【摘要】目的 探討放化療聯(lián)合治療高危子宮內(nèi)膜癌（EC）的臨床療效，為提高高危EC的臨床治療效果提供理論依據(jù)。方法 選取常州市第七人民醫(yī)院2019年1月至2021年9月收治的高危EC患者80例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為化療組[40例，采用紫杉醇聯(lián)合鉑類（TC）化療，21 d為1個(gè)化療療程，共治療2個(gè)療程]與聯(lián)合組（40例，按照化療組方案化療2個(gè)療程后進(jìn)行放療，1.8～2.0 Gy/次，4～5次/周，共持續(xù)放療24～28次，總劑量≤ 60 Gy）。兩組患者均于治療結(jié)束后評估療效。比較兩組患者治療結(jié)束后的臨床療效，治療前、治療結(jié)束后血清腫瘤標(biāo)志物、病灶組織癌基因相對表達(dá)量，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 聯(lián)合組患者客觀緩解率高于化療組；與治療前比，治療結(jié)束后兩組患者血清甲殼質(zhì)酶蛋白40（YKL-40）、糖類抗原-125（CA-125）、人附睪分泌蛋白4（HE4）及原癌基因c-erbB2、c-myc mRNA相對表達(dá)量均降低，聯(lián)合組較化療組更低；與治療前比，治療結(jié)束后兩組患者抑癌基因P53、P16 mRNA相對表達(dá)量升高，聯(lián)合組較化療組更高（均Plt;0.05）；聯(lián)合組患者不良反應(yīng)脊髓抑制、放射性腸炎、周圍神經(jīng)炎、消化道癥狀的發(fā)生率均高于化療組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 放化療聯(lián)合治療高危EC患者治療效果佳，可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，調(diào)節(jié)原癌基因、抑癌基因的表達(dá)，進(jìn)而改善患者預(yù)后，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】高危子宮內(nèi)膜癌 ; 放療 ; 化療 ; 預(yù)后

【中圖分類號】R737.33 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.05.0001.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.05.001

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer， EC）是一類典型的生殖道惡性腫瘤，對患者的健康和生命安全造成威脅。高危EC患者確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不主張手術(shù)治療，因此，化療仍是該類患者當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。紫杉醇+鉑類（TC）化療方案可阻止惡性腫瘤細(xì)胞增殖和擴(kuò)散，但經(jīng)長期化療患者的免疫功能會降低，使免疫系統(tǒng)損傷[1]；放療是一種用電離輻射殺滅腫瘤的方法，可以幫助高?；颊吒纳粕尜|(zhì)量，既往用于高危EC可獲得一定療效[2]。因此，本研究將放化療聯(lián)合治療用于高危EC患者的治療中，旨在探討其臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取常州市第七人民醫(yī)院2019年1月至2021年9月收治的高危EC患者80例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。化療組（40例）患者年齡38～67歲，平均（46.53±4.78）歲；根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期修訂的子宮內(nèi)膜癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期[3]：Ⅲ a期18例，Ⅲ b期13例，Ⅲ c期9例；病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌、透明細(xì)胞癌、漿液性腺癌、鱗癌分別為28、3、7、2例。聯(lián)合組（40例）患者年齡39～68歲，平均（46.42±4.66）歲；子宮內(nèi)膜癌分期：Ⅲ a期17例，Ⅲ b期13例，Ⅲ c期10例；病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌、透明細(xì)胞癌、漿液性腺癌、鱗癌分別為30、5、2、3例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《實(shí)體瘤免疫治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》 [4]中高危EC的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵均為首次就診；⑶未行放化療；⑷卡式功能評分[5]（KPS）≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴復(fù)發(fā)性EC；⑵對本研究藥物過敏；⑶有放化療禁忌證。本研究經(jīng)常州市第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，且患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予化療組患者TC化療方案，化療周期開始后：第1天靜脈滴注紫杉醇注射液（四川匯宇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203702，規(guī)格：5 mL∶30 mg）140 mg/m2與500 mL 5%葡萄糖注射液混合，3 h內(nèi)注射完；第2天靜脈滴注卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020181，規(guī)格：10 mL∶50 mg）300 mg/m2與500 mL 5%葡萄糖注射液混合，1 h內(nèi)注射完，21 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。聯(lián)合組患者在化療2個(gè)療程后接受放療，化療方法同化療組，運(yùn)用CT模擬定位對治療區(qū)域進(jìn)行檢查，范圍為第3腰椎椎體上緣區(qū)域至坐骨結(jié)節(jié)下方區(qū)域5 cm處，設(shè)定掃描層距為3 cm，進(jìn)行靶區(qū)勾畫。采用5野照射模式，1.8～2.0 Gy/次，4～5次/周，共持續(xù)放療24～28次，總劑量≤60 Gy，治療中若患者有嚴(yán)重排斥反應(yīng)，應(yīng)立即終止治療。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。完全緩解：患者經(jīng)治療后影像學(xué)檢查及其他檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；部分緩解：患者治療后影像學(xué)檢查及其他檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶較治療前縮小50%及以上；疾病穩(wěn)定：治療后腫瘤體積縮小lt;50%或增大lt;25%；疾病進(jìn)展：治療后腫瘤體積增大25%及以上或產(chǎn)生新病灶[4]。客觀緩解率=1－疾病進(jìn)展率－疾病穩(wěn)定率。⑵血清腫瘤標(biāo)志物。分別于治療前與治療結(jié)束后采集兩組患者空腹靜脈血6 mL，置入肝素抗凝試管，輕輕搖勻，以轉(zhuǎn)速3 500 r/min，離心10 min，取上層血清，用化學(xué)發(fā)光法檢測血清糖類抗原-125（CA-125），用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清人附睪分泌蛋白4（HE4）、甲殼質(zhì)酶蛋白40（YKL-40）水平。⑶癌基因表達(dá)量。取治療前及治療結(jié)束后子宮內(nèi)膜組織標(biāo)本適量，加入TRIzol裂解液后，充分研磨組織使其破碎和裂解；采用RNA分離試劑盒分離組織裂解液中的RNA，然后采用反轉(zhuǎn)錄試劑盒將RNA合成為cDNA，最后取cDNA樣本；用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)檢測原癌基因c-myc、c-erbB2，抑癌基因P16、P53，加入反應(yīng)物稀釋10倍的PCR緩沖液2.5 μL、氯化鎂（MgCl2）溶液1.5 μL、上游引物和下游引物（c-myc上游引物：5'-GTGCCCAGTCAACATAGC-3'，下游引物：5'-GGGTGTAAACAGTAATAGCG-3'；c-erbB2上游引物：5'-CAGTGTGTCAACTGCAGTCA-3'，下游引物：5'-CAGGAGTGGGTGCAGTTGAT-3'；P16上游引物：5'-GAAGAAGAGGAGGGGCTG-3'，下游引物：5'-GGTCGGGTAGAGGAGGTGC-3'；P53上游引物：5'-CCTTCCCAGAAAACCTACCA-3'，下游引物：5'-TCATAGGGCACCACCACACT-3'）各0.5 μL，最后加水配成總體積為25 μL的反應(yīng)體系。 PCR反應(yīng)條件：94 ℃下反應(yīng)1 min；55 ℃下反應(yīng)1 min；72 ℃下反應(yīng)1 min，共進(jìn)行35個(gè)循環(huán)，72 ℃反應(yīng)延長5 min，重復(fù)3次；以β-actin為內(nèi)參基因，采用2-△△Ct方法計(jì)算基因的mRNA表達(dá)量。⑷不良反應(yīng)。記錄治療期間兩組患者脊髓抑制、放射性腸炎、周圍神經(jīng)炎、消化道癥狀的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)均符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。 Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合組患者客觀緩解率高于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較 與治療前比，治療結(jié)束后兩組患者血清YKL-40、CA125、HE4均降低，聯(lián)合組低于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者病灶組織癌基因表達(dá)情況比較 與治療前比，治療結(jié)束后兩組患者原癌基因c-myc、c-erbB2的mRNA相對表達(dá)量均降低，聯(lián)合組均低于化療組；抑癌基因P16、P53的mRNA相對表達(dá)量均升高，聯(lián)合組均高于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均高于化療組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表4。

3 討論

EC的發(fā)生與原癌基因、抑癌基因的突變有關(guān)。手術(shù)是治療早期EC的最佳方案，高危EC患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較大，為避免病情反復(fù)，需通過化療及放療以清除病灶癌細(xì)胞。TC化療方案是臨床常用化療方案，但單純化療無法有效抑制癌細(xì)胞增殖和生長，且患者接受度較差，預(yù)后往往不佳。

放療是利用高能射線或粒子等對腫瘤組織進(jìn)行照射，通過破壞腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)，使其失去增殖能力，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖和病情進(jìn)展的目的。放療聯(lián)合化療可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，提高化療敏感性，可高效作用于靶病灶，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞浸潤，并促使其凋亡和自噬[6]。本研究中，聯(lián)合組患者客觀緩解率高于化療組，說明放化療聯(lián)合治療高危EC患者的療效更為顯著。

CA-125水平在高危EC患者的血液中會有所升高；YKL-40可刺激血管生成、誘發(fā)炎癥反應(yīng)，對腫瘤細(xì)胞凋亡有抑制作用；HE4在高危EC患者中表達(dá)增加，其水平可隨癌細(xì)胞增殖快速上升[7]。本研究中，聯(lián)合組患者血清YKL-40、CA125、HE4水平均低于化療組，這提示放化療聯(lián)合治療高危EC患者可促使血清腫瘤標(biāo)志物水平降低，提高治療效果。分析原因?yàn)椋呕熉?lián)合治療主要是通過化療藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞生長，使腫瘤細(xì)胞長期處于放療敏感期，進(jìn)而提高其對放療射線的敏感性，以提高其整體殺傷作用，降低腫瘤標(biāo)志物水平[8]。

c-erbB2、c-myc是高危EC中常見的原癌基因，均參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化及凋亡的過程。P53、P16則是常見的抑癌基因，高危EC患者機(jī)體內(nèi)P53、P16呈低表達(dá)，可促使腫瘤的形成[9]。本研究中，與治療前比，治療結(jié)束后兩組患者病灶組織癌基因c-erbB2、c-myc mRNA相對表達(dá)量降低，聯(lián)合組更低；治療結(jié)束后兩組患者患者病灶組織癌基因P53、P16 mRNA相對表達(dá)量升高，聯(lián)合組更高，提示放化療聯(lián)合治療高危EC患者可以調(diào)節(jié)原癌基因、抑癌基因的表達(dá)。分析其原因，高危EC患者放療主要是利用放射線的電離輻射作用，使高劑量射線均勻分布在腫瘤上，使病變部位的放射量提高，破壞腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)，通過下調(diào)c-erbB2、c-myc的表達(dá)水平，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖；同時(shí)可針對不同區(qū)域調(diào)整劑量強(qiáng)度，使靶區(qū)內(nèi)部劑量更均勻，降低對病變周圍組織的損傷，上調(diào)P53、 P16的表達(dá)[10]。另外，本研究中，聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均高于化療組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明放化療聯(lián)合治療高危EC患者整體安全性良好。

綜上，放化療聯(lián)合治療高危EC患者療效顯著，可促使血清腫瘤標(biāo)志物水平降低，調(diào)節(jié)原癌基因、抑癌基因的表達(dá)，進(jìn)而改善患者預(yù)后，且安全性良好，值得臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

郭瑋， 刁海丹. 序貫放化療對晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后輔助治療療效及血清HE4、CA125水平的影響[J]. 河北醫(yī)學(xué)， 2020， 26（7）： 1104-1107.

周亞燕， 方敏捷， 龔龍， 等. 盆腔調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療治療高危子宮內(nèi)膜癌的療效及對血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J]. 中國腫瘤臨床與康復(fù)， 2019， 26（4）： 421-424.

張英麗， 丁國軍， 石磊， 等. 國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期修訂對術(shù)前MRI預(yù)測子宮內(nèi)膜癌分期準(zhǔn)確性的影響[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2013， 93（19）： 1486-1489.

張萍， 艾斌. 實(shí)體瘤免疫治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志， 2016， 43（11）： 848-851

劉敏， 張璐， 孫麗華， 等. 遼寧省腫瘤化療患者KPS評分情況分析[J]. 中國腫瘤， 2013， 22（8）： 635-637.

游興文， 管華平， 王艷虹， 等. 放化療聯(lián)合應(yīng)用對高危子宮內(nèi)膜癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平及預(yù)后的影響[J]. 癌癥進(jìn)展， 2020， 18（1）： 48-50， 83.

魯歷歷， 孫鵬飛， 葉斌強(qiáng). 放化療聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌1例[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志， 2022， 49（12）： 766-768.

楊文艷， 楊焱. 早期子宮內(nèi)膜癌診斷中HE4、CA-125、CA19-9、

YKL-40聯(lián)合應(yīng)用價(jià)值探析[J]. 貴州醫(yī)藥， 2023， 47（2）： 185-186.

鄭迎春， 李真， 王悅， 等. 紫杉醇+卡鉑化療方案聯(lián)合放療對高危子宮內(nèi)膜癌患者血清腫瘤標(biāo)志物、Th1/Th2型細(xì)胞因子及癌基因表達(dá)的影響[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2023， 23（16）： 3154-3158.

嚴(yán)菊芳， 俞小元， 候巖峰， 等. 卡鉑和紫杉醇聯(lián)合放療對高危子宮內(nèi)膜癌血清炎癥因子、腫瘤標(biāo)志物的影響[J]. 中國婦產(chǎn)科臨床雜志， 2021， 22（3）： 319-320.