謝偉昌 陳 楠 姜小艷 王洪亮 劉 磊 羅 爽 張偉健 郭紹舉 黃 彬

廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，廣東 深圳 518033

大腸息肉是指由黏膜表面向腸腔內突出的隆起性病變，從病理上可分為非腫瘤性息肉和腺瘤性息肉。非腫瘤性息肉包括炎性息肉、錯構性瘤和增生性息肉，幾乎不發(fā)生癌變。腺瘤性息肉分為管狀腺瘤，絨毛狀腺瘤、管狀-絨毛狀腺瘤及鋸齒狀腺瘤，已被公認為結直腸癌的癌前病變[1-3]。目前，內鏡下微創(chuàng)治療已成為臨床阻斷息肉癌變的首要方式，但絕大多數(shù)患者經過治療后息肉復發(fā)風險較高，有研究[4-5]顯示，大腸息肉切除后1年復發(fā)率為37%，3年復發(fā)率為54.2%。因此，預防大腸息肉切除后的復發(fā)對預防結直腸癌的發(fā)生具有重要意義。近年來，在國內中醫(yī)學工作者的共同努力下，中醫(yī)藥對該病的防治已積累了較豐富的經驗，大量的臨床報道表明通過中醫(yī)藥治療，不僅可以有效緩解大腸息肉患者的臨床癥狀，而且降低復發(fā)率，提高根治率，不失為內鏡治療以外的一種有效治療手段。但目前中醫(yī)界對大腸息肉臨床分型比較混亂，各醫(yī)家從自身認識和經驗擬定治則治法，處方多為自身總結的經驗方或自擬方，不利于后代醫(yī)家的學習及傳承。本研究以各醫(yī)家處方為切入點，基于中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5系統(tǒng)，通過提取近二十年國內公開發(fā)表的相關文獻涉及的證候要素，運用關聯(lián)規(guī)則、系統(tǒng)熵聚類以及改進的互信息法等一系列高級的數(shù)據(jù)挖掘方法對各醫(yī)家處方中的藥物基本信息、核心藥對組合和組方規(guī)律進行分析，探究不同醫(yī)家處方背后的潛在共性，為中醫(yī)藥預防大腸息肉術后復發(fā)提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源 所有處方來源于近二十年發(fā)表在維普全文期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM) 、中國期刊網全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)的相關文獻。

1.2 納入標準 ①用于預防大腸息肉復發(fā)患者的處方；②劑型為中藥湯劑的處方；③提供具體藥物組成的處方；④有標明出處的處方。

1.3 排除標準 ①劑型非中藥湯劑的處方；②未提供具體藥物組成的處方；③未注明出處的處方；④重復發(fā)表文獻；⑤統(tǒng)計錯誤文獻。

1.4 分析軟件采用 由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)軟件。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與預處理 依據(jù)《中華人民共和國國家標準·中醫(yī)臨床診療術語證候部分》[6]將文獻中涉及的證候要素進行提取，如將證候“脾虛濕熱瘀阻證”拆分為病位證素“脾”“大腸”及病性證素“氣虛”“濕熱”“血瘀”[7]；根據(jù) 2020 新版《中華人民共和國藥典》[8]對由系統(tǒng)中提取出來的方劑中所涉及的中藥名稱、四氣五味、歸經情況作統(tǒng)一規(guī)范化處理，如將文獻方劑中使用的“大血藤”“法夏”等統(tǒng)一為“紅藤”“半夏”等；上述數(shù)據(jù)均由雙人負責錄入，采用對照審核的方式以確保數(shù)據(jù)的準確性、科學性。

1.6 數(shù)據(jù)分析

1.6.1 頻次統(tǒng)計分析 運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的“基本信息統(tǒng)計”功能，對方劑中所有中藥的出現(xiàn)次數(shù)、性味歸經情況進行統(tǒng)計并導出。

1.6.2 組方規(guī)律和新方分析 運用中醫(yī)傳承輔助平臺Apriori關聯(lián)規(guī)則、復雜系統(tǒng)熵聚類等算法對病案方劑中的核心用藥組合和組方規(guī)律進行分析統(tǒng)計，通過提高“支持度(支持度個數(shù))”和“置信度”的方法來提取核心藥物組合。新處方則通過熵層次聚類的分析方法來提取。

2 結果

本研究共收集到數(shù)據(jù)庫相關文獻所載預防大腸息肉復發(fā)的處方105首，涉及中醫(yī)證型30種，中藥186味。

2.1 中醫(yī)藥預防大腸息肉復發(fā)的證型、證素分析

2.1.1 證型分布 105首處方中，共涉及證候類型30種，總頻次為105次，其中脾虛濕熱瘀阻證、脾虛濕瘀證、脾腎陽虛出現(xiàn)頻次最高，出現(xiàn)頻次≥4次的8種證候類型分布見表1。

表1 高頻證型(使用頻數(shù)≥4次)使用頻數(shù)表

2.1.2 病位證素分布 105首處方中，共涉及病位證素6個，總出現(xiàn)頻次為239次，其中以大腸、脾、腎為常見病位要素，具體分布見表2。

表2 病位證素分布情況表

2.1.3 病性證素分布 105首處方中，共涉及病性證素共12個，總出現(xiàn)頻次為286次；前3位依次為血瘀、氣虛、濕熱，具體分布見表3。

表3 病位證素分布情況表

2.2 中醫(yī)藥預防大腸息肉復發(fā)的用藥規(guī)律分析

2.2.1 中藥使用頻率分析 105首方中，共涉及中藥185味，使用頻次共1166次；其中白術使用次數(shù)最多，其次為茯苓、甘草、黨參、薏苡仁、白花蛇舌草等，使用頻次≥20次的12味中藥頻次和頻率(頻次/105×100%)分布見表4。

表4 高頻藥物(使用頻數(shù)≥30次)統(tǒng)計情況表

2.2.2 中藥性味分析 185味藥物中，藥性按使用頻次高低主要分布為溫、平、寒、涼、熱，其對應頻次依次為386次、323次、298次、67次、38 次；藥味主要分布為甘、苦、辛、酸、澀、咸，其頻次分布為590次、538次、387次、98次、73次、35次；具體分布如圖1、圖2所示。

圖1 藥性分析情況圖

圖2 藥味分析情況圖

2.2.3 中藥歸經分析 185味藥物中，共涉及10條經絡，排名前3位的依次為脾經(720次)、胃經(513次)、肺經(457次)，中藥歸經頻次如圖3所示。

圖3 中藥歸經分析情況圖

2.3 組方規(guī)律分析

2.3.1 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 應用 Apriori 關聯(lián)規(guī)則算法，將置信度設定為0.6，支持度設置為15%，可得到納入處方中的核心藥物組合139對，出現(xiàn)頻次最高的前3對藥物組合分別為“黨參-白術”“白術-茯苓”“黨參-茯苓”，其中出現(xiàn)頻次≥ 26 次的18對核心藥物組合見表5；納入處方的核心藥物組合網絡展示如圖4所示。

圖4 納入處方的核心藥物組合網絡圖

表5 處方中核心藥物組合表(支持度15%，置信度0.6)

2.3.2 基于改進的互信息法的藥物關聯(lián)度分析 依據(jù)收集到的105首方，結合經驗對參數(shù)設置在不同數(shù)值的結果預讀，將相關度設置為5，懲罰度設置為2進行聚類分析，得到157條納入處方中藥對的關聯(lián)度。關聯(lián)系數(shù)≥ 0.031的18對藥對組合結果見表6。

表6 處方中關聯(lián)系數(shù)≥ 0.031的常用藥對表

2.3.3 基于聚類的潛在藥物組合及新方分析 根據(jù)相關度與懲罰度的相互約束原理，對藥物間的關聯(lián)進行復雜系統(tǒng)熵聚類分析，得到潛在的6對 3～4 味藥物核心藥物組合，對這6對潛在的核心藥物組合進行無監(jiān)督的熵層次聚類分析，可演化出預防大腸息肉復發(fā)的新處方3首；結果見表7，新方的網絡可視化展示如圖5所示。

表7 處方演化的潛在藥物組合及新方組合表

3 討論

中醫(yī)學對大腸息肉的描述最早見于《黃帝內經》，《靈樞·水脹》載：“腸覃何如？岐伯曰：寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內著，惡氣乃起，息肉乃生?！备鶕?jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學腸癖、腸覃、泄瀉、便血、積聚等范疇。對于本病的病因病機、辨證分型，諸多醫(yī)家的認識不統(tǒng)一，對后續(xù)研究造成影響。

本研究共收集到中醫(yī)藥預防大腸息肉術后復發(fā)的處方共 105首，涉及中醫(yī)證型30種，中藥186味。研究結果顯示(詳見表1、表2、表3)，脾虛濕熱瘀阻證、脾虛濕瘀證、脾腎陽虛證出現(xiàn)頻次最高，以大腸、脾、腎為常見病位要素，血瘀、氣虛、濕熱分列辨治大腸息肉核心證素的前三位。正如《景岳全書》云：“凡脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病?！逼⑽甘呛筇熘?，主運化水谷精微，滋養(yǎng)五臟六腑；又是氣血生化之源，脾氣旺盛則正氣充足，胃腸氣機通暢，水濕、痰濁、糟粕不能留滯。脾氣充旺，則健運有權，痰濕無以生，保持血氣通暢；若脾胃虛弱，則化生無源，運化失司，則釀濕生痰，氣血瘀滯，郁久化熱，濕熱邪毒蘊結，瘀滯積結腸道，形成息肉。因此，脾虛導致的痰、濕、瘀是息肉形成的關鍵病機。息肉術后的創(chuàng)傷可進一步加重脾氣虛弱，導致濕熱、瘀血內生，誘發(fā)息肉再生[9]。

從用藥規(guī)律上看(詳見表4)，以白術、茯苓、甘草、黨參、薏苡仁、白花蛇舌草出現(xiàn)頻次最高，前四味可組成益氣健脾第一要方——四君子湯，進一步證明脾氣虛在大腸息肉發(fā)生發(fā)展過程中的重要影響。其次為薏苡仁，與茯苓利水滲濕，能夠使?jié)駳鉄o所聚，痰無由生，且兼以健脾，杜絕痰濕之源。再次為白花蛇舌草，具有清熱解毒利濕之功，現(xiàn)代藥理實驗[10]證明，白花蛇舌草具有抗腫瘤的效果，且顯示不同濃度的提取物均可抑制結腸癌細胞株的增殖。從用藥性上發(fā)現(xiàn)(如圖1所示)，溫、平、寒為藥性前三位，溫性藥既能補脾益腎、扶正固本，亦能溫胃陽、化痰飲，正所謂“病痰飲者當以溫藥和之”；平性藥則以平補脾胃、淡滲利濕藥物為主，治療大腸息肉往往服藥療程較長，平性藥久服避免出現(xiàn)寒涼敗胃、溫熱上火之虞；寒性藥多為清熱解毒散結之品，一方面與該病濕熱毒結的病理特性相對應，另一方面可佐制補益之品的溫燥之性。從藥味上看(如圖2所示)，以甘、苦、辛出現(xiàn)頻次最高，甘味能補、能和，能緩，具有補益、和中、調和藥性的作用，與核心證素氣虛相對應；苦能泄、能燥、能堅，具有清熱、燥濕、堅陰之功，與核心證素濕熱相對應；辛能散、能行，具有發(fā)散、行氣活血的作用，與核心證素血瘀相對應。在歸經方面(如圖3所示)，以脾經、胃經、肺經為最多，脾經、胃經再次體現(xiàn)脾胃氣虛為該病的核心病機；肺經則為從肺論治大腸息肉提供了更多的理論依據(jù)，亦印證了中醫(yī)臟腑表里學說之肺與大腸相表里。

由關聯(lián)規(guī)則算法可從系統(tǒng)中提取出18對頻次≥ 26 次的核心藥物組合(詳見表5)，結合其關聯(lián)規(guī)則網絡展示(如圖4所示)可知，藥物的組合大多圍繞四君子湯進行加減。本方作為調理脾胃氣虛證的常用方，是補氣方劑的基礎方，主要用于治療與氣虛相關的腫瘤，可通過防治癌前病變，抑制腫瘤生長，調節(jié)腫瘤微環(huán)境，調節(jié)機體免疫力等方面發(fā)揮抗腫瘤作用，并能多因素、多靶點、多途徑拮抗各種腫瘤，適用于腫瘤發(fā)生發(fā)展的始終，符合中醫(yī)“未病先防、既病防變、瘥后防復”的治療思想[11]。該方合用黃芪、山藥可增強補氣健脾之功，加陳皮即為異功散兼行氣化滯，合薏苡仁、白花蛇舌草可清熱利濕，赤芍、莪術活血散結，恰中大腸息肉的核心病機，體現(xiàn)了扶正為主、祛邪為扶、標本同治的重要法則。

由改進的互信息法分析得到18對中醫(yī)治療大腸息肉的潛在常用藥對(詳見表6)，其中關聯(lián)系數(shù)排名前3的藥對依次為①人參-干姜；②赤芍-山楂；③白附子-干姜。人參、干姜為補脾陽要方理中湯的主要藥物，適用于脾氣虛日久損及陽之證候，《內經》亦云“積之始生，得寒乃生，厥乃成積，……陽化氣，陰成形”。赤芍、山楂功在活血化瘀、消積止痛，《醫(yī)林改錯》認為積聚無不與瘀血有關，其云：“無論何處，皆有氣血，氣無形不能結塊，結塊者必有形之血也。”白附子、干姜化痰散結、溫陽化飲，對于夾雜陽虛痰凝證尤為適宜，朱丹溪明確提出腫塊與痰有關：“凡人上、中、下有塊者，多是痰?！爆F(xiàn)代醫(yī)家魏品康亦認為“痰”乃結直腸腺瘤的致病因素和病理產物，是該病在內鏡下治療后復發(fā)的根本原因[12]。

通過無監(jiān)督的熵層次聚類分析，可演化新處方3首(表7、圖5)。新方1由熟地黃、白芥子、鹿角膠、山茱萸組成，可看作陽和湯的類方，適用于脾腎陽虛、痰濕凝結之證，陽和湯有直接的抗腫瘤作用，大劑量陽和湯對小鼠移植性腫瘤有抑制作用[13]。新方2由甘草、茯苓、白術、丹參、大血藤、穿山甲，類似于四君子湯加減，對于脾虛濕瘀證尤為適宜，該方性味較為平淡，可長期服用。新方3由附子、干姜、細辛、五味子、補骨脂、三棱，可看作附子理中湯合四神丸演化而來，適用于脾腎陽虛證，中醫(yī)學認為結直腸息肉的發(fā)病與患者的體質聯(lián)系密切，其中陽虛型體質是該病常見易感體質之一[14]，且臨床研究發(fā)現(xiàn)息肉切除術后口服改善脾腎陽虛的中藥對息肉復發(fā)起到了預防作用[15]。

綜上所述，本研究基于近二十年各醫(yī)家預防大腸息肉術后復發(fā)的105首處方，利用高級的數(shù)據(jù)挖掘方法對處方涉及的證候類型、病位證素、病性證素及用藥規(guī)律進行統(tǒng)計分析，研究結果不難發(fā)現(xiàn)，脾胃虛弱是該病的核心病機，故治療當以健脾益胃為基礎，根據(jù)不同患者血瘀、濕阻、痰凝、熱毒等的差異，佐以活血、祛濕、化痰、清熱之法，標本兼治，方獲良效。