崔婷 廖令涵 曾朱 周海燕

【摘 要】 從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀、促炎細(xì)胞因子、糖皮質(zhì)激素、褪黑素、催乳素的晝夜節(jié)律探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥病理機(jī)制及糖皮質(zhì)激素的治療時(shí)間。國內(nèi)外諸多研究表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)與夜間褪黑素、催乳素的過度升高及糖皮質(zhì)激素的相對(duì)不足兩方面密切相關(guān)；早期使用甲氨蝶呤加小劑量糖皮質(zhì)激素治療可有效緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀及降低疾病活動(dòng)度，然而小劑量糖皮質(zhì)激素的治療時(shí)間一直存在爭議。目前，臨床以隔日療法（在隔日早晨一次性給予2 d的皮質(zhì)類固醇總量）為主，但近年來研究表明，改良釋放型糖皮質(zhì)激素（在22：00定時(shí)口服藥物，在2：00—3：00釋放藥物）比常規(guī)即刻釋放型糖皮質(zhì)激素具有更好的療效。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；晝夜節(jié)律；促炎細(xì)胞因子；糖皮質(zhì)激素；褪黑素；催乳素；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種

自身免疫介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性疾病，滑膜是主要靶組織，主要病理特征是持續(xù)的滑膜增生和炎癥，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷、軟骨破壞和骨侵蝕。早期癥狀包括全身不適、關(guān)節(jié)腫脹和壓痛以及晨僵［1-2］。RA影響全球0.5%～1.0%的人口，在女性中更為普遍，發(fā)病率隨著年齡的增長顯著增加［3］。在亞洲，RA發(fā)病率為0.3%～0.5%［4］。RA早期診斷和治療可以避免或減緩90%患者關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展，從而預(yù)防不可逆的殘疾。治療目標(biāo)是在6個(gè)月內(nèi)使患者緩解或至少處于低疾病活動(dòng)度的狀態(tài)。早期使用甲氨蝶呤加小劑量糖皮質(zhì)激素治療可改善結(jié)局并預(yù)防RA相關(guān)殘疾［5］。

諸多臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，改良釋放型糖皮質(zhì)激素（在22：00定時(shí)口服藥物，在2：00—3：00釋放藥物）比常規(guī)即刻釋放型糖皮質(zhì)激素具有更好的療效。筆者將論述RA的晝夜節(jié)律及意義，并從抗炎激素（糖皮質(zhì)激素）與促炎激素（褪黑素與催乳素）兩個(gè)方面探討RA的炎癥病理機(jī)制。

1 RA的晝夜節(jié)律

“晝夜節(jié)律”是指在不受外界約束的環(huán)境中持續(xù)24 h的生理周期。哺乳動(dòng)物節(jié)律振蕩的控制中心是下丘腦視交叉上核。下丘腦視交叉上核主要是通過視神經(jīng)接收來自視網(wǎng)膜的信號(hào)，并結(jié)合視神經(jīng)和視網(wǎng)膜的功能接受外界的光暗調(diào)諧和節(jié)奏傳遞的提示充當(dāng)身體的主時(shí)鐘［6］。生物信號(hào)和節(jié)律發(fā)生在一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌腺、外周內(nèi)分泌細(xì)胞/組織和免疫系統(tǒng)參與并相互作用。諸多研究表明，在RA中，臨床癥狀、促炎細(xì)胞因子、糖皮質(zhì)激素、褪黑素、催乳素均具有晝夜節(jié)律。

1.1 臨床癥狀 RA的癥狀往往遵循晝夜節(jié)律模式，主要癥狀如關(guān)節(jié)疼痛和僵硬通常在早晨最明

顯［4，7］。除此之外，RA患者的疲勞癥狀也在清晨最為嚴(yán)重，表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律［8］。這種晝夜節(jié)律是由地球自轉(zhuǎn)的節(jié)奏和光暗交替所控制的［9］。已有文獻(xiàn)表明，晨僵的持續(xù)時(shí)間與RA疾病活動(dòng)之間顯示出中度相關(guān)性，晨僵比炎癥指標(biāo)與功能障礙有更密切的相關(guān)性［10］。中醫(yī)對(duì)RA癥狀的描述也有節(jié)律性，如《濟(jì)生方》中提到：“病歷節(jié)晝輕夜重，疼痛徹骨，如虎咬嚙撕抓，乃百虎歷節(jié)風(fēng)也。”［11］西醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)都認(rèn)識(shí)到RA患者的癥狀在清晨明顯惡化，并隨著一天的進(jìn)展而改善。

1.2 促炎細(xì)胞因子 RA的癥狀，比如早晨關(guān)節(jié)僵硬和疼痛，與夜間升高的促炎細(xì)胞因子水平有明顯的時(shí)間關(guān)系，促炎細(xì)胞因子在清晨分泌達(dá)到高峰［7］。STRAUB等［12］研究發(fā)現(xiàn)，RA患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素（IL）-6等促炎細(xì)胞因子早晨高度增加，但在中午后水平非常低。CUTOLO等［8］研究發(fā)現(xiàn)，在RA中，初級(jí)和次級(jí)免疫細(xì)胞也增加其他促炎細(xì)胞因子（如IL-8、IL-12和IL-17）的產(chǎn)生，也可能與晝夜節(jié)律過程相關(guān)。促炎細(xì)胞因子水平在清晨達(dá)到高峰是RA患者關(guān)節(jié)晨僵和疼痛加劇的重要原因。

1.3 褪黑素、催乳素與糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素具有良好的抗炎和免疫抑制作用［13］。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素合成節(jié)律是在2：00—4：00開始上升，在6：00—8：00達(dá)到峰值，在22：00—2：00達(dá)到最低點(diǎn)。糖皮質(zhì)激素分泌出現(xiàn)兩個(gè)高峰，一個(gè)大高峰在8：00左右，一個(gè)小高峰在14：00左右［14］。

在RA患者中，褪黑素在21：00開始分泌，催乳素在21：30開始分泌，促炎細(xì)胞因子水平在2：00—3：00開始升高，褪黑素在7：30停止分泌［8］。褪黑素和催乳素在夜間產(chǎn)生，具有促炎作用。RA患者夜間褪黑素分泌明顯增加，病程較短的RA患者在早晨褪黑素水平較高［15］。此外，在RA患者滑膜組織巨噬細(xì)胞和關(guān)節(jié)液中均可檢測到褪黑素，其可刺激人外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌IL-1、IL-6等促炎細(xì)胞因子［16］。CUTOLO［17］通過研究發(fā)現(xiàn)，一些促炎細(xì)胞因子的釋放模式和血清濃度可能由促炎激素（褪黑素和催乳素）觸發(fā)，遵循24 h每日循環(huán)。

2 RA炎癥反應(yīng)與相關(guān)激素的研究

褪黑素、催乳素和糖皮質(zhì)激素是重要的授時(shí)因子，影響人體的晝夜節(jié)律，且它們的受體分布廣泛，對(duì)免疫細(xì)胞、免疫分子均有影響［18］。根據(jù)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫晝夜節(jié)律活動(dòng)，即使在健康的條件下，夜間促炎激素（褪黑素和催乳素）也會(huì)在深夜增加，并激活夜間免疫反應(yīng)，而隨后的皮質(zhì)醇升高會(huì)在清晨降低持續(xù)的免疫反應(yīng)［19］。

褪黑素的分泌在夜間達(dá)到峰值，而皮質(zhì)醇的分泌在清晨達(dá)到峰值。人類細(xì)胞因子的產(chǎn)生似乎有一種受激素調(diào)節(jié)支配的晝夜節(jié)律性。RA患者的細(xì)胞免疫反應(yīng)（Th1）峰值更高，是因?yàn)樵黾拥耐屎谒兀ㄕT導(dǎo)Th1）和減少的皮質(zhì)醇（誘導(dǎo)Th2）之間的平衡改變。RA患者的促炎細(xì)胞因子γ干擾素、TNF-α、IL-1和IL-12的分泌高峰發(fā)生在清晨。從某種角度上來看，RA可被視為在持續(xù)炎癥條件下的“相對(duì)腎上腺功能不全”［9］。MOK等［4］認(rèn)為，RA患者晨僵遵循外周激素的晝夜節(jié)律，神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)之間存在密切聯(lián)系。在午夜，皮質(zhì)醇水平會(huì)達(dá)到一個(gè)低谷，而褪黑素與催乳素會(huì)增加，這與促炎細(xì)胞因子（如IL-6和TNF-α）的水平上升有關(guān)。在RA患者中，下丘腦-垂體-腎上腺軸被鈍化了，且皮質(zhì)醇的自然峰值滯后于IL-6水平的升高。CUTOLO［17］也通過多次研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律影響細(xì)胞功能，包括促炎細(xì)胞因子和趨化因子的夜間合成和釋放。在RA等慢性炎癥條件下，內(nèi)源性皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律振幅沒有如預(yù)期和要求的那樣增加，表明疾病誘導(dǎo)的腎上腺夜間皮質(zhì)醇分泌減少［20］。

綜上所述，在RA的炎癥病理機(jī)制中，存在夜間促炎激素（褪黑素、催乳素）過度升高與抗炎激素（糖皮質(zhì)激素）相對(duì)不足的平衡紊亂。在健康人中，褪黑素、催乳素與糖皮質(zhì)激素應(yīng)當(dāng)隨著的晝夜節(jié)律正常消長，維持動(dòng)態(tài)平衡。在RA患者中，這種正常的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，褪黑素、催乳素等促炎激素在夜間過度增長，不斷累積，糖皮質(zhì)激素相對(duì)不足，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子水平在清晨達(dá)到高峰，故RA患者的關(guān)節(jié)疼痛和僵硬在早晨最為明顯。晨起后，隨著一天的發(fā)展，人體中糖皮質(zhì)激素水平不斷升高，褪黑素、催乳素水平不斷下降，炎癥反應(yīng)得到控制，故RA患者的臨床癥狀在白天得到緩解。

3 RA典型的時(shí)間治療——改良釋放型糖皮質(zhì)激素

皮質(zhì)醇是人體內(nèi)最強(qiáng)的內(nèi)源性抗炎物質(zhì)，它在晚上的下調(diào)與清晨的炎癥反應(yīng)增加有關(guān)，而在清晨的上調(diào)最有可能與抑制白天的炎癥有關(guān)［14］。促炎細(xì)胞因子在清晨升高和晨僵，采取定時(shí)給予糖皮質(zhì)激素的方法可收獲更好的臨床療效。在炎癥過程最高時(shí)釋放的糖皮質(zhì)激素可能是晨僵的適當(dāng)治療策略［21］。

MOK等［4］研究表明，RA患者如果經(jīng)歷了嚴(yán)重和長期的晨僵，在晚上服用糖皮質(zhì)激素可能是合適的。對(duì)于晨間功能受損的RA患者，應(yīng)考慮使用糖皮質(zhì)激素作為改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）的輔助藥物。BUTTGEREIT等［7］發(fā)現(xiàn)，在RA的治療中，與早晨服用相同劑量的糖皮質(zhì)激素相比，改良釋放型糖皮質(zhì)激素（在22：00定時(shí)口服藥物，在2：00—3：00釋放醋酸潑尼松）治療的時(shí)間與夜間血液中IL-6水平的增加相一致，可以有效減少晨僵和疼痛。CUTOLO等［8］推薦低劑量外源性糖皮質(zhì)激素作為慢性炎癥疾?。ㄈ鏡A）的長期治療。在慢性炎癥/免疫條件下，通過夜間給予糖皮質(zhì)激素來阻止促炎細(xì)胞因子在夜間上升，比在早晨治療已有的癥狀更有效。類似的時(shí)間治療方法也可能對(duì)DMARDs（如甲氨蝶呤）有效［17，22］。

大量臨床試驗(yàn)表明，改良釋放型糖皮質(zhì)激素治療RA優(yōu)于常規(guī)即刻釋放型糖皮質(zhì)激素。兩項(xiàng)納入600多例RA患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（CAPRA-1和CAPRA-2）顯示［23-24］，改良釋放型醋酸潑尼松除常規(guī)即刻釋放醋酸潑尼松的所有已知治療效果之外，可使晨僵時(shí)間縮短。在CAPRA-1研究中，患者在12周治療后，與基線相比，接受小劑量改良釋放醋酸潑尼松的晨僵持續(xù)時(shí)間平均減少了44 min。

ALTEN等［21］在速釋型改為緩釋型醋酸潑尼松的110例RA患者的研究中發(fā)現(xiàn)，超過3個(gè)月的晨僵癥狀差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減輕，并持續(xù)了9個(gè)月。晨僵減少約50 min，IL-6水平降低，疼痛和患者整體評(píng)估顯著改善。使用DMARDs和速釋型醋酸潑尼松的患者晨僵沒有顯著降低，當(dāng)切換到緩釋型醋酸潑尼松時(shí)，晨僵有臨床意義的改善。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，有950例RA患者接受糖皮質(zhì)激素和DMARDs治療，從速釋型醋酸潑尼松改為低劑量睡前緩釋型（2：00釋放）醋酸潑尼松，隨訪4個(gè)月；在完成4個(gè)月低劑量睡前緩釋型醋酸潑尼松治療的920例患者中，晨僵持續(xù)時(shí)間從第1天的（58±37） min降至終點(diǎn)（32±24） min（P < 0.001）；基線和終點(diǎn)之間，平均每日低劑量睡前緩釋型醋酸潑尼松龍劑量從8.2 mg降至6.7 mg［25］。除此之外，LANGENHEIM等［26］發(fā)現(xiàn)，使用改良釋放型醋酸潑尼松治療腎上腺功能不全的患者，與標(biāo)準(zhǔn)醋酸潑尼松相比，癥狀和疲勞減輕，再次表明在清晨醒來前增加糖皮質(zhì)激素的重要性。

綜上，在RA的炎癥病理機(jī)制中，促炎激素（褪黑素和催乳素）在夜間過度升高、不斷累積，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素雖然在3：00左右開始分泌，但顯然不足以對(duì)抗過度升高的促炎激素。推薦RA患者在22：00定時(shí)口服改良釋放型糖皮質(zhì)激素（藥物可在2：00—3：00釋放），從而降低促炎細(xì)胞因子的水平，減輕炎癥反應(yīng)，有效緩解RA患者早晨的僵硬和疼痛等臨床癥狀。

4 小結(jié)與展望

我國逐漸步入老齡化社會(huì)，RA的發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增長而增加，因此需要更加關(guān)注。RA發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，如何更加快速且有效地在早期降低疾病活動(dòng)度與減少致殘率是需要共同解決的問題。RA的臨床癥狀、促炎細(xì)胞因子、糖皮質(zhì)激素、褪黑素與催乳素均具有晝夜節(jié)律性，因此，時(shí)間醫(yī)學(xué)可能成為解決這一問題的突破點(diǎn)。

在RA的炎癥病理機(jī)制中，抗炎激素（糖皮質(zhì)激素）與促炎激素（褪黑素、催乳素）具有明確的時(shí)間關(guān)系，即在夜間促炎激素（褪黑素、催乳素）水平過度升高與抗炎激素（內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素）水平相對(duì)不足。

在RA的治療中，夜間增加RA患者的抗炎激素（糖皮質(zhì)激素）水平十分必要，故改良釋放型糖皮質(zhì)激素應(yīng)當(dāng)及時(shí)應(yīng)用于臨床。

在臨床工作中，應(yīng)更加關(guān)注RA臨床癥狀的晝夜節(jié)律，特別是與功能障礙密切相關(guān)的晨僵。晨僵的持續(xù)時(shí)間與嚴(yán)重程度或許應(yīng)當(dāng)成為RA患者疾病活動(dòng)度的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

此外，中醫(yī)學(xué)重視人體“陰平陽秘”的狀態(tài)，即強(qiáng)調(diào)陰陽動(dòng)態(tài)平衡的重要性，抗炎激素（糖皮質(zhì)激素）與促炎激素（褪黑素、催乳素）作為陰陽的兩面，兩者的晝夜節(jié)律不僅僅表現(xiàn)在RA中，在其他疾病中或許也是如此。中醫(yī)“時(shí)間醫(yī)學(xué)-子午流注法”自古有之，應(yīng)當(dāng)秉持中西醫(yī)結(jié)合的治療理念，大力發(fā)展現(xiàn)代時(shí)間醫(yī)學(xué)。

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收稿日期：2023-08-30；修回日期：2023-10-12