林寧安 朱哲 張海峰

（1 浙江省臺(tái)州市溫嶺市第五人民醫(yī)院 溫嶺 317515；2 浙江省臺(tái)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 臺(tái)州 317523）

慢性精神分裂癥為常見的精神疾病，病程長達(dá)2 年以上，已成為臨床高度關(guān)注的精神疾病。慢性階段的精神分裂癥患者急性期癥狀基本消失，主要以陰性癥狀為主，如行為退縮、情感淡漠、精神衰退等，而妄想、幻想等陽性癥狀相對(duì)較弱[1]。隨著病情逐漸進(jìn)展，部分慢性精神分裂癥患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，難以獨(dú)立生活，多需家屬長期監(jiān)護(hù)，不僅會(huì)嚴(yán)重降低患者自身生活質(zhì)量，還會(huì)給家庭及社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。已有相關(guān)研究指出，慢性精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙主要因神經(jīng)遞質(zhì)紊亂所致，兩者相互作用，互為因果[2]?，F(xiàn)階段，臨床治療該病主要以抗精神病藥物為主，以改善認(rèn)知功能為主要目的。舒必利為代表性藥物之一，在抑郁癥與精神病中已廣泛應(yīng)用，對(duì)多種精神癥狀均具有較好的控制作用，同時(shí)還可振奮精神。但因該病病程久、易反復(fù)發(fā)作、治療難度高，導(dǎo)致單一療法效果欠佳，需輔以其他藥物聯(lián)合治療。魯拉西酮并非代表性藥物，其治療精神疾病的具體機(jī)制與其他非代表性藥物一樣尚未明確，但已有報(bào)道顯示，該藥物可明顯改善患者認(rèn)知功能[3]。鑒于此，本研究納入收治的90 例慢性精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，旨在分析魯拉西酮與舒必利聯(lián)合治療慢性精神分裂癥的臨床價(jià)值，以期為臨床制定治療方案提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2021 年1 月至2023 年4 月溫嶺市第五人民醫(yī)院收治的90 例慢性精神分裂癥患者分為對(duì)照組和觀察組，各45 例。對(duì)照組男、女分別為25、20 例；年齡26～58 歲，平均年齡（39.45±3.25）歲；患病時(shí)長3～7 年，平均患病時(shí)長（5.12±1.23）年；受教育時(shí)長6～17 年，平均受教育時(shí)長（12.85±2.47）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～25 kg/m2，平均BMI（22.42±1.20）kg/m2。觀察組男、女分別為23、22 例；年齡26～59 歲，平均年齡（39.93±3.08）歲；患病時(shí)長3～7 年，平均患病時(shí)長（5.23±1.19）年；受教育時(shí)長6～18 年，平均受教育時(shí)長（12.96±2.33）年；BMI 19～25 kg/m2，平 均BMI（22.37±1.27）kg/m2。兩組一般資料（性別、年齡、患病時(shí)長、受教育時(shí)長、BMI）比較，均衡可比（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理號(hào)2020000112）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)；患病時(shí)長≥2 年；入組前1 個(gè)月未接受相關(guān)治療；服藥依從性良好；多次復(fù)發(fā)；自愿簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他精神疾??；過敏體質(zhì)；腦部受過外傷；處于妊娠期或哺乳期；合并惡性腫瘤；陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分＜60 分；合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；合并全身感染性疾病；長期酗酒。

1.3 治療方法 對(duì)照組服用舒必利片（國藥準(zhǔn)字H32022269）治療，初始劑量：100 mg/次，2～3 次/d，治療1 周后可增加至300 mg/次，2 次/d，連續(xù)治療3 個(gè)月。觀察組服用舒必利片（用法用量同對(duì)照組）+鹽酸魯拉西酮片（國藥準(zhǔn)字J20190006），初始劑量40 mg/次，1 次/d，依據(jù)癥狀可逐漸遞增至80 mg/次，1 次/d，連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）PANSS 評(píng)分[5]。治療前與治療后，分別參照PANSS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估癥狀，包括陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理3 個(gè)方面，共30 個(gè)條目，每個(gè)條目評(píng)分均為1～7 分，得分越高，表示癥狀越嚴(yán)重。（2）血清神經(jīng)遞質(zhì)水平。治療前與治療后，分別抽取兩組空腹靜脈血3 ml，離心處理后，提取上層清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法測定神經(jīng)生長因子（NGF）、γ-氨基丁酸（GABA）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）水平。（3）炎癥介質(zhì)水平。治療前與治療后，分別抽取兩組空度靜脈血3 ml，離心處理后使用酶標(biāo)儀測定白介素-6（IL-6）、白介素-17（IL-17）水平。（4）認(rèn)知功能評(píng)分。治療前與治療后，分別使用簡明精神狀態(tài)檢查表（MMSE）與蒙特利爾認(rèn)知功能量表（MoCA）[6～7]進(jìn)行評(píng)估，MMSE 包含對(duì)定向力、語言、計(jì)算力、注意力等方面，滿分30 分，分?jǐn)?shù)與認(rèn)知功能呈正比。MoCA 包含定向、命名、抽象、語言等8個(gè)維度，分界值為26 分，滿分30 分，分?jǐn)?shù)與認(rèn)知功能呈正比。（5）精神分裂癥生活質(zhì)量量表（SQLS）評(píng)分[8]。治療前與治療后，分別應(yīng)用SQLS 評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，包括癥狀及不良反應(yīng)、心理社會(huì)、動(dòng)力和精力，滿分100 分，得分與生活質(zhì)量呈反比。（6）不良反應(yīng)。記錄兩組厭食、失眠、口干、乏力發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料（PANSS 評(píng)分、血清神經(jīng)遞質(zhì)水平、炎癥介質(zhì)水平、認(rèn)知功能、SQLS 評(píng)分）以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（不良反應(yīng)）以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PANSS 評(píng)分對(duì)比 兩組治療前PANSS評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后PANSS 評(píng)分均較治療前低，且觀察組評(píng)分更低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組PANSS 評(píng)分對(duì)比（分，）

表1 兩組PANSS 評(píng)分對(duì)比（分，）

2.2 兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)水平對(duì)比 兩組治療后NGF、GABA、DA、5-HT 水平均較治療前高，且觀察組水平更高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)水平對(duì)比（）

表2 兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)水平對(duì)比（）

2.3 兩組炎癥介質(zhì)水平對(duì)比 兩組治療前IL-6、IL-17 水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后IL-6、IL-17 水平均較治療前均低，且觀察組水平更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥介質(zhì)水平對(duì)比（）

表3 兩組炎癥介質(zhì)水平對(duì)比（）

2.4 兩組認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比 兩組治療前MMSE、MoCA 評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后MMSE、MoCA 評(píng)分均較治療前高，且觀察組評(píng)分更高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比（分，）

表4 兩組認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比（分，）

2.5 兩組生活質(zhì)量對(duì)比 兩組治療前SQLS 評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后SQLS 評(píng)分均較治療前低，且觀察組評(píng)分更低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組生活質(zhì)量對(duì)比（分，）

表5 兩組生活質(zhì)量對(duì)比（分，）

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較相當(dāng)（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

慢性精神分裂癥發(fā)病緩慢，具有高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)?，F(xiàn)臨床尚未具體明確該病具體發(fā)病機(jī)制，多認(rèn)為與基因遺傳、易感因素、外界環(huán)境等存在一定關(guān)聯(lián)，可涉及知覺、情感、思維等方面，極易導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。迄今為止，臨床治療該病尚無特異療法，主要采用藥物治療，因此積極探索有效的治療方案尤為重要。

舒必利的化學(xué)結(jié)構(gòu)與苯甲酰胺衍生物相近，作為選擇性D2多巴胺受體（DRD2）拮抗劑，能夠選擇性作用于中樞邊緣系統(tǒng)，對(duì)減輕精神癥狀具有積極作用。但慢性精神分裂癥患者發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，舒必利單獨(dú)治療無法達(dá)到理想效果。多項(xiàng)研究指出，5-HT功能衰退與精神疾病患者認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，其表達(dá)水平會(huì)直接影響認(rèn)知功能[9]，臨床據(jù)此發(fā)現(xiàn)治療慢性精神分裂癥的新靶點(diǎn)。而魯拉西酮可直接拮抗5-HT 受體，從而緩解情緒低落、幻想等癥狀，有助于減緩病情發(fā)展。由此推測，將上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高療效。本研究結(jié)果顯示，相比治療后的對(duì)照組，觀察組PANSS 評(píng)分更低，提示慢性精神分裂癥患者接受魯拉西酮聯(lián)合舒必利治療在減輕癥狀方面效果顯著，與朱仁杰等研究相關(guān)結(jié)果基本一致[10]。

神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)在該病的發(fā)病中具有促進(jìn)作用，NGF、GABA、DA、5-HT 均為常見的神經(jīng)遞質(zhì)因子。NGF 為營養(yǎng)因子，具有修復(fù)受損神經(jīng)的作用，常被用于評(píng)估神經(jīng)功能損傷患者預(yù)后情況；GABA 具有保護(hù)腦細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)腦血管、促進(jìn)腦組織新陳代謝的作用；DA 屬于神經(jīng)傳導(dǎo)因子，在記憶、學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)等功能中具有重要作用[11]。5-HT 廣泛分布于腦內(nèi)組織、外周血中，可通過作用于5-HT1A、5-HT2A受體，調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)，而5-HT7受體對(duì)認(rèn)知功能具有重要調(diào)節(jié)作用，兩者呈正相關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后NGF、GABA、DA、5-HT 水平均較治療前高，且觀察組水平更高，表明該方案治療慢性精神分裂癥患者可有效改善血清神經(jīng)遞質(zhì)水平。分析其原因在于：魯拉西酮是治療該病的新途徑，不僅能夠拮抗普通的DA 受體，還可拮抗DRD2，同時(shí)還屬于5-HT受體拮抗劑，具有高選擇性，可快速親和5-HT7受體，從新靶點(diǎn)出發(fā)治療該病，進(jìn)而調(diào)節(jié)血清神經(jīng)遞質(zhì)水平，減輕癥狀[13]。因此，在舒必利基礎(chǔ)上加用該藥物治療可實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)治療，發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，提高治療效果。此外，近年也有研究指出，神經(jīng)炎癥與慢性精神分裂癥發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)，關(guān)于細(xì)胞因素與該病的相關(guān)性已成為熱門研究范圍，尤其是白介素細(xì)胞[14]。一旦機(jī)體存在炎癥反應(yīng)，炎性細(xì)胞因子可穿透血-腦脊液屏障，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。因此，血清炎癥指標(biāo)可間接反映大腦功能。IL-6 為多效細(xì)胞因子，主要由外周血中白細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞分泌，高表達(dá)時(shí)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，且可參與神經(jīng)細(xì)胞分化過程，在神經(jīng)退行性疾病中具有重要作用[15]。IL-17 為精神疾病患者炎癥反應(yīng)的主要通路，可激活T 細(xì)胞，促進(jìn)多種炎癥因子釋放，加重炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后IL-6、IL-17 水平均較治療前低，且觀察組水平更低，提示該聯(lián)合方案治療慢性精神分裂癥有助于減輕炎癥反應(yīng)，這一途徑可能是發(fā)揮治療效果的重要作用機(jī)制。

認(rèn)知功能障礙作為慢性精神分裂癥患者的核心癥狀，已嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至成為決定該病預(yù)后的重要因素[16]。本研究結(jié)果還顯示，兩組治療后MMSE、MoCA 評(píng)分均較治療前高，且觀察組評(píng)分更高，進(jìn)一步證實(shí)該病患者采用此方案治療能夠積極改善其認(rèn)知功能。其原因可能與聯(lián)合用藥后患者血清神經(jīng)遞質(zhì)水平及炎癥反應(yīng)得到顯著改善有關(guān)。另外，聯(lián)合用藥方案治療相比單一用藥可能會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明本研究聯(lián)合用藥方案治療該病患者安全性良好。究其原因主要與魯拉西酮具有高度選擇性有關(guān)，幾乎不會(huì)親和無關(guān)受體，相比一般抗精神病藥物不良反應(yīng)少[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后SQLS 評(píng)分均較治療前低，且觀察組評(píng)分更低，表明該病患者經(jīng)此方案治療后生活質(zhì)量顯著提高，疾病預(yù)后可觀。但本研究尚存在一定不足之處，如研究樣本選取時(shí)間僅為近兩年及樣本量較小，擬進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，對(duì)此進(jìn)行深入分析，以提供更為全面的依據(jù)。

綜上所述，慢性精神分裂癥患者采用魯拉西酮聯(lián)合舒必利治療可有效減輕癥狀，調(diào)節(jié)血清神經(jīng)遞質(zhì)水平，減輕炎癥反應(yīng)，提高其認(rèn)知功能與生活質(zhì)量，且具有良好的用藥安全性。