張鐵軍

天津藥物研究院，天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

中藥質(zhì)量是中藥安全性、有效性的表現(xiàn)形式，是中藥臨床療效的保障，也是中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的生命線。中藥質(zhì)量研究歷來是行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制研究與應(yīng)用是中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的關(guān)鍵，關(guān)系到中醫(yī)藥科學(xué)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的國家戰(zhàn)略問題。長期以來，業(yè)界同仁從多方面探索中藥質(zhì)量控制方法，大大提升了我國中藥質(zhì)量控制水平。但是，中藥理論體系、藥物原料、制造過程及臨床療效表現(xiàn)方式等多方面的復(fù)雜性和特殊性給中藥質(zhì)量控制帶來極大難度，只有在理論思想、研究模式、評(píng)價(jià)指標(biāo)、質(zhì)控體系和科學(xué)監(jiān)管等方面實(shí)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性突破，才能對(duì)中藥的有效性進(jìn)行完整表達(dá)質(zhì)量的整體評(píng)價(jià)，建立全周期的質(zhì)量控制體系，并為科學(xué)監(jiān)管提供有效的工具，保證中藥的安全、有效和質(zhì)量可控，促進(jìn)行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

2016 年，劉昌孝院士在系統(tǒng)梳理中藥理論體系和中藥產(chǎn)業(yè)特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，針對(duì)中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制的現(xiàn)實(shí)問題，提出“中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Qmarker）”的新概念與核心理論。質(zhì)量標(biāo)志物的核心反映了中藥治療疾病的本質(zhì)特征，有利于建立專屬性、針對(duì)性的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，著眼于中藥材、生產(chǎn)、體內(nèi)全過程的特有、差異、動(dòng)態(tài)變化和質(zhì)量的傳遞性、溯源性，有利于建立可傳遞和溯源的全程質(zhì)量控制體系。本文基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物的核心理論、研究模式和方法，通過對(duì)中藥質(zhì)量特點(diǎn)及質(zhì)量控制存在問題分析，提出促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的技術(shù)策略與技術(shù)路徑。

1 中藥質(zhì)量特點(diǎn)

中藥質(zhì)量具有明顯的自身特點(diǎn)，與其理論體系與經(jīng)驗(yàn)的形成、所用原料特點(diǎn)、臨床疾病的藥物干預(yù)方式及其有效性的表達(dá)方式等密切相關(guān)，這些特點(diǎn)決定了中藥質(zhì)量控制的難度。

1.1 中藥質(zhì)量屬性特點(diǎn)

1.1.1 中藥質(zhì)量的本草學(xué)屬性 中藥作為傳承歷史悠久的傳統(tǒng)藥物，其質(zhì)量的科學(xué)內(nèi)涵具有明顯的本草學(xué)屬性，包括基原、產(chǎn)地、用藥部位、采收時(shí)間及加工炮制方法等在長期應(yīng)用歷史過程中的沿革變遷；質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)方法的認(rèn)識(shí)和確定；藥性藥效與質(zhì)量的相關(guān)性認(rèn)識(shí)及其在臨證治法、遣方用藥當(dāng)中的運(yùn)用等。這些認(rèn)識(shí)奠定了中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的基本框架和準(zhǔn)則，同時(shí)，也是加深中藥質(zhì)量科學(xué)內(nèi)涵研究的重要依據(jù)和線索路徑。

1.1.2 中藥質(zhì)量的生物學(xué)內(nèi)涵 中藥質(zhì)量的生物學(xué)內(nèi)涵包含兩層含義：一是中藥大多是來源于生物有機(jī)體，其質(zhì)量形成必定要遵循生物的起源與演化、遺傳與變異，以及種群與生態(tài)環(huán)境的多重多元的關(guān)聯(lián)和變化規(guī)律。更與化學(xué)成分的生源途徑、生態(tài)因子、種質(zhì)及栽培技術(shù)等密切相關(guān)。二是中藥質(zhì)量是反映中藥對(duì)于臨床疾病的療效作用，是對(duì)疾病人群生理病理過程的綜合生物效應(yīng)的表達(dá)，因此，應(yīng)下沉到“方-證對(duì)應(yīng)”的臨床治療環(huán)境，從臨床療效、作用原理和患者獲益的角度評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量。

1.1.3 中藥質(zhì)量的化學(xué)實(shí)質(zhì) 中藥質(zhì)量實(shí)質(zhì)上是外源性的化學(xué)物質(zhì)作用于人體生理病理過程的綜合生物效應(yīng)。但中藥與化學(xué)藥不同，其化學(xué)物質(zhì)組存在自身的形成、種類、存在形式、傳遞和變化過程，以及成分之間的傳輸、代謝和交互作用等特殊性，是中藥質(zhì)量的重要特點(diǎn)。

1.2 中藥復(fù)雜體系特點(diǎn)

中藥復(fù)雜體系特點(diǎn)決定了中藥質(zhì)量的復(fù)雜性，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

1.2.1 化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜性 首先是成分?jǐn)?shù)量眾多，每一味藥材可含有數(shù)百種化學(xué)成分，多味中藥組成的復(fù)方成分更為復(fù)雜；二是成分類型復(fù)雜多樣，由不同物種的生源途徑?jīng)Q定的不同結(jié)構(gòu)類型次生代謝產(chǎn)物是中藥活性成分的主要來源，此外，多糖、肽類等大分子成分也越來越多表現(xiàn)出新的生物活性；三是化學(xué)成分的存在形式多樣，中藥復(fù)雜體系體現(xiàn)化學(xué)成分的特殊存在形式，如有機(jī)無機(jī)絡(luò)合、分子團(tuán)、嵌合體、納米粒、膠束等多種存在形式，這些不同存在形式表現(xiàn)不同的體內(nèi)過程和生物效應(yīng)。

1.2.2 生物效應(yīng)表達(dá)的復(fù)雜性 首先，中藥成分多樣，具有不同的生物活性，出現(xiàn)“一物多性”“一物多效”“一物多用”的現(xiàn)象，“多元藥效”是中藥的一大特點(diǎn)。中藥的“多元藥效”表達(dá)是由其復(fù)雜的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)決定的，其化學(xué)生物學(xué)實(shí)質(zhì)可能表現(xiàn)為：1）同一成分可作用于多靶點(diǎn)；2）同一成分在體內(nèi)可代謝為多個(gè)不同成分，產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)；3）同一藥材的多個(gè)不同成分，表達(dá)多元的生物活性；4）同一藥材不同組織部位的成分存在差異，表現(xiàn)功效的差異；5）炮制產(chǎn)生化學(xué)成分變化，改變藥效。第二，中藥多以復(fù)方的形式臨床應(yīng)用，是在臨床治療環(huán)境中以“方-證對(duì)應(yīng)”的形式發(fā)揮臨床療效，所謂“用其所長”，有效性“針對(duì)性表達(dá)”，并在配伍環(huán)境中發(fā)揮協(xié)同作用。三是體內(nèi)過程復(fù)雜性，中藥多成分的體內(nèi)暴露及其動(dòng)力學(xué)規(guī)律是中藥有效性表達(dá)的物質(zhì)基礎(chǔ)和客觀依據(jù)。在傳統(tǒng)藥性理論中，藥性走守、氣味薄厚、升降浮沉、歸經(jīng)、引經(jīng)報(bào)使、相須等基本概念中均包含藥物成分的藥代動(dòng)力學(xué)及體內(nèi)過程（ADME/T）的科學(xué)內(nèi)涵。

1.3 中藥產(chǎn)業(yè)鏈特點(diǎn)

中藥的產(chǎn)業(yè)鏈長，中藥自種子萌發(fā)（植物來源中藥）直至進(jìn)入人體之前的整個(gè)過程即中藥的形成過程，包括種植、采收加工、炮制加工、提取純化、制劑成型等，是中藥質(zhì)量的形成過程，其中任何環(huán)節(jié)的變化均會(huì)影響中藥質(zhì)量，中藥形成全過程的視角也為中藥全程質(zhì)量控制提供方法和參考。

中藥的體內(nèi)過程是中藥發(fā)揮療效的環(huán)節(jié)，中藥制劑中的原型成分并不等同于最終效應(yīng)成分，大多數(shù)中藥臨床口服藥物，原型成分需吸收入血才能發(fā)揮作用，從質(zhì)量傳遞與溯源的角度，血中的效應(yīng)成分是質(zhì)量傳遞體系的最終環(huán)節(jié)，因此，原型成分闡明之后，應(yīng)進(jìn)一步分析入血成分及其代謝產(chǎn)物，以確定最終效應(yīng)成分。體內(nèi)過程及其動(dòng)力學(xué)規(guī)律研究進(jìn)一步闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，為中藥質(zhì)量的傳遞與溯源奠定基礎(chǔ)。

2 中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)與質(zhì)量控制存在問題

鑒于中藥質(zhì)量的復(fù)雜性，現(xiàn)行的中藥質(zhì)量研究模式、評(píng)價(jià)體系與控制方法尚存在諸多問題，難以滿足中藥質(zhì)量整體評(píng)價(jià)和系統(tǒng)控制的要求：1）缺少系統(tǒng)理論指導(dǎo)，研究碎片化，多為重復(fù)性工作，未形成科學(xué)研究模式；2）評(píng)價(jià)指標(biāo)與有效性的關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，并且以“成分-藥效”的研究不能對(duì)中藥的有效性進(jìn)行完整表達(dá)；3）質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)單一，難以反映中藥復(fù)雜體系的整體質(zhì)量特征；4）缺乏針對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)特點(diǎn)和藥品全生命周期所建立的全程質(zhì)量控制體系。

3 基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物的中藥質(zhì)量控制技術(shù)路徑

針對(duì)中藥質(zhì)量特點(diǎn)、質(zhì)量控制需求及現(xiàn)實(shí)問題，為踐行“四個(gè)面向”的思想，突破制約中藥質(zhì)量控制的“卡脖子”的關(guān)鍵技術(shù)，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，劉昌孝院士創(chuàng)建了中藥質(zhì)量標(biāo)志物核心理論。該理論核心內(nèi)容包括特有性、可測(cè)性、有效性、傳遞性、配伍環(huán)境五要素，反映了其與中醫(yī)藥理論的有效性、安全性的密切關(guān)聯(lián)，基于中藥全生命周期的動(dòng)態(tài)變化和質(zhì)量的傳遞和溯源，有利于建立全程質(zhì)量控制體系。首先，建立了中藥質(zhì)量控制共性關(guān)鍵技術(shù)：1）建立基于“性-效-物”三元論的中藥質(zhì)量標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，闡述中藥質(zhì)量屬性的完整性科學(xué)內(nèi)涵。2）建立點(diǎn)-線-面-體結(jié)合生物效價(jià)評(píng)價(jià)的多元質(zhì)量控制技術(shù)，形成整體質(zhì)量控制新模式。3）建立物質(zhì)基礎(chǔ)-有效性-近紅外過程控制的逐級(jí)關(guān)聯(lián)和轉(zhuǎn)換技術(shù)，應(yīng)用量化數(shù)理模型和評(píng)價(jià)指數(shù)控制質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)在線數(shù)字化管控。其次，建立了質(zhì)控指標(biāo)特有性發(fā)現(xiàn)-傳遞與溯源-有效性表達(dá)的三維研究模式。最后，將中藥質(zhì)量標(biāo)志物的核心理論與研究方法應(yīng)用到質(zhì)量評(píng)價(jià)、標(biāo)準(zhǔn)提升、生產(chǎn)質(zhì)控和科學(xué)監(jiān)管中，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

3.1 基于中藥特點(diǎn)與臨床療效的有效性完整表達(dá)與針對(duì)表達(dá)

3.1.1 “性-效-物”三元論的有效性完整表達(dá) 安全、有效是藥品的核心要求，是質(zhì)量控制的基礎(chǔ)與依據(jù)。質(zhì)量控制指標(biāo)要與藥品的安全有效性密切相關(guān)。中藥的有效性具有多元功效的特點(diǎn)，“一物多效”“一物多用”的現(xiàn)象普遍存在，因此，質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制應(yīng)具有有效性完整表達(dá)的整體視角。中藥的有效性表達(dá)應(yīng)回歸中醫(yī)理論對(duì)中藥有效性的認(rèn)識(shí)，在中醫(yī)理論中，藥性與藥效均是中藥的基本屬性和有效性的核心內(nèi)容，反映了中藥的本質(zhì)特征，性味配伍則是遣藥制方的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是闡明中藥作用機(jī)制的重要基礎(chǔ)理論，是從不同側(cè)面、不同角度對(duì)中藥的生物效應(yīng)表達(dá)的客觀描述。藥味和藥效體現(xiàn)中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)作用人體疾病主體的不同層面、不同方式的生物效應(yīng)表達(dá)形式，兩者呈現(xiàn)復(fù)雜的離合關(guān)系。以往研究多基于物質(zhì)-藥效的二維研究模式，而忽視了藥性在中藥有效性表達(dá)、臨證治法和質(zhì)量評(píng)價(jià)中的重要意義。中藥質(zhì)量標(biāo)志物提出“性-效-物”三元論的中藥有效性及質(zhì)量標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)研究模式，將藥性和藥效均納入中藥有效性表達(dá)的研究范疇，并作為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)量標(biāo)志物確定的重要依據(jù)。進(jìn)一步應(yīng)用仿生技術(shù)、計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)、化學(xué)生物學(xué)及多組學(xué)技術(shù)方法，對(duì)中藥性/效物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行性味拆分-表征-辨識(shí)-界定，建立了基于“性-效-物”三元論的中藥有效性完整表達(dá)的質(zhì)量標(biāo)志物確定創(chuàng)新技術(shù)方法和研究路徑。

3.1.2 基于方-證對(duì)應(yīng)與配伍環(huán)境的有效性的針對(duì)表達(dá) 多元功效是中藥有效性的特點(diǎn)，但在臨床疾病干預(yù)的客觀環(huán)境中，并非需要發(fā)揮其所有功效，而是在方證對(duì)應(yīng)和配伍環(huán)境下用其所長，因此，基于臨床應(yīng)用需要，中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量標(biāo)志物的確定還需要“針對(duì)性表達(dá)”。例如，三七具有止血和活血化瘀的多重功效，若在治療瘀血阻絡(luò)證的腦栓塞復(fù)方新藥中，應(yīng)取其活血化瘀之功效，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為皂苷類成分，該類成分為工藝路線優(yōu)選和工藝參數(shù)優(yōu)化的依據(jù)，也是質(zhì)量控制的關(guān)鍵指標(biāo)；而在治療出血性疾病的復(fù)方新藥中，應(yīng)取其止血功效，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為三七素，并作為制訂工藝路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。

3.2 基于特有性的專屬性質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)的分析與確定

不同來源的中藥材具有相同的化學(xué)成分，特有性是中藥鑒別、質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制的重要條件，物質(zhì)的特有性是決定藥材品質(zhì)功效差異的內(nèi)在依據(jù)。一個(gè)科學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)具有對(duì)特定藥材的針對(duì)性、專屬性，若以普遍存在的成分作為含量測(cè)定指標(biāo)，不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)不同藥材各自特有的質(zhì)量特點(diǎn)。成分的特有性是質(zhì)量控制方法專屬性的基本條件，其重要價(jià)值在于可對(duì)不同藥材進(jìn)行有效的鑒別、評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制。因此，中藥質(zhì)量控制應(yīng)基于中藥成分的特有性。

3.2.1 特有性的內(nèi)涵 特有性是中藥質(zhì)量標(biāo)志物五要素之一，是指所確定的質(zhì)量標(biāo)志物應(yīng)具有特有性、專屬性特征，其包含兩層含義：1）能代表和反映同一類藥材的共有并區(qū)別于其他類藥材的特征性成分；2）能反映同一類不同種藥材之間的差異性成分。由于很多中藥基原親緣接近，成分類似，藥效和藥性等方面差異和傾向可能反映在成分的種類、含量或不同成分之間的相對(duì)比例等不同方面[1]。例如，陳皮中不含香豆素類成分，枳實(shí)、枳殼含有香豆素類成分；陳皮、枳實(shí)和枳殼中的橙皮苷、柚皮苷及辛弗林的含量存在較大差異[2]。

3.2.2 特有性的來源與依據(jù) 中藥化學(xué)成分的特有性是由其所處植物類群、次生代謝產(chǎn)物的生源途徑、生態(tài)環(huán)境條件、藥用部位、采收時(shí)間、炮制加工方法等所決定的。

植物來源中藥的化學(xué)成分多為植物的次生代謝產(chǎn)物，具有明顯的種屬特異性，這是由其不同遺傳背景的生源途徑所決定的。近緣類群之間的差異與其在漫長的起源與演化過程中各自的地質(zhì)歷程及生態(tài)歷程密切相關(guān)，一般認(rèn)為“屬”是單元發(fā)生的自然類群，屬內(nèi)親緣關(guān)系近的種群含有該屬的原始化學(xué)成分，分布于屬的原始種保存地；與祖種親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的類群含有該屬的新生（進(jìn)化）化學(xué)成分，分布于屬的進(jìn)化中心或多樣中心。生態(tài)條件是植物次生代謝產(chǎn)物合成的必要條件，不同生態(tài)條件下可形成不同的“化學(xué)型”（生態(tài)型），特別是影響化學(xué)成分的含量。

藥用植物次生代謝產(chǎn)物生物合成具有組織和器官的特異性，在細(xì)胞水平上，植物在細(xì)胞不同區(qū)室中合成不同種類的次生代謝產(chǎn)物。在特定的器官組織內(nèi)合成或積累特異的化合物是次生代謝的一個(gè)特點(diǎn)。次生代謝途徑中關(guān)鍵酶基因的表達(dá)往往也具有組織器官的特異性，次生代謝產(chǎn)物的合成也相應(yīng)地具有組織器官特異性。例如，檳榔和大腹皮均來源于棕櫚科植物檳榔Areca CatechuL.，分別為種子和果皮，檳榔以檳榔堿類為主，檳榔次堿類含量略低；但大腹皮以檳榔次堿類為主，幾乎不含檳榔堿類成分[3]。

物候的變化體現(xiàn)了植物體內(nèi)初生和次生代謝產(chǎn)物對(duì)環(huán)境變化的適應(yīng)，因此，處于不同物候期的藥用植物，其藥用部位的化學(xué)物質(zhì)的積累是動(dòng)態(tài)的、有節(jié)律的[4-5]。在不同物候期對(duì)藥材進(jìn)行采收，采收到的藥材化學(xué)成分必定存在差異。例如，青皮與陳皮均為蕓香科植物橘Citrus reticulataBlanco 及其栽培變種的干燥果皮，由于物候期的不同，青皮中川陳皮素和橘皮素含量明顯高于陳皮，兩者辛弗林含量差異顯著，青皮辛弗林含量較陳皮高。枳實(shí)與枳殼均來源于蕓香科植物酸橙Citrus aurantiumL.及其栽培變種，由于物候期的不同，兩者所含成分亦存在差異，最能體現(xiàn)枳實(shí)的特征成分是生物堿辛弗林；枳殼的特征成分是黃酮類成分，如柚皮苷、新橙皮苷等[2]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著酸橙果實(shí)成熟度的增加，總黃酮、總生物堿的含量均呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)[6]。黃酮類成分中，枳實(shí)中總黃酮、橙皮苷、蕓香柚皮苷含量較高，而枳殼中以新橙皮苷和柚皮苷含量較高[7]。此外，枳實(shí)中辛弗林及檸檬苦素的含量也高于枳殼[8-9]。還有青翹與老翹[10-12]、西青果與訶子[13]亦存在類似規(guī)律。

炮制加工是中醫(yī)藥的重要特色，通過炮制加工達(dá)到減毒增效、改變藥性和有利于煎出的目的。炮制過程可提高或降低藥材中化學(xué)成分的含量，甚至可使某些化學(xué)成分消失或產(chǎn)生新物質(zhì)，紅參為人參經(jīng)蒸制后的干燥根和根莖，與人參對(duì)比，紅參中產(chǎn)生了特有成分。人參中的皂苷類成分受熱一方面會(huì)發(fā)生糖苷鍵斷裂，導(dǎo)致相對(duì)分子質(zhì)量較大的皂苷轉(zhuǎn)化為相對(duì)分子質(zhì)量較小的皂苷，另一方面產(chǎn)生構(gòu)型轉(zhuǎn)變，生成一些特有皂苷如人參皂苷Rg3、人參皂苷Rh1、人參皂苷Rf2、人參皂苷Rk1、人參皂苷F4、人參皂苷Rs4等[14]。

3.2.3 特有性的研究路徑 化學(xué)成分的特有性研究不但基于實(shí)驗(yàn)證據(jù)，而且還需理論分析支持，避免由于實(shí)驗(yàn)樣本、實(shí)驗(yàn)過程等方面原因所引起的誤差和誤判，得出具有理論支持的特有性結(jié)論。

3.2.3.1 特有性的實(shí)驗(yàn)研究方法 液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)是化學(xué)物質(zhì)組的系統(tǒng)辨識(shí)最常用方法。特有性是指所研究的藥材與其對(duì)比性藥材在化學(xué)成分上的區(qū)別和特異性區(qū)別。因此，實(shí)驗(yàn)樣品的代表性、覆蓋度及方法的一致性至關(guān)重要；文獻(xiàn)來源的證據(jù)作為必要的參考和佐證，也要從樣品、方法等方面進(jìn)行系統(tǒng)分析和甄別，才能得出真實(shí)、合理的結(jié)論；成分含量的因素也是特有性的要素之一，由于不同種下類群、產(chǎn)地、生境來源的樣品差異較大，因此，需要較大量不同來源的樣品和數(shù)據(jù)，以滿足樣品覆蓋度和變化范圍的要求，并從中分析凝練規(guī)律性的差異，得出特有性結(jié)論。

3.2.3.2 特有性的理論分析路徑 在實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，需從中藥化學(xué)成分的植物體內(nèi)合成、次生代謝成分的變化等方面進(jìn)行理論分析，得出特有性的理論依據(jù)。以植物親緣關(guān)系學(xué)、系統(tǒng)與進(jìn)化植物學(xué)、植物化學(xué)分類學(xué)等理論，分析各原料藥材的植物學(xué)分類地位、系統(tǒng)位置和起源演化規(guī)律；基于原料藥材化學(xué)物質(zhì)組和植物親緣學(xué)分析結(jié)果，提煉各藥材的特有性成分和特征性成分，對(duì)各成分進(jìn)行次生代謝產(chǎn)物生源途徑分析，明確成分特有性的生源學(xué)依據(jù)；結(jié)合藥材的入藥部位及顯微組織特有性、采收期和生物生長時(shí)期的特有性，以及生態(tài)環(huán)境及化學(xué)性狀環(huán)境飾變特點(diǎn)，分析不同基原、不同入藥部位、不同炮制方法及不同采收時(shí)間的化學(xué)成分差異性，為聚焦質(zhì)量標(biāo)志物提供理論和研究證據(jù)。

3.3 基于可測(cè)性的整體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性、生物效應(yīng)的多樣性構(gòu)成中藥質(zhì)量的多重特點(diǎn)。單一或少數(shù)幾個(gè)指標(biāo)難以評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量的完整性。為了客觀全面和針對(duì)性地評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量，本課題組提出基于成分可測(cè)性的點(diǎn)-線-面-體結(jié)合的質(zhì)量評(píng)價(jià)思路，其包含著3 層含義，即成分的含量是否足夠大以能滿足測(cè)定和質(zhì)量控制的要求、是否有專屬性的測(cè)定方法及含量測(cè)定是否能反映多元質(zhì)量屬性的全貌。按照中藥成分及其有效性表達(dá)特點(diǎn)，可將成分分成指標(biāo)成分、指示性成分、類成分和全息成分，并以分主次、分層級(jí)的思路，建立點(diǎn)-線-面-體的整體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.4 基于傳遞與溯源的全程質(zhì)量控制體系的建立

3.4.1 傳遞與溯源的科學(xué)內(nèi)涵及其意義 傳遞與溯源是中藥質(zhì)量標(biāo)志物五要素的重要內(nèi)容之一，是反映中藥物質(zhì)基礎(chǔ)形成、變化、傳遞規(guī)律、面向中藥全產(chǎn)業(yè)鏈和全程質(zhì)量控制體系建立思想的重要體現(xiàn)。傳遞和溯源是一條中藥全生命周期上的雙向思維：從中藥藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的形成變化直至最終化學(xué)成分的體內(nèi)發(fā)揮生物效應(yīng)，是中藥全生命周期的質(zhì)量形成和療效發(fā)揮的正向傳遞過程。而從體內(nèi)發(fā)揮療效的效應(yīng)成分回溯的藥物制劑的原型成分直至飲片、藥材中成分是逆向溯源過程。以傳遞與溯源為指導(dǎo)思想，有利于確定最終體內(nèi)發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，并溯源確定制劑中的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)控指標(biāo)，進(jìn)一步溯源至原料飲片和藥材的質(zhì)控指標(biāo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；有利于以質(zhì)量標(biāo)志物為“尺子”和“工具”，建立“藥材好，藥才好”的全程質(zhì)量控制體系。

3.4.2 全程質(zhì)量控制體系建立 目前，中藥質(zhì)量控制多采用各種在線或離線分析的方法，如化學(xué)成分分析、指紋圖譜、近紅外在線檢測(cè)等，對(duì)中藥制藥過程單元或者制藥過程中間體進(jìn)行檢測(cè)，且現(xiàn)行的大多數(shù)中藥成分制劑中的含量測(cè)定指標(biāo)是選擇易得、易測(cè)的指標(biāo)進(jìn)行含量測(cè)定，指標(biāo)的選擇及象征性意義大于質(zhì)量控制實(shí)際意義，較少地從中藥生產(chǎn)的全過程角度考慮中藥質(zhì)量在各生產(chǎn)單元之間的傳遞規(guī)律，當(dāng)中藥質(zhì)量出現(xiàn)波動(dòng)，或者正常的生產(chǎn)過程出現(xiàn)擾動(dòng)，會(huì)發(fā)生質(zhì)量變異及其在整個(gè)生產(chǎn)鏈條的傳播，最終導(dǎo)致中藥制劑質(zhì)量的波動(dòng)；此外，中藥材、中藥飲片及中成藥整體產(chǎn)業(yè)鏈并未形成以質(zhì)量為核心的全程質(zhì)控體系，三者之間的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范缺乏有機(jī)和系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)，缺乏中藥全產(chǎn)業(yè)鏈的系統(tǒng)指導(dǎo)，導(dǎo)致不同環(huán)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范之間不協(xié)調(diào)，不能有效銜接。中藥質(zhì)量標(biāo)志物面向中藥形成的全生命周期，提出基于傳遞與溯源的中藥生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制理念與思路，通過基礎(chǔ)研究凝練和確定中藥質(zhì)量標(biāo)志物，并以中藥質(zhì)量標(biāo)志物為“尺子”，建立從藥材生產(chǎn)、飲片加工、中藥提取、制劑工藝、倉儲(chǔ)物流直至臨床藥物警戒多環(huán)節(jié)的、橫跨中藥農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、中藥工業(yè)制造、中藥商業(yè)物流、中藥臨床應(yīng)用全過程的質(zhì)量控制和質(zhì)量保障體系。

4 結(jié)語

中藥質(zhì)量是中藥安全有效的保障，中藥質(zhì)量關(guān)乎國民生命健康，也關(guān)乎中藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。以往中藥質(zhì)量研究與質(zhì)量控制模式難以滿足中藥復(fù)雜體系的質(zhì)量控制要求，需要在理論、模式、技術(shù)方法和研究路徑上實(shí)現(xiàn)質(zhì)的突破。中藥質(zhì)量標(biāo)志物新概念與核心理論針對(duì)中藥復(fù)雜體系特點(diǎn)和全產(chǎn)業(yè)鏈系統(tǒng)質(zhì)控要求，以有效性、特有性、可測(cè)性、傳遞與溯源及配伍環(huán)境五要素為核心內(nèi)容，有利于建立與中藥臨床效用密切關(guān)聯(lián)、特有專屬、整體評(píng)價(jià)和面向中藥全產(chǎn)業(yè)鏈的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制體系，并為行業(yè)監(jiān)管提供科學(xué)、有效的“監(jiān)管工具”，對(duì)于提高我國中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制水平具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

[利益沖突]本文不存在任何利益沖突。