【摘要】CD31和CD105是兩種與血管相關(guān)的細(xì)胞表面標(biāo)記物，通常被廣泛用于乳腺癌腫瘤血管生成評估和腫瘤微環(huán)境的研究；同時，表達(dá)CD31、CD105的乳腺癌患者臨床預(yù)后會較差?，F(xiàn)就CD31與CD105的生物學(xué)功能，兩者在乳腺癌中的表達(dá)與應(yīng)用、應(yīng)用前景及應(yīng)用局限性等幾個層面進(jìn)行綜述，為提高乳腺癌的臨床療效及預(yù)后提供參考和依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌 ; CD31 ; CD105 ; 內(nèi)皮細(xì)胞 ; 新生血管 ; 腫瘤微血管密度

【中圖分類號】R735.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.05.0019.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.05.007

乳腺癌是一種惡性腫瘤，是女性最常見的癌癥之一，且中國女性發(fā)病率亦連續(xù)多年高居首位，現(xiàn)在趨勢仍在持續(xù)上升[1]。隨著對乳腺癌研究的不斷深入及治療手段的精進(jìn)，目前乳腺癌的死亡率已降至惡性腫瘤死亡率的第5位（6.9%） [2]。由于腫瘤新生血管生成是腫瘤生長、凋亡、浸潤、轉(zhuǎn)移的重要影響因素之一，CD31、CD105在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞上呈高表達(dá)，所以對CD31和CD105的研究，有助于深入理解乳腺癌的發(fā)病機制，為乳腺癌的診斷和治療提供新的靶點和策略[3]。基于此，本文旨在對CD31、CD105在乳腺癌中的研究進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

1 CD31、CD105的生物學(xué)功能

1.1 CD31的生物學(xué)功能 CD31是免疫球蛋白超級基因家族中的一員，除了匯聚于血管內(nèi)皮細(xì)胞連接處以外，還在血小板、白細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面表達(dá)。CD31在內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附和信號傳導(dǎo)等方面起著非常重要的生物學(xué)作用，包括誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、新生血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞的功能維持、內(nèi)皮細(xì)胞間的連接及維持血管完整性等。

當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞暴露于各種細(xì)胞凋亡因子或炎癥因子環(huán)境中時，常常導(dǎo)致其功能障礙和細(xì)胞損傷，而CD31通過召集并激活酪氨酸磷酸酶2（SHP-2），從而使暴露于有遺傳毒性化療藥物環(huán)境下的內(nèi)皮細(xì)胞得到抑制，并致使其凋亡；CD31還可以在炎癥誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡外部通路激活過程中維持血管內(nèi)皮的完整性。有關(guān)于宮頸癌的研究表明，CD31是重要的促血管生成因子，CD31的高表達(dá)會導(dǎo)致腫瘤新生血管的形成、細(xì)胞增殖及浸潤，抑制CD31的表達(dá)既可抑制患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞增殖，又可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化，降低預(yù)后不良的可能性[4]。

CD31是內(nèi)皮細(xì)胞間連接處最重要的組成部分，通過其在內(nèi)皮細(xì)胞外表面的免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域1（IgD1）的N端和免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域2（IgD2），以介導(dǎo)相鄰細(xì)胞的親同相互作用，來維持內(nèi)皮細(xì)胞所構(gòu)成的血管腔表面電荷，從而使其形成帶負(fù)電荷的電排斥表面，防止血小板、紅細(xì)胞和白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞；與缺乏CD31的內(nèi)皮細(xì)胞相比，表達(dá)CD31的內(nèi)皮細(xì)胞單層呈現(xiàn)出更強的屏障穩(wěn)態(tài)及更快地恢復(fù)屏障完整性的能力；此外，有研究表明，CD31是內(nèi)皮前體細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞內(nèi)均呈現(xiàn)穩(wěn)定表達(dá)，其與血管生成過程密切相關(guān)，能反映心腦血管疾病損傷的修復(fù)程度，同時也能被用于判定血管新生的程度，CD31表達(dá)水平越高，內(nèi)皮細(xì)胞遷移能力越強、屏障功能恢復(fù)速度也越快[5]。因此，CD31在新生血管、維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能方面發(fā)揮著重要作用，更有意義的是，這種作用是可調(diào)節(jié)的，這意味著可以通過調(diào)節(jié)CD31的表達(dá)來調(diào)節(jié)新生血管的生成及其功能。

1.2 CD105的生物學(xué)功能 CD105也稱為內(nèi)分泌素，是一種由663個氨基酸組成的180 kDa同源二聚體跨膜糖蛋白，是轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的共受體配體之一；在腫瘤組織中，CD105高表達(dá)于腫瘤實質(zhì)及腫瘤附近的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，參與血管生成，并且還通過不同的功能影響惡性腫瘤的發(fā)展，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化多效性的作用，還可以促進(jìn)細(xì)胞侵襲和遷移，抑制細(xì)胞的凋亡[6]。

CD105的表達(dá)缺陷可以導(dǎo)致I型遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張癥，抑制CD105的表達(dá)即可抑制血管的生成，不論體內(nèi)還是體外條件下缺氧環(huán)境，都可以上調(diào)CD105的啟動子活性、信使RNA（mRNA）及蛋白的表達(dá)水平；與正常的內(nèi)皮細(xì)胞比，正在參與新生血管生成的活躍內(nèi)皮細(xì)胞中CD105的表達(dá)量增加，這種增加主要表現(xiàn)在新生血管邊緣處的內(nèi)皮細(xì)胞中；CD105參與血管新生的過程并促進(jìn)血管生長均是由內(nèi)皮細(xì)胞延伸來實現(xiàn)的，而不是通過增加內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量，所以新生血管內(nèi)皮細(xì)胞連接處的連續(xù)性得不到保障，新生血管的通透性會發(fā)生改變，致使血液外滲；CD105過表達(dá)會導(dǎo)致血管改變，血管壁覆蓋不完全，允許血液外滲，會導(dǎo)致更差的預(yù)后；另外，CD105的持續(xù)過高表達(dá)還可能抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的募集，增加血管通透性，促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[7]。

2 CD31、CD105在乳腺癌中的表達(dá)與應(yīng)用

CD31又稱為血小板 - 內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子，通常位于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞中，可用于評估腫瘤血管生成；而CD105則是轉(zhuǎn)化生長因子‐β受體復(fù)合物成分之一，能獨立存在于細(xì)胞表面。腫瘤微血管密度是利用針對血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原的免疫組化技術(shù)對腫瘤血管進(jìn)行定量，可直接反映腫瘤血管生成的程度。目前的數(shù)據(jù)已證實腫瘤微血管密度與實體瘤的預(yù)后呈正相關(guān)，因為腫瘤血管的增加是預(yù)后不良的重要標(biāo)志，腫瘤微血管可以通過內(nèi)皮細(xì)胞的免疫染色來識別[8]。腫瘤的生長與擴散取決于血管生成，新生血管不健全的基底膜和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的降解酶使腫瘤細(xì)胞更容易進(jìn)入血管而發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，血管生成使腫瘤具有侵襲性，而腫瘤微血管形成是腫瘤細(xì)胞獲得血管生長能力，分泌血管生長因子，誘導(dǎo)毛細(xì)血管形成而建立血液循環(huán)的過程。評估腫瘤微環(huán)境中血管生成的標(biāo)準(zhǔn)化方法之一，是針對內(nèi)皮細(xì)胞表面CD31、CD105抗原的抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，進(jìn)而評估腫瘤組織的微血管密度[9]；但CD31染色也存在自身的缺陷，例如炎癥細(xì)胞的共染色問題、固定劑中的乙酸導(dǎo)致的抗原脫染問題等，因此，血管內(nèi)皮細(xì)胞上的另一種標(biāo)志物CD105被提出并應(yīng)用于腫瘤微血管密度評估。

有研究表明，3-雙加氧酶（IDO）參與腫瘤免疫逃逸，由于對色氨酸代謝起免疫調(diào)節(jié)作用，已成為腫瘤治療的關(guān)鍵靶點之一，雖然在許多腫瘤疾病中都發(fā)現(xiàn)了IDO表達(dá)，在各種免疫細(xì)胞中也有描述，但I(xiàn)DO是否及如何參與促進(jìn)腫瘤血管生成的機制尚不明確，不過研究人員發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中的IDO和CD105表達(dá)呈正相關(guān)，所以CD105表達(dá)越高，乳腺癌患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險越高、預(yù)后越差[10]。

2.1 CD31在乳腺癌中的基礎(chǔ)研究 CD31主要表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞和血小板上，起著維持血管完整性和調(diào)節(jié)血小板聚集的重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌組織樣本的血管組織中存在CD31、CD105抗原表達(dá)，利用蛋白質(zhì)印跡法檢測后則發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌干細(xì)胞中CD31、CD105表達(dá)明顯升高[11]。

內(nèi)皮細(xì)胞是在所有血管壁中形成單層，具有多種功能，有助于維持血管穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)血流和血液凝固，控制血管壁通透性，并調(diào)節(jié)白細(xì)胞的正常運輸和再循環(huán)，在內(nèi)皮細(xì)胞模型中，乳腺癌腫瘤組織衍生的內(nèi)皮細(xì)胞較正常組織細(xì)胞衍生的內(nèi)皮細(xì)胞的CD31表達(dá)下降，內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，從而導(dǎo)致新生血管形成受阻[12]。

三陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移小鼠動物實驗中發(fā)現(xiàn)，在腦轉(zhuǎn)移灶及其周圍組織可應(yīng)用免疫組化染色的方式檢測到CD31的顯著表達(dá)，在腫瘤周邊可以觀察到最強的CD31免疫熒光染色帶，但在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的交界處，卻很少觀察到CD31的免疫熒光染色帶[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮標(biāo)志物CD31僅在人乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-231）原發(fā)性腫瘤中上調(diào)，且采用CD31抗體可以抑制MDA-MB-231轉(zhuǎn)染腫瘤新生血管的生成，這種抑制作用也可能是通過蛋白激酶（Raf）-絲裂原活化的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MEK）-胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）途徑實現(xiàn)的[14]。

在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移小鼠動物實驗中發(fā)現(xiàn)S/C-pW-LPNs可以下調(diào)CD31蛋白表達(dá)，抑制肺轉(zhuǎn)移病灶增長，但對小鼠原發(fā)腫瘤無效[15]。此外，CD31還被用作乳腺癌的免疫組織化學(xué)標(biāo)記物，用于鑒定乳腺癌組織中的內(nèi)皮細(xì)胞和血管。通過對CD31進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢測，可以評估腫瘤的血管密度和血管生成情況，從而預(yù)測腫瘤的侵襲性和預(yù)后。

2.2 CD31在乳腺癌的臨床研究 為了將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床可應(yīng)用技術(shù)，有研究人員也對臨床組織標(biāo)本進(jìn)行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)CD31在腫瘤組織的微血管中表達(dá)較強，主要著色于血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，在腫瘤的微血管及大血管上均有表達(dá)，主要是由于CD31含有SHP-2停泊的特異位點，CD31胞內(nèi)域的酪氨酸殘基磷酸化，與SHP-2結(jié)合，可啟動絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（MAPK/ERK）信號通路，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡，促進(jìn)血管生成[16]。現(xiàn)雖然乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與血管浸潤的CD31表達(dá)呈正相關(guān)，但CD31不適用于淋巴管浸潤的評估，而淋巴管浸潤卻是乳腺癌的獨立預(yù)后因素，所以可將CD31陽性的乳腺癌單獨分為三陰性乳腺癌中的一個亞型，并根據(jù)分型設(shè)置新的靶向治療模式，為三陰性乳腺癌提供新的診療思路。

2.3 CD105在乳腺癌中的基礎(chǔ)研究 CD105主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，為了探究是否能夠靶向腫瘤源性內(nèi)皮細(xì)胞上的CD105，臨床也進(jìn)行了相關(guān)研究，靶向治療是利用腫瘤細(xì)胞與正常組織間分子生物學(xué)的差異，有選擇性地針對特定因子、酶類及信號通路，繼而抑制癌細(xì)胞的增殖甚至直接殺死癌細(xì)胞的一種新型治療手段，且靶向抑制腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)中關(guān)鍵酶的表達(dá)以及直接阻斷某條關(guān)鍵通路，可改變腫瘤細(xì)胞生物學(xué)功能，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、浸潤[17]。在一項應(yīng)用乳腺腫瘤相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)研究中，針對乳腺癌來源的內(nèi)皮細(xì)胞HC6020進(jìn)行CD105相關(guān)的研究，發(fā)現(xiàn)CD105抗體偶聯(lián)細(xì)胞毒性藥物（CD105-DM1和CD105-MMAE）對腫瘤源性內(nèi)皮細(xì)胞活性具有明顯的抑制作用，但是對正常內(nèi)皮細(xì)胞無效[18]。通過放射性物質(zhì)89Zr與CD105進(jìn)行靶向偶聯(lián)可以得到89Zr-Df-TRC105，然后采用細(xì)胞學(xué)和動物學(xué)實驗應(yīng)用正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）在體外進(jìn)行檢測，就可以發(fā)現(xiàn)其分布與病理組織的CD105免疫組織化學(xué)染色分布相一致；由于CD105可以與放射性物質(zhì)相結(jié)合形成針對特定細(xì)胞的螯合劑，所以有研究人員嘗試使用177Lu與CD105進(jìn)行偶聯(lián)獲得177Lu-DTPA-TRC105，將其應(yīng)用于小鼠乳腺癌細(xì)胞（4T1）轉(zhuǎn)染的小鼠實驗，大劑量177Lu-DTPA-TRC105對腫瘤具有明顯的抑制作用并延長了小鼠生存期，177Lu-DTPA-TRC105主要經(jīng)小鼠尾靜脈注射后分布在血液和腫瘤組織中[19]。酪氨酸激酶抑制劑TKI無論是單獨應(yīng)用還是聯(lián)合治療性疫苗均可以使表達(dá)CD105、C31的腫瘤血管明顯減少，結(jié)合CD105的基礎(chǔ)研究，顯示在應(yīng)用CD105偶聯(lián)相關(guān)藥物后可靶向作用于表達(dá)CD105的腫瘤組織，而不會對正常內(nèi)皮細(xì)胞造成傷害，這為CD105靶向偶聯(lián)藥物的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

2.4 CD105在乳腺癌的臨床研究 為了探究CD105在臨床中的引用，在應(yīng)用CD105和CD31標(biāo)記腫瘤微血管密度與乳腺癌患者組織標(biāo)本的對比研究中發(fā)現(xiàn)，不同組織學(xué)類型的乳腺癌之間CD105和CD31標(biāo)記的腫瘤微血管密度存在統(tǒng)計學(xué)差異，而腫瘤微血管密度是評估預(yù)后標(biāo)志物的良好工具，且CD105標(biāo)志物對新形成的腫瘤血管具有更高的特異性，是血管生成和乳腺轉(zhuǎn)移的有用預(yù)測因子[20]。

腫瘤新生血管的生成和腫瘤的侵襲、浸潤、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，腫瘤微血管的增生可以通過腫瘤微血管密度表示，腫瘤微血管密度計數(shù)法是通過免疫組化染色方法，對內(nèi)皮細(xì)胞的相關(guān)成分進(jìn)行標(biāo)記，是定量分析腫瘤新生血管的金標(biāo)準(zhǔn)，CD105可以用于新生血管內(nèi)皮的標(biāo)記，且其特異性和敏感性較CD31強，不僅可以表達(dá)在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中，也可在腫瘤的實質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，而CD31則更多的是在腫瘤實質(zhì)中較為成熟的血管上表達(dá)；CD105是一種表達(dá)于有活性的血管內(nèi)皮細(xì)胞上的跨膜糖蛋白，由于腫瘤組織會誘導(dǎo)新血管生成增加，并釋放大量的CD105進(jìn)入患者血液中，所以在惡性腫瘤患者體內(nèi)CD105往往呈過表達(dá)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的血清中CD105表達(dá)也會升高[21]。

為了探究CD105與乳腺癌亞型之間的關(guān)系，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)CD105的表達(dá)與雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體（HER）的表達(dá)無關(guān)，而與Ki-67的表達(dá)呈正相關(guān)，而Ki-67是一種核抗體，由于半衰期短，脫離細(xì)胞周期后能迅速降解，因此能夠?qū)崟r反映細(xì)胞的增殖活性，是臨床上檢驗細(xì)胞增殖及腫瘤發(fā)展常用的指標(biāo)[22]。

3 CD31、CD105的應(yīng)用前景

CD31和CD105都是與血管生成相關(guān)的分子標(biāo)志物，可以反映乳腺癌血管密度和血管生成能力。良好的血管生成和高血管密度與腫瘤的侵襲性、轉(zhuǎn)移能力有關(guān)，因此有可能作為判斷預(yù)后的重要指標(biāo)之一。CD31和CD105的檢測方法相對簡單，常用的免疫組化技術(shù)、免疫熒光染色、血液學(xué)酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)即可進(jìn)行檢測；此外，他們的抗體也相對容易獲取，可以在實驗室中操作。CD105的表達(dá)水平與內(nèi)皮細(xì)胞的增殖程度密切相關(guān)，基于CD105染色的腫瘤微血管密度與腫瘤的預(yù)后高度相關(guān)，進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示，靶向CD105納米粒與誘導(dǎo)后細(xì)胞標(biāo)記率也明顯高于未誘導(dǎo)細(xì)胞，所以CD105的高表達(dá)與乳腺癌患者腫瘤的預(yù)后不良相關(guān)，CD105甚至與乳腺癌的侵襲性有關(guān)[23]。

當(dāng)前，CD31和CD105有可能作為乳腺癌靶向治療的潛在靶點。雖然目前對于CD31和CD105靶向藥物的應(yīng)用研究仍處于細(xì)胞實驗和動物研究階段，但已經(jīng)有一些針對其的靶向治療策略被提出，并且在臨床應(yīng)用方面也展示了一定的前景。這些靶向治療策略包括 ：目前已經(jīng)在進(jìn)行的細(xì)胞實驗和動物實驗階段的細(xì)胞毒性藥物靶向偶聯(lián)CD105、放射性物質(zhì)靶向偶聯(lián)CD105；除此之外，還可以根據(jù)現(xiàn)在研究比較多的諸如多靶點聯(lián)合、RNA干擾技術(shù)等。多靶點聯(lián)合治療可研究的方向包括但不限于CD31和CD105，作為血管生成相關(guān)的靶點與其他多個靶點[如血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、表皮生長因子受體（EGFR）等]的抗體藥物或小分子抑制劑聯(lián)合使用，以增強治療效果。RNA干擾技術(shù)的應(yīng)用包括：利用RNA干擾技術(shù)可以通過特異性沉默CD31和CD105的基因表達(dá)，從而抑制腫瘤生長和血管生成等。目前的研究已經(jīng)證實CD31與乳腺癌的分子分型（Luminal分型）不具有相關(guān)性，但在三陰性乳腺癌中存在相關(guān)性，CD31和CD105有機會成為將三陰性乳腺癌重新劃分出一個乳腺癌亞型的新希望[24]。

4 CD31、CD105應(yīng)用的局限性

CD31和CD105僅僅是乳腺癌預(yù)后評估的其中兩個指標(biāo)，單獨使用其表達(dá)水平可能存在一定的局限性。盡管已有研究支持CD31和CD105與乳腺癌預(yù)后有關(guān)，但關(guān)于CD31和CD105的表達(dá)水平與乳腺癌預(yù)后的關(guān)聯(lián)還沒有統(tǒng)一的評估標(biāo)準(zhǔn)，仍需要更多的研究來驗證其準(zhǔn)確性和可靠性。CD31、CD105不僅可以在腫瘤組織中表達(dá)，也可以在正常血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，靶向偶聯(lián)藥物或其他物質(zhì)應(yīng)用于治療時，新藥物的安全性、全身器官的新藥物分布情況、腫瘤組織的攝取率、不良反應(yīng)、藥物代謝器官的影響等研究仍具有很大的挑戰(zhàn)性，所以在新藥物的應(yīng)用中如何避免不良反應(yīng)也是一個值得思考的問題。

5 小結(jié)與展望

乳腺癌仍然是當(dāng)下公共衛(wèi)生的主要面臨的問題之一，由于CD31主導(dǎo)腫瘤血管的生成和維持血管內(nèi)皮的完整性及功能，CD105主導(dǎo)新生血管通透性，所以表達(dá)CD31、CD105的三陰性乳腺癌患者預(yù)后會不甚理想。進(jìn)一步深入探究CD31和CD105在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機制及其臨床相關(guān)性研究，或許可以為治療三陰性乳腺癌中的某些特定人群提供更好的治療選擇和更好的預(yù)后，且有望為乳腺癌的診斷和治療提供新的思路和靶點。

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