盧學(xué)超 徐園園 解其華 倪毅

【關(guān)鍵詞】 Sweet綜合征；干燥綜合征；燥毒；涼血清熱解毒生津；醫(yī)案

Sweet綜合征又名急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞增多性皮病，是一種與許多不同的基礎(chǔ)疾病相關(guān)的皮膚病。其主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛性紅色斑塊或結(jié)節(jié)，外周血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增多，組織病理學(xué)特點(diǎn)為真皮中大量中性粒細(xì)胞浸潤［1］。本病發(fā)病機(jī)制尚不明確，慢性感染和惡性腫瘤是最常見的發(fā)病誘因，臨床表現(xiàn)差異很大，容易誤診，組織病理是診斷Sweet綜合征的可靠依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道1例以中藥方劑內(nèi)服為主治療有干燥綜合征基礎(chǔ)合并Sweet綜合征患者的過程并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者，女，40歲，2023年5月2日初診。以右側(cè)臀腰部肌肉壓痛1周，發(fā)熱2 d為主訴?；颊哂懈稍锞C合征病史，白細(xì)胞長期維持在（2.5～

3.8）×109·L-1，一直未予藥物治療，2周前有上呼吸道感染史。入院第1天：體溫37.8 ℃，右側(cè)臀腰部肌肉壓痛明顯，未見明顯腫塊瘀斑，右下肢上抬受限伴疼痛，上抬 < 45°，左下肢活動(dòng)正常，兩側(cè)腹股溝無壓痛，未觸及腫大淋巴結(jié)及腫塊，雙側(cè)4字試驗(yàn)陰性。降鈣素原0.291 ng·mL-1，類風(fēng)濕因子188 IU·mL-1，C反應(yīng)蛋白63.8 mg·L-1，白細(xì)胞介素-6（IL-6）66.6 pg·mL-1，紅細(xì)胞沉降率70 mm·h-1，鐵蛋白390.77 ng·mL-1。血常規(guī)：白細(xì)胞7.02×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比 85.70 %，淋巴細(xì)胞百分比8.40%，紅細(xì)胞3.97 ×1012·L-1，血紅蛋白116 g·L-1，血小板 140×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)6.01×109·L-1。血生化、血糖、尿常規(guī)陰性。CT示：①兩肺上葉少許微小結(jié)節(jié)。②肝右葉鈣化灶，膽囊小結(jié)石可能。③兩腎微小結(jié)石，左腎囊腫。④子宮形態(tài)飽滿，盆腔積液。兩側(cè)髂骨致密性骨炎可能（左側(cè)為著）。第2天：最高體溫39.8 ℃，伴有畏寒寒戰(zhàn)，右側(cè)腰臀交界處出現(xiàn)4枚紅色痛性結(jié)節(jié)，質(zhì)地較硬，右小腿外側(cè)散在痛性結(jié)節(jié)數(shù)枚，左下肢外踝上1枚痛性結(jié)節(jié)。血常規(guī)：白細(xì)胞9.10×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比79.10%，淋巴細(xì)胞百分比11.60%，紅細(xì)胞3.81×1012·L-1，

血紅蛋白110 g·L-1，血小板140×109·L-1，抗核抗體譜：斑點(diǎn)型1∶320（+），胞漿顆粒型1∶100（±），抗SSA抗體（+），抗Ro-52抗體（++）。免疫球蛋白G 15.80 g·L-1，免疫球蛋白M 1.09 g·L-1，免疫球蛋白A 2.59 g·L-1，補(bǔ)體C3、C4、腫瘤標(biāo)志物、抗CCP抗體、GPI均陰性。診斷為結(jié)節(jié)性紅斑。予經(jīng)驗(yàn)性靜脈注射頭孢唑林每次2.0 g，每日3次，抗感染及對(duì)癥解熱鎮(zhèn)痛治療；因輸注頭孢唑林時(shí)出現(xiàn)靜脈炎，患者要求停用。第3天：仍反復(fù)高熱，未再使用抗生素，同時(shí)患者拒絕糖皮質(zhì)激素，給予口服解熱鎮(zhèn)痛藥物及吲哚美辛納肛及補(bǔ)液治療。查體：雙小腿出現(xiàn)較多痛性結(jié)節(jié)，腰臀交界處皮膚大量痛性紅斑、結(jié)節(jié)?；颊叻磸?fù)高熱，皮損進(jìn)行性增多，行腰部皮下結(jié)節(jié)活檢。癥見：畏寒高熱，軀干及四肢多處腫塊焮熱，大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅，苔黃燥，脈洪數(shù)。中醫(yī)診斷：瘡瘍（熱毒壅結(jié)型）、燥證。治宜清熱解毒、活血行瘀，擬黃連解毒湯和犀角地黃湯加減，處方：黃連6 g、黃芩10 g、黃柏10 g、梔子10 g、水牛角10 g、生地黃15 g、牡丹皮10 g、芍藥10 g、金銀花20 g、蒲公英20 g、麥冬15 g、甘草10 g。第3天、第4天持續(xù)畏寒發(fā)熱，均出現(xiàn)于傍晚，腰臀部及雙下肢紅色痛性結(jié)節(jié)數(shù)量、壓痛程度及累及范圍持續(xù)增加。第4天：血常規(guī)示白細(xì)胞13.38×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比84.00%，淋巴細(xì)胞百分比7.70%，紅細(xì)胞3.72×1012·L-1，血紅蛋白107 g·L-1，血小板143×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)11.23×109·L-1。

西醫(yī)診斷：①結(jié)節(jié)性紅斑；②脂膜炎待排；③結(jié)核待排；④干燥綜合征。隨后T-SOPT、輸血前四項(xiàng)、ANCA、CMV-DNA、EB-DNA結(jié)果均陰性。第6天未再出現(xiàn)畏寒寒戰(zhàn)，體溫峰值下降，最高體溫38 ℃，右下肢痛性結(jié)節(jié)疼痛程度及范圍無明顯進(jìn)展。皮損組織活檢病理示：梭形皮膚組織一塊，大小0.7 cm×0.3 cm，皮膚表面灰黃色，中央略凹陷。鏡檢見：皮膚組織表皮無明顯異常，真皮乳頭層無明顯水腫，可見血管擴(kuò)張伴少量淋巴漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，真皮網(wǎng)狀血管周圍及附屬器周圍大量炎性細(xì)胞浸潤，大部分區(qū)以中性粒細(xì)胞浸潤為主，局部炎性細(xì)胞累及皮下脂肪間隔，可見微膿腫形成及核碎裂。病理診斷：中性粒細(xì)胞性皮病，傾向?yàn)榧毙园l(fā)熱性中性粒細(xì)胞增多性皮病（Sweet?。?。繼續(xù)服用6劑中藥后無發(fā)熱，無新發(fā)皮損，且皮疹顏色及范圍均有減退，舌質(zhì)紅，薄苔白，脈細(xì)數(shù)，大便偏稀，上述中藥蒲公英減量至10 g，去黃連、黃柏、連翹，加玄參15 g、白芍15 g、石斛20 g以滋陰養(yǎng)血潤燥。繼續(xù)服用14劑，紅色痛性結(jié)節(jié)腫塊完全消退，下肢僅留有色素沉著，炎癥指標(biāo)基本正常。全程治療未使用糖皮質(zhì)激素，隨訪2個(gè)月，未有復(fù)發(fā)及新發(fā)病灶。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

Sweet綜合征是一種少見的皮膚反應(yīng)性炎性疾病，病因不明，細(xì)菌、病毒、免疫功能失調(diào)、藥物暴露、惡性腫瘤均可能引發(fā)本病。可能為白細(xì)胞趨向性、免疫復(fù)合物、人類白細(xì)胞抗原血清型、細(xì)胞因子和真皮內(nèi)樹突狀細(xì)胞均可促使Sweet綜合征的發(fā)生［2］。

國際上將Sweet綜合征分為3類：經(jīng)典型、惡性腫瘤相關(guān)型和藥物誘發(fā)型［3］。經(jīng)典型Sweet綜合征發(fā)病多在17～45歲［4］。相關(guān)疾病包括甲狀腺炎、上呼吸道感染、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸?。?］。其特征是發(fā)熱、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、疼痛性紅色或暗紅色的斑塊或結(jié)節(jié)（血皰樣、膿皰樣、蜂窩織炎類病變等），以及主要由彌漫性分布于真皮上層的成熟中性粒細(xì)胞組成的浸潤。目前已確定革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、結(jié)核、HIV、耶爾森菌和非結(jié)核分枝桿菌（NTM）為常見致病菌［6］。感染是常見的發(fā)病誘因，在感染誘導(dǎo)下引起免疫功能紊亂，其中包括體液及細(xì)胞免疫紊亂以及中性粒細(xì)胞功能亢進(jìn)，導(dǎo)致組織炎癥的產(chǎn)生［7］。惡性腫瘤相關(guān)型又稱副腫瘤性Sweet綜合征，可能在診斷后很長時(shí)間腫瘤才被發(fā)現(xiàn)，是腫瘤早期表現(xiàn)或者腫瘤復(fù)發(fā)的前期表現(xiàn)。藥物誘發(fā)型多發(fā)生于用藥后2周左右。其中粒細(xì)胞集落刺激因子是最為廣泛的致病藥物，該藥物可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖、分化和活化，延長中性粒細(xì)胞壽命。近年來有報(bào)道壞死性Sweet綜合征，最早見于2012年，報(bào)告病例較少，主要與使用細(xì)胞集落刺激因子治療有關(guān)，臨床表現(xiàn)為壞死性軟組織感染，組織活檢病理學(xué)顯示脂肪壞死和肌肉壞死，晚期出現(xiàn)壞死性筋膜炎［8］。

Sweet綜合征的診斷由VON DEN DRIESCH［9］在1994年進(jìn)行修訂，依據(jù)為皮膚活檢病理結(jié)果，其中2條主要標(biāo)準(zhǔn)為：①突發(fā)的典型皮損，如疼痛性紅斑、斑塊及結(jié)節(jié)；②真皮中性粒細(xì)胞浸潤，無白細(xì)胞碎裂性血管炎改變。次要標(biāo)準(zhǔn)為：①發(fā)病前的感染或疫苗接種史，或與慢性自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、實(shí)體惡性腫瘤及妊娠相關(guān)；②全身不適及發(fā)熱（體溫 > 38 ℃）；③紅細(xì)胞沉降率 > 20 mm·h-1，C反應(yīng)蛋白陽性，白細(xì)胞增多，中性粒細(xì)胞比例 > 0.70；④糖皮質(zhì)激素治療敏感。滿足2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)及至少2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)可以確診Sweet綜合征。

本例患者發(fā)病前2周有上呼吸道感染，以肌肉壓痛為首發(fā)癥狀，隨后反復(fù)高熱，紅斑結(jié)節(jié)樣皮損逐步加重，皮膚活檢病理未發(fā)現(xiàn)血管炎。臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均典型，皮損組織病理示真皮乳頭層可見少量中性粒細(xì)胞浸潤，真皮網(wǎng)狀血管周圍及附屬器周圍大量炎性細(xì)胞浸潤，大部分區(qū)以中性粒細(xì)胞浸潤為主。符合2條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)及3條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬于經(jīng)典型Sweet綜合征。

經(jīng)典型Sweet綜合征屬中醫(yī)外科學(xué)“瘡瘍”范疇。中醫(yī)藥治療本病經(jīng)驗(yàn)及報(bào)道較少，多因熱毒熾盛、濕熱蘊(yùn)結(jié)、陰虛邪戀而形成瘡瘍?！都喛普嬖彙吩疲骸傲髯l(fā)無定處，漫腫不紅，連接三四處?！泵鞔悓?shí)功《外科正宗》所載：“流注者，流者行也，乃氣血之壯，自無停息之機(jī)；注者住也，因氣血之衰，是以凝滯之患。”流注是指毒邪隨血流擴(kuò)散到肌肉深部停住，發(fā)生的轉(zhuǎn)移性、多發(fā)性膿腫，相當(dāng)于西醫(yī)學(xué)的膿血癥、多發(fā)性肌肉深部膿腫及髂窩膿腫［10］。初起四肢近端或軀干部出現(xiàn)漫腫微痛，微熱而皮色不變，容易走竄，遷徙多發(fā)，此處未愈而他處又起，漸伴腫脹、焮熱、疼痛日益加??；可伴有寒戰(zhàn)高熱、頭痛頭脹、骨節(jié)酸痛、食欲減退、大便秘結(jié)等全身反應(yīng)；繼則腫塊增大，疼痛加劇，2周左右腫塊中央微紅而熱，按之有波動(dòng)感；隨之潰后膿出，硬腫疼痛漸消；部分潰后身熱不退，可他處另發(fā)，極易毒傳臟腑，出現(xiàn)內(nèi)癰，邪毒內(nèi)陷營血，出現(xiàn)神昏譫妄、休克虛脫之變。

3 討 論

瘡瘍有陽證、陰證之分，其中陽證瘡瘍多由外感熱毒、火毒引起，起病急，發(fā)展快。本例患者入院后及時(shí)完善血培養(yǎng)、病理檢查等，倘若失治誤治延誤病情易致潰膿，甚至出現(xiàn)病位進(jìn)一步加深，如邪毒內(nèi)陷，內(nèi)傳臟腑。加之患者對(duì)激素治療有顧慮，故采取中西互補(bǔ)，遵循標(biāo)本緩急原則，早期運(yùn)用中醫(yī)學(xué)辨證論治，四診合參，辨證為“瘡瘍-流注”，證屬熱毒壅結(jié)型。該患者有原發(fā)性干燥綜合征基礎(chǔ)，本病為累及外分泌腺的慢性炎癥性自身免疫性疾病。干燥綜合征屬中醫(yī)學(xué)“燥痹”“燥證”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中有論：“燥勝則干……故津充則潤，津虧則燥?！鼻宕愝嵘啤对餁饪傉摗分刑岢觥霸锒尽币辉~，認(rèn)為燥邪在內(nèi)留滯經(jīng)絡(luò)肌腠，壅滯氣血，進(jìn)而化毒，嚴(yán)重者導(dǎo)致肌膚腫破潰爛形成瘡瘍［11］。王新昌［12］根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，提出干燥綜合征的基本病機(jī)為燥邪為標(biāo)，行于血中，灼血成瘀，虛、瘀、毒。董振華［13］認(rèn)為，本病以陰虛為本，瘀痹燥象為標(biāo)，瘀血既是病理產(chǎn)物，又是致病因素?；颊咚伢w陰虛為主，正虛邪實(shí)，發(fā)病初期毒邪內(nèi)侵，邪熱灼血，以致氣血凝滯阻于皮膚肌肉，郁而化熱，早期瘡瘍病位較淺，氣血凝滯，未傷及筋骨內(nèi)臟。毒邪蘊(yùn)積成熱，熱毒熾盛，無以宣泄，隨血流擴(kuò)散發(fā)生轉(zhuǎn)移，故出現(xiàn)漫身腫塊焮熱疼痛、憎寒壯熱、便秘之象。故早期擬黃連解毒湯和犀角地黃湯加減以清熱解毒、涼血生津，防止病情進(jìn)一步發(fā)展。方中黃連、黃芩、梔子、黃柏清熱瀉火；連翹、紫花地丁清熱解毒；水牛角、生地黃、牡丹皮、赤芍清熱涼血、滋陰制火、清解血分熱毒。黃連主入心經(jīng)，清心火以瀉肝熱，善療瘡毒。黃芩清熱燥濕，瀉肝肺火邪，以祛肌膚之熱。另加入金銀花清熱解毒、涼散風(fēng)熱、散氣和血，能散毒未成者及潰毒已成者，被稱之癰疽潰后之圣藥。蒲公英消癰散癤，具有抑制炎癥因子的作用，對(duì)病毒、真菌、細(xì)菌等多種病原微生物均有不同程度的抑制作用，尤其對(duì)金黃色葡萄球菌的抑制活性表達(dá)最強(qiáng)［14-15］，臨床可用于治療各類炎性病癥。多藥共奏，使得抑菌效果增強(qiáng)，改善患者體內(nèi)炎癥水平。生地黃有涼血、生血、補(bǔ)腎水真陰功效。研究發(fā)現(xiàn)，地黃多糖可以通過調(diào)節(jié)不同T淋巴細(xì)胞的表達(dá)，繼而減少腫瘤壞死因子-α、IL-10、IL-17等細(xì)胞因子的生成與釋放，對(duì)機(jī)體進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)［16］。麥冬能清熱生津潤燥，還能防大量苦寒藥物傷陰，其中含有的麥冬多糖可以上調(diào)AQP5含量，減輕炎癥對(duì)腺體損傷，有效改善Sweet綜合征患者的臨床癥狀［17］。生甘草性味甘涼，有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒之效，調(diào)和諸藥。諸藥相合，解毒化瘀，生津潤燥，以達(dá)毒去燥除津復(fù)之目的。該患者整個(gè)病理過程與“內(nèi)燥、津虧、熱毒”有關(guān)，清熱解毒、涼血生津?yàn)橹委熢瓌t，早期使用大量苦寒藥物驅(qū)火邪，以防瘡毒內(nèi)陷，絡(luò)阻疼痛。當(dāng)患者熱退腫消，大便偏稀，舌質(zhì)紅，苔薄白，脈細(xì)數(shù)，轉(zhuǎn)為陰虛證表現(xiàn)時(shí)，及時(shí)停用了苦寒藥物黃連、黃柏、連翹，蒲公英減量，留有少許苦寒藥物以除余毒，增加玄參、白芍、石斛以補(bǔ)陰液潤燥，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，降低炎癥反應(yīng)?；颊哌B續(xù)服用中藥20劑，未使用抗生素，隨訪2個(gè)月，癥狀未再發(fā)，說明治療有效。

Sweet綜合征臨床比較少見，缺乏特征性表現(xiàn)，診斷需結(jié)合皮膚病理結(jié)果，容易漏診、誤診。本例患者因癥狀不典型，同時(shí)對(duì)癥治療效果欠佳，結(jié)合中醫(yī)診斷思維“辨病辨證相結(jié)合”原則，標(biāo)本兼顧，治療上取得一定療效，且預(yù)后良好。

參考文獻(xiàn)

［1］ NOFAL A，ABDELMAKSOUD A，AMER H，et al.Sweet's syndrome：diagnostic criteria revisited［J］.J Dtsch Dermatol Ges，2017，15（11）：1081-1088.

［2］ KAWAKAMI T，OHASHI S，KAWA Y，et al.Elevated serum granulocyte colony-stimulating factor levels in patients with active phase of sweet syndrome and patients with active behcet disease：implication in neutrophil apoptosis dysfunction［J］.Arch Dermatol，2004，140（5）：570-574.

［3］ NELSON CA，STEPHEN S，ASHCHYAN HJ，et al.Neutrophilic dermatoses：pathogenesis，sweet syndrome，neutrophilic eccrine hidradenitis，and behcet disease［J］.J Am Acad Dermatol，2018，79（6）：987-1006.

［4］ MARCOVAL J，MART?N-CALLIZO C，VALENT?-MEDINA F，et al.Sweet syndrome：long-term follow-up of 138 patients［J］.Clin Exp Dermatol，2016，41（7）：741-746.

［5］ RATZINGER G，BURGDORF W，ZELGER BG，et al.

Acute febrile neutrophilic dermatosis：a histopathologic study of 31 cases with review of literature［J］.Am J Dermatopathol，2007，29（2）：125-133.

［6］ HEATH MS，ORTEGA-LOAYZA AG.Insights into the pathogenesis of sweet's syndrome［J］.Front Immunol，2019，10（1）：414-435.

［7］ KOTKIEWICZ A，SARACENI C，BELLUCCI K，et al.

Copresentation of common variable immune deficiency and Sweet syndrome［J］.Cutis，2018，101（6）：24-26.

［8］ LIPOF JS，BECK LA，REDDY SC，et al.Necrotizing sweet syndrome of the upper extremity after elective hand surgery［J］.J Hand Surg Am，2018，43（4）：1-6.

［9］ VON DEN DRIESCH P.Sweep's syndrome（acute febrile neutrophilic dermatosis）［J］.J Am Acad Dermatol，1994，31（4）：535-556.

［10］ 陳紅風(fēng).中醫(yī)外科學(xué)［M］.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2016：77-79.

［11］ 姜泉，張華東，陳祎，等.路志正治療干燥綜合征經(jīng)驗(yàn)［J］.中醫(yī)雜志，2016，57（6）：463-465.

［12］ 劉東洋，王新昌.從“伏燥”致病論治干燥綜合征［J］.河南中醫(yī)，2018，38（4）：574-577.

［13］ 宣磊，王景，董振華.董振華治療干燥綜合征多系統(tǒng)受累的經(jīng)驗(yàn)［J］.中國臨床醫(yī)生雜志，2015，43（8）：20-23.

［14］ 許衛(wèi)鋒，王子華.蒲公英提取物改善大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制［J］.現(xiàn)代食品科技，2019，35（7）：30-35.

［15］ 延永，張亦琳，吳永玲，等.響應(yīng)面法優(yōu)化蒲公英總黃酮提取工藝及其抑菌活性［J］.廣西林業(yè)科學(xué)，2019，48（2）：223-228.

［16］ SANDHYA P，KURIEN BT，DANDA D，et al.Update on pathogenesis of Sj?gren's syndrome［J］.Curr Rheumatol Rev，2017，13（1）：5-22.

［17］ 趙浩，王丹，薛鸞，等.桑珠滋陰口服液對(duì)干燥綜合征患者血清Th17/Treg及免疫功能影響研究［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，19（3）：88-90.

收稿日期：2023-09-15；修回日期：2023-10-28