楊紅葉,林明珠,李丹,師宇,張寧

(安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)部,河南 安陽(yáng) 455000)

鱗狀非小細(xì)胞肺癌(squamous non-small cell lung cancer,sqNSCLC)為肺癌中常見(jiàn)類型,多見(jiàn)于老年男性,由于其起病隱匿,大部分患者就診時(shí)已進(jìn)入中晚期,喪失最佳手術(shù)切除時(shí)機(jī)[1]?；瘜W(xué)治療和免疫治療是治療晚期sqNSCLC患者的重要方法,二者聯(lián)合或可給患者帶來(lái)更顯著的獲益,化學(xué)免疫治療應(yīng)用前景廣闊[2]。信迪利單抗是我國(guó)自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑,能激活免疫T淋巴細(xì)胞,增強(qiáng)免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞的能力,從而控制腫瘤生長(zhǎng)[3]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇或吉西他濱聯(lián)合鉑類是臨床常用一線化療方案,既往大量臨床試驗(yàn)已證實(shí)其治療sqNSCLC的有效性[4]。目前,國(guó)內(nèi)關(guān)于信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇或聯(lián)合吉西他濱治療sqNSCLC的相關(guān)研究均不多見(jiàn),兩種化學(xué)免疫治療方法的療效比較研究更是鮮有報(bào)道?；诖?本研究通過(guò)回顧性分析,論證信迪利單抗分別聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇與吉西他濱的應(yīng)用效果,旨在為sqNSCLC患者治療方案選擇提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院2021年1月至2023年6月收治的76例sqNSCLC患者的臨床資料,根據(jù)治療方案將其分為兩組,其中32例接受信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案治療的患者納入T組,44例接受信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱治療的患者納入G組。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合sqNSCLC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②惡性腫瘤國(guó)際臨床病理分期[6]為ⅢA～Ⅳ期;③無(wú)法采用手術(shù)切除;④存在不低于1個(gè)可測(cè)量病灶;⑤美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分[7]0～1分;⑥治療及隨訪資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①未完成治療周期者;②妊娠或哺乳期婦女;③合并其他重要器官功能障礙者;④合并認(rèn)知障礙、精神疾病者。

1.2 治療方法

1.2.1T組

白蛋白結(jié)合型注射用紫杉醇[齊魯制藥(海南)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20193309,規(guī)格100 mg]150 mg·m-2,靜脈滴注,第1、8天。信迪利單抗[信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016,規(guī)格100 mg(10 mL)/瓶]200 mg,靜脈滴注,第1天。順鉑(云南植物藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H53021740,規(guī)格2 mL∶10 mg)38 mg·m-2,靜脈滴注,第2、3天;或卡鉑(齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20020180,規(guī)格10 mL∶100 mg)5 mg·mL-1·min-1的濃度-時(shí)間曲線下面積,靜脈滴注,第2天;或奈達(dá)鉑(齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20050563,規(guī)格10 mg)27～33 mg·m-2,靜脈滴注,第1、2、3天。以21 d為1個(gè)治療周期,連續(xù)治療2個(gè)周期。

1.2.2G組

鹽酸吉西他濱(仁合熙德隆藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20213148,規(guī)格0.2 g)1 250 mg·m-2,靜脈滴注,第1、8天。信迪利單抗、鉑類用藥方案同T組。以21 d為1個(gè)治療周期,連續(xù)治療2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效[8]:統(tǒng)計(jì)兩組患者治療結(jié)束后的客觀緩解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)。ORR為完全緩解、部分緩解例數(shù)占總例數(shù)的百分?jǐn)?shù),DCR為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定占總例數(shù)的百分?jǐn)?shù)。

(2)腫瘤標(biāo)志物:收集患者治療前后次日血清鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma,SCC)、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)檢測(cè)結(jié)果。

(3)用藥不良反應(yīng):統(tǒng)計(jì)患者治療過(guò)程中消化道反應(yīng)、肝腎功能異常、骨髓抑制、血鈉減少、免疫相關(guān)肺炎、甲狀腺功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

(4)無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival,PFS):統(tǒng)計(jì)兩組患者PFS,定義為從治療開始到第1次病情進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

G組和T組患者在年齡、性別、ECOG、吸煙史、疾病分期、鉑類選擇、既往治療方案方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n)

2.2 臨床療效

治療后,G組和T組患者ORR和DCR比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較(n,%)

2.3 腫瘤標(biāo)志物

治療后,G組和T組患者SCC、CYFRA21-1、CEA均較治療前降低(P<0.05),但兩組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較

2.4 用藥不良反應(yīng)

治療過(guò)程中,G組和T組患者消化道反應(yīng)、骨髓抑制、血鈉減少、免疫相關(guān)肺炎、甲狀腺功能異常發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);T組肝腎功能異常發(fā)生率低于G組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者用藥不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.5 PFS

G組PFS為1.4～7個(gè)月,中位PFS為5.6個(gè)月;T組PFS為1.4～5.6個(gè)月,中位PFS為5個(gè)月,兩組PFS、中位PFS比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rankχ2=0.312,P=0.576)。

3 討論

晚期sqNSCLC患者通常會(huì)出現(xiàn)咯血、胸部疼痛、吞咽困難、氣短喘促等臨床癥狀,疾病無(wú)法治愈,治療目的是緩解患者臨床癥狀,提高生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期[9]。在過(guò)去幾十年里,化療都是攻擊腫瘤的主要武器,近年來(lái),隨著分子生物學(xué)、腫瘤免疫學(xué)的飛速發(fā)展,免疫治療憑借特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)迅速成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[10]。信迪利單抗屬于程序性細(xì)胞死亡受體-1(programmed cell death protein-1,PD-1)抑制劑,能中斷腫瘤細(xì)胞表面PD-1配體作用通路,解除免疫抑制并激活人體自身免疫監(jiān)察機(jī)制,保持T淋巴細(xì)胞的持續(xù)活化狀態(tài),發(fā)現(xiàn)并攻擊腫瘤細(xì)胞,阻止腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的發(fā)生,抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),發(fā)揮優(yōu)越抗癌效果,控制并緩解sqNSCLC患者病情[11]。從腫瘤治療的發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看,以免疫治療為基礎(chǔ)的化學(xué)免疫治療方案有望成為晚期癌癥的主要治療模式。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是疏水性紫杉醇和人血白蛋白結(jié)合制成的化療藥物,能破壞真核細(xì)胞中微管和微管蛋白二聚體間的動(dòng)態(tài)平衡,誘導(dǎo)微管蛋白聚合,抑制微管解聚,通過(guò)穩(wěn)定、無(wú)功能的微管阻礙紡錘體和紡錘絲形成,從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖[12]。吉西他濱屬于新型細(xì)胞周期特異性抗癌藥,主要作用于腫瘤細(xì)胞脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)合成期,能在體內(nèi)代謝為二磷酸,抑制核苷酸還原酶,阻止DNA雙鏈延長(zhǎng),終止DNA連復(fù)制,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[13]。本研究結(jié)果顯示,G組和T組在DCR、ORR、PFS、中位PFS方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇與信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱治療sqNSCLC的臨床效果相似。

SCC是一種由鱗狀上皮細(xì)胞分泌的糖蛋白,參與鱗狀上皮層的分化,對(duì)于所有鱗狀細(xì)胞癌均有特異性,其血清水平與患者病情程度密切相關(guān),臨床常用SCC來(lái)檢測(cè)sqNSCLC患者治療效果及預(yù)后評(píng)估等[14]。CYFRA21-1主要分布在肺泡上皮中,當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí),CYFRA21-1會(huì)以溶解片段釋放入循環(huán)血中,其對(duì)非小細(xì)胞肺癌特別是sqNSCLC具有較高的靈敏度,高濃度CYFRA21-1通常提示患者疾病進(jìn)展、預(yù)后不良[15]。CEA是臨床最廣譜的腫瘤標(biāo)志物,其水平升高常見(jiàn)于多種惡性腫瘤,監(jiān)測(cè)血清CEA水平對(duì)于sqNSCLC患者病情好轉(zhuǎn)或病情發(fā)展具有一定評(píng)估價(jià)值。本研究比較兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平發(fā)現(xiàn),G組和T組患者SCC、CYFRA21-1、CEA均較治療前降低,但兩組組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,佐證了信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇與信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱治療sqNSCLC的有效性,且兩組方案療效相近。

聯(lián)合治療帶來(lái)的更強(qiáng)毒性不容小覷,本研究比較兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn),G組和T組患者用藥不良反應(yīng)均較高,臨床對(duì)于接受化學(xué)免疫聯(lián)合治療的患者需密切觀察,以便及時(shí)處理。兩組患者消化道反應(yīng)、骨髓抑制、血鈉減少、免疫相關(guān)肺炎、甲狀腺功能異常發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但T組肝腎功能異常發(fā)生率低于G組,因此對(duì)于已有肝腎功能損害、高齡、體力狀況差等高危sqNSCLC患者,建議考慮采用信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇的方案治療,以提高患者耐受性,完成治療,改善預(yù)后。

4 結(jié)論

信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)鱗狀非小細(xì)胞非癌的療效不劣于信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱。