侯西棟,張寧,付小娜

(安陽市腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)部,河南 安陽 455000)

肺癌是常見惡性腫瘤,根治術(shù)是其首選治療方式,但在此基礎(chǔ)上開展放化療,可提高療效,延長患者的生存時間[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌常見類型之一,其化療以順鉑聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇為主,可通過抑制腫瘤細(xì)胞生長、擴(kuò)散,從而達(dá)到延長患者生存周期的目的[2]。但化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時,也將正常細(xì)胞殺滅,造成免疫抑制及其他不良反應(yīng)。信迪利單抗是一種人源化的單克隆抗體藥物,屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑,通過靶向和抑制人體免疫系統(tǒng)中的PD-1,阻斷PD-1與PD-L1之間的結(jié)合,從而解除對免疫細(xì)胞的抑制,進(jìn)而提升抗腫瘤免疫效應(yīng)[3]。考慮將其用于化療方案中,或可減少因化療藥物帶來的免疫抑制?；诖?本研究將重點(diǎn)探討信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇、順鉑治療表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGRF)突變陰性NSCLC的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入120例EGRF突變陰性NSCLC患者(安陽市腫瘤醫(yī)院于2021年3月至2023年3月收治)為研究對象,隨機(jī)分為兩組,每組60例。觀察組男38例,女22例;年齡50～76歲,平均(64.50±9.38)歲;病理類型腺癌26例,鱗癌7例,腺鱗癌7例。對照組男35例,女25例;年齡46～76歲,平均(63.71±7.47)歲;病理類型腺癌28例,鱗癌9例,腺鱗癌3例。兩組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn),且確認(rèn)為EGRF突變陰性[4];有化療適應(yīng)證,擬在醫(yī)院接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇和順鉑方案化療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):預(yù)計(jì)生存期≤3個月;合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病;過敏體質(zhì),不耐受化療;精神異常,無法配合治療和正常交流;外周血中性粒細(xì)胞數(shù)<1 500·mm-3;肝、腎功能不全。

1.3 治療方法

患者均接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療?；煹?、8天,使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇注射液(歐意藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H53021740)100 mg·m-2,使用前向瓶內(nèi)加入20 mL 9 g·L-1氯化鈉注射液,震動搖勻,靜脈滴注1～2 h;治療第1、8天,使用順鉑注射液(云南植物藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20020675)20 mg·m-2,溶于500 mL 9 g·L-1氯化鈉注射液中靜脈滴注2 h。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用信迪利單抗(信達(dá)生物制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字號S20180016),于每個周期第1天將200 mg信迪利單抗注射液加入到80 mL用 100 mL 9 g·L-1氯化鈉注射液中震動搖勻,充分混合,進(jìn)行稀釋,靜脈滴注30～60 min,3周為1個周期,兩組均持續(xù)治療3個周期。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)療效。完全緩解:目標(biāo)病灶完全消失,持續(xù)時間至少4周。部分緩解:目標(biāo)病灶縮小30%以上,持續(xù)時間至少4周。疾病進(jìn)展:目標(biāo)病灶增大20%以上,且最長徑增加≥5 mm,或出現(xiàn)新的病灶。疾病穩(wěn)定為非部分緩解,非進(jìn)展;客觀緩解率為完全緩解率與部分緩解率的和[5]。(2)細(xì)胞生長因子:于早上采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血9 mL,分3管,2管經(jīng)離心(轉(zhuǎn)速3 500 r·min-1,時間3 min)后取上層血清,1管測定血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)。(3)腫瘤標(biāo)志物:另1管血清通過放射免疫法測定癌胚抗原(carcinoembryonic Antigen,CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)水平。(4)免疫功能:1管外周血使用流氏細(xì)胞儀對T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+)水平。(5)不良反應(yīng):貧血、免疫抑制(患者紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均降低)、發(fā)熱,頭暈惡心。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組的客觀緩解率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 細(xì)胞生長因子

治療后,兩組VEGF水平均下降,且觀察組較低,(P<0.05)。見表2。

表2 兩組VEGF水平比較

2.3 腫瘤標(biāo)志物

治療后,兩組腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平降低,且觀察組較低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 免疫功能

治療后,兩組CD4+較治療前均降低,CD8+較治療前升高,且觀察組CD4+高于對照組,CD8+低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)

治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

化療是NSCLC主要治療方法之一,其中紫杉醇聯(lián)合順鉑就是常用化療方案,白蛋白結(jié)合型紫杉醇將納米蛋白作為載體,不僅有優(yōu)異的藥物輸送能力,幫助藥物快速抵達(dá)病灶,,且白蛋白的半衰期較長,能夠延長紫杉醇在體內(nèi)的停留時間,減少藥物的代謝和消除速率,可以獲得更好的抗腫瘤效果[6-7]。順鉑是一種有較強(qiáng)抗癌作用的周期非特異性抗腫瘤藥物,但是藥物具有一定毒性,在細(xì)胞內(nèi)可以迅速分解,從而形成活性的水合陽離子,這些水合陽離子能夠與DNA分子中的亞硫酸基發(fā)生共價結(jié)合,會改變DNA的結(jié)構(gòu)并干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程[8]。

但是化療藥物不僅僅是對癌細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用,也會破壞人體正常的血細(xì)胞,使得腫瘤患者免疫力下降,同樣化療藥物對患者造成的惡心嘔吐、食欲不振、腹痛腹瀉等毒副作用也不可避免。信迪利單抗作為免疫抑制劑,生物學(xué)特性特殊,能夠激活患者免疫系統(tǒng),進(jìn)而提高抑制腫瘤細(xì)胞的效率[9]。為了提高對NSCLC患者化療的效果,本研究將其與常規(guī)化療方案聯(lián)合使用,結(jié)果顯示觀察組緩解率高于對照組,這說明聯(lián)合治療EGFR突變陰性NSCLC可提高整體治療效果。分析其原因,首先,信迪利單抗作為一種免疫抑制劑治療能夠?qū)θ梭w免疫系統(tǒng)進(jìn)行激活,減少化療藥物帶來的免疫抑制,通過阻斷PD-1受體與其配體PD-L1的結(jié)合,阻止PD-L1對PD-1的抑制作用,PD-L1通常由腫瘤細(xì)胞表達(dá),與PD-1結(jié)合后會抑制T細(xì)胞的活化和攻擊能力,而信迪利單抗的作用是解除這種免疫抑制,使T細(xì)胞能夠重新獲得攻擊腫瘤細(xì)胞的能力[10];其次,信迪利單抗的作用主要集中在T細(xì)胞上,當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合時,會抑制T細(xì)胞的活化和功能,因此通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合,可以增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和功能,使其能夠更有效地攻擊腫瘤細(xì)胞,從而在一定程度上可以提高整體的化療客觀緩解率;此外,信迪利單抗通過解除免疫抑制,還可以使腫瘤細(xì)胞更容易被免疫系統(tǒng)識別和攻擊,減少腫瘤細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的逃逸和抑制。

NSCLC患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞增殖、擴(kuò)散過程中所需的能量由新生血管提供[11]。VEGF是一種可提升血管通透性和生成率的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子[12-13]。CEA與CYFRA21-1均是主要的腫瘤標(biāo)志物,CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段,CEA是一種多糖蛋白復(fù)合物,廣泛存在于癌組織中,細(xì)胞發(fā)生癌變后,上述兩指標(biāo)通過癌變上皮進(jìn)入血液中呈過表達(dá)[14]。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組細(xì)胞生長因子與腫瘤標(biāo)志物水平均低于對照組,表明信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇、順鉑對EGFR基因突變陰性NSCLC患者血管生成因子及腫瘤標(biāo)志物影響好,或可能是導(dǎo)致聯(lián)合治療整體療效增強(qiáng)的原因之一。簡單分析原因:信迪利單抗的使用,使VEGF水平降低,抑制了新生血管的生成,使得病灶生長轉(zhuǎn)移過程中所需營養(yǎng)不足,使得腫瘤血管開始消退,腫瘤體積也開始縮小,腫瘤標(biāo)志物水平開始降低。此外,信迪利單抗可調(diào)動患者自身免疫系統(tǒng)對腫瘤微環(huán)境進(jìn)行改善,進(jìn)一步使得相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)降低。本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組患者CD4+水平下降,CD8+水平上升,但觀察組患者水平變化程度低于對照組,提示信迪利聯(lián)合順鉑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇的治療方案可將免疫抑制和因化療帶來的免疫影響降到最低,分析其原因,信迪利單抗可以與腫瘤內(nèi)表達(dá)的PD-L1結(jié)合,并阻斷PD-1和PD-L1之間的特異性結(jié)合,使得T淋巴細(xì)胞活性和腫瘤免疫應(yīng)答能力被增強(qiáng),從而減少化療藥物應(yīng)用造成的免疫抑制,故而患者免疫受影響較對照組小[15]。最后,本研究過程中,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng),說明信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇、順鉑治療EGFR突變陰性NSCLC較為安全。

4 結(jié)論

信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇、順鉑治療EGFR突變陰性NSCLC能夠提高整體化療效果,抑制細(xì)胞因子的生成和腫瘤標(biāo)志物的表達(dá),減少因化療藥物帶來的免疫抑制,且不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生,安全可靠。