHI評分表說明治療組患者軀體、情緒、功能三個方面都有更明顯改善，臨床表現(xiàn)上包括主癥的頭暈?zāi)垦Ｒ约按伟Y視物旋轉(zhuǎn)、汗出肢冷等方面也都有更明顯的好轉(zhuǎn)。CCH的患者根據(jù)其MMSE、MoCA評分看出治療前，患者均屬于認知功能異常的臨界水平，患者均表現(xiàn)出輕度的認知功能障礙，多表現(xiàn)在執(zhí)行能力以及運用功能方面，經(jīng)治療后認知功能均有明顯提升，且治療組評分更接近于常人水平。CCH產(chǎn)生的損傷一般是隱匿的，早期慢性腦缺血產(chǎn)生的低灌注通過代償功能可能不會產(chǎn)生臨床癥狀，長期的低灌注導致血流低于組織正常生理需求量，大腦灌注失代償表現(xiàn)為大腦全部或是前循環(huán)或是后循環(huán)的低灌注，從而導致一系列的慢性的、難以短時間察覺的臨床綜合征，所以在臨床上一般不會出現(xiàn)局灶性系統(tǒng)性的神經(jīng)功能缺失導致的特殊體征，但不包括可能由于血管本身原因?qū)е碌亩虝盒阅X缺血發(fā)作、腦梗死等［23-24］。因此PWI可作為臨床對于CCH的患者研究的重要手段，通過PWI可以計算出各種血流動力學指數(shù)，包括CBF、CBV、MTT、TTP，并通過軟件處理得出相對區(qū)域的具體數(shù)值，并通過與鏡像側(cè)對比測出相對比值。rCBF與rCBV提供更直接得組織灌注測量，TTP與MTT使組織灌注的間接測量［25］，2組患者在接受治療前患處rCBF的值明顯降低，提示患者該處腦部血流速度降低，CBF代表了大腦的核心指標［26］。rCBF的下降導致局部血流動力學異常，但尚不構(gòu)成局部循環(huán)失代償性改變，大腦的側(cè)支循環(huán)以及低灌注區(qū)代償性擴張，導致rCBV升高［27］，rCBV是評價大腦代謝以及功能的重要指標。MTT與TTP均延長，對于缺血性損傷的程度上rCBF與rCBV更加重要，MTT被認為是區(qū)分正常腦組織和缺血腦組織非常敏感的指標［28］，TTP則最為敏感，TTP延長往往則認為是側(cè)支循環(huán)形成或血流速度降低的表現(xiàn)［29］。治療前PWI指標提示大腦確實存在明顯的低灌注區(qū)域，腦代謝儲備力依然能夠代償，但數(shù)值上已經(jīng)到達應(yīng)藥物干預的臨界值，如不早期進行干預處理，會繼續(xù)出現(xiàn)灌注的持續(xù)降低，進入“貧困灌注”狀態(tài)，進而超出腦代謝儲備力范疇，出現(xiàn)大腦的失代償期，出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)元凋亡狀態(tài)（腦梗死）。2組患者經(jīng)藥物治療后指標都有明顯改善，對照組以及治療組都顯示rCBF的升高，cCBV、MTT、TTP的降低，均提示血流灌注速度的提升，大腦代謝功能明顯的提升，較健側(cè)指標上均處于腦代謝儲備力的范圍內(nèi)，而相對于對照組，治療組效果更加明顯，大多數(shù)患者患側(cè)指標于健側(cè)基本接近，提示灌注方面基本得到明顯改善。

綜上，對于氣虛血瘀型患者，相比較單用丁苯酞來說，聯(lián)合補陽還五湯使用，患者的臨床癥狀以及大腦灌注以及代謝方面改善更加明顯，對于疾病的發(fā)展有明顯的抑制作用，值得臨床參考使用。

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（收稿日期：2023-07-07）