鄭婷婷,謝娜,袁萍,李玉生

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)五科,河南 鄭州 450000)

病毒性腦炎(viral encephalitis,VE)為神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病,是由腸道病毒、單一皰疹病毒、腺病毒等病毒感染導(dǎo)致的。VE具有發(fā)展快、起病急、預(yù)后差等特點(diǎn),臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、劇烈頭痛、噴射狀嘔吐、抽搐等,極易產(chǎn)生器官功能障礙、行為方式改變、記憶力減退及癲癇等后遺癥,對(duì)患者生命安全產(chǎn)生極大威脅[1]。由VE引起的癲癇稱之為繼發(fā)性癲癇,其是由腦部神經(jīng)元“異常放電”引起,具有易反復(fù)、發(fā)作時(shí)間短暫、難治愈等特點(diǎn)。臨床對(duì)于VE常使用抗病毒藥物治療,但對(duì)于VE伴癲癇患者療效欠佳,需聯(lián)合抗癲癇藥物治療[2]。高壓氧艙治療可提升腦細(xì)胞供氧能力,促進(jìn)腦細(xì)胞代謝[3]。拉考沙胺是第3代抗癲癇藥物,有研究指出其對(duì)癲癇的治療效果良好[4]。目前,臨床關(guān)于VE的研究多以患兒為研究對(duì)象,對(duì)成年人VE合并癲癇的研究較少,本研究基于此探討拉考沙胺聯(lián)合高壓氧對(duì)VE合并癲癇患者的療效及對(duì)其神經(jīng)功能、免疫功能及炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2023年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的92例VE合并癲癇患者為研究對(duì)象,根據(jù)治療方案將患者分為參照組和試驗(yàn)組,每組46例。參照組女21例,男25例,年齡24～44歲,平均(33.97±4.65)歲;病程0.5～3 d,平均(1.91±0.52)d;其中單純皰疹病毒39例,腸道病毒3例,腮腺炎病毒2例,腺病毒2例。試驗(yàn)組女22例,男24例,年齡25～45歲,平均(34.86±4.91)歲;病程1～3 d,平均(2.01±0.49)d;其中單純皰疹病毒38例,腸道病毒3例,腮腺炎病毒3例,腺病毒2例。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。兩組資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):符合癲癇相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];患者有頭痛、發(fā)熱、意識(shí)水平下降或感覺異常等神經(jīng)精神癥狀;研究前未接受過其他治療;年齡>18歲;經(jīng)檢查確診為病毒性感染;患者或其家屬知情且簽署同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):有癲癇史;支原體、寄生蟲等其他病菌引起的感染;對(duì)本研究藥物過敏;患有免疫系統(tǒng)疾病;原發(fā)性精神疾病;合并其他腦血管疾病;研究前服用過本研究藥物;患有血液系統(tǒng)疾病。

1.3 治療方法

進(jìn)行常規(guī)治療,包括降溫、腦神經(jīng)營養(yǎng)物、降顱壓、抗病毒藥物等。

1.3.1參照組

接受高壓氧治療,囑患者坐于多人空氣加壓氧艙(貴州風(fēng)雷航空軍械有限責(zé)任公司,FLY-2050)內(nèi),治療方法:設(shè)定表壓0.1 MPa,加壓20 min,穩(wěn)壓65 min(吸氧30 min,間隔5 min,吸氧30 min),減壓15 min,每日1次。持續(xù)治療4周。

1.3.2試驗(yàn)組

接受拉考沙胺片(江西青峰藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20193021,規(guī)格50 mg)聯(lián)合高壓氧治療,高壓氧治療方法同參照組,拉考沙胺片口服,每次50 mg,每日2次,第2周開始每次100 mg,每日2次,早晚服用。持續(xù)治療4周。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

顯效:癲癇發(fā)作次數(shù)減少>80%,腦電圖檢查顯示明顯改善,腦脊液檢查正常。有效:癲癇發(fā)作次數(shù)減少51%～80%,腦電圖結(jié)果好轉(zhuǎn),腦脊液檢查正常。無效:癲癇發(fā)作次數(shù)減少<20%,腦電圖及腦脊液檢查均未恢復(fù)正常?？傆行蕿?減無效率。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效

比較兩組治療后臨床總有效率。

1.5.2臨床癥狀改善時(shí)間

比較治療前后兩組體溫恢復(fù)、驚厥消失、意識(shí)恢復(fù)及腦膜刺激征消失時(shí)間。

1.5.3免疫功能指標(biāo)

比較治療前后兩組T淋巴細(xì)胞CD4+、CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平,采集患者空腹靜脈血3 mL,以3 000 r·min-1離心10 min后取上清液,于-70 ℃環(huán)境下保存待檢,采用希森美康公司的CyFlow Counter流式細(xì)胞儀檢測上述指標(biāo)。

1.5.4血清神經(jīng)功能指標(biāo)

比較治療前后兩組神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)、中樞神經(jīng)特異性蛋白S100β、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平,抽取空腹靜脈血4 mL,以3 000 r·min-1離心10 min后取上清液,于-70 ℃環(huán)境下保存待檢,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測上述指標(biāo),檢測步驟參照說明書進(jìn)行,試劑盒由上?？瓢┥锛夹g(shù)有限公司提供。

1.5.5血清炎癥因子

比較治療前后兩組血清血清白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、T細(xì)胞正常表達(dá)和分泌刺激因子(the regulated upon activation normal T cell expressed and secreted,RANTES)及嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(Eotaxin)水平,抽取空腹靜脈血10 mL,以3 000 r·min-1離心10 min后取上清液,于-70 ℃環(huán)境下保存待檢,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測上述指標(biāo),檢測步驟參照說明書進(jìn)行,試劑盒由上?？瓢┥锛夹g(shù)有限公司提供。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗(yàn)組臨床總有效率(97.83%)高于參照組(82.61%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組臨床癥狀改善時(shí)間比較

試驗(yàn)組體溫恢復(fù)、驚厥消失、意識(shí)恢復(fù)、腦膜刺激征消失時(shí)間均短于參照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀改善時(shí)間比較

2.3 治療前后兩組免疫功能指標(biāo)比較

與參照組相比,治療后試驗(yàn)組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較高,CD8+水平較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組免疫功能指標(biāo)比較

2.4 治療前后兩組血清神經(jīng)功能指標(biāo)比較

與參照組相比,治療后試驗(yàn)組血清NSE、S100β、MBP水平降低,BDNF水平升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組血清神經(jīng)功能指標(biāo)比較

2.5 治療前后兩組血清炎癥因子水平比較

與治療前相比,兩組治療后血清IL-6、IL-1β、RANTES、Eotaxin水平降低,其中試驗(yàn)組更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 治療前后兩組血清IL-6、IL-1β、RANTES、Eotaxin水平比較

3 討論

VE可發(fā)生于各種年齡段人群,其初期癥狀較為隱匿,但后期疾病進(jìn)展較快,極易產(chǎn)生繼發(fā)性癲癇。有研究統(tǒng)計(jì),2.7%～27%的繼發(fā)性癲癇與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染有關(guān),當(dāng)腦炎發(fā)作時(shí),毒性代謝物集聚、腦血栓及病原體毒素等均能引發(fā)癲癇,而癲癇發(fā)作又會(huì)加重患者腦損傷,對(duì)患者生活及其家庭帶來極大負(fù)擔(dān)[6]。

臨床常使用阿昔洛韋等常用抗病毒藥物治療VE,但該療法對(duì)伴癲癇患者療效并不明顯。高壓氧治療是一種物理輔助治療方法,使患者處于高壓環(huán)境中吸氧,有利于其血液氧元素的吸收,但只可作為輔助治療[7]。拉考沙胺可穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜,降低神經(jīng)元興奮性,且其具有良好的耐藥性,不會(huì)與其他聯(lián)用藥物產(chǎn)生相互作用[8]。有研究表明,VE預(yù)后不僅與病毒入侵程度有關(guān),與患者自身免疫功能也具有密切聯(lián)系[9]。此外,在VE發(fā)展過程中,T淋巴細(xì)胞功能會(huì)受到影響,從而發(fā)生紊亂,造成免疫失調(diào)及組織損傷[10]。本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組臨床總有效率高于參照組,臨床癥狀及免疫功能改善幅度大于參照組,提示拉考沙胺聯(lián)合高壓氧治療VE合并癲癇患者,可顯著提高療效,縮短臨床癥狀改善時(shí)間,提高患者免疫功能。另有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)中樞神經(jīng)受損時(shí),S100β、MBP及NSE等神經(jīng)損傷標(biāo)志物可大量釋放并進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán),對(duì)神經(jīng)功能造成損傷,且其水平與神經(jīng)功能損傷程度成正比[11]。BDNF為一種具有營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì),分布在內(nèi)分泌系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等區(qū)域內(nèi),但其主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)[12]。本研究結(jié)果顯示,治療后試驗(yàn)組血清NSE、S100β、MBP水平降低,BDNF水平升高,表明拉考沙胺聯(lián)合高壓氧治療VE合并癲癇患者效果顯著,可減輕患者神經(jīng)損傷,促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)。

相關(guān)研究指出,血清炎癥因子IL-1β、IL-6與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥聯(lián)系密切,在VE伴癲癇患者體內(nèi)呈高表達(dá)[13]。RANTES為長鏈糖蛋白,結(jié)構(gòu)為高度保守性,其可誘導(dǎo)白細(xì)胞活化與多種炎癥因子,促使免疫損傷。Ajamian等[14]研究發(fā)現(xiàn),RANTES可增強(qiáng)感染組織細(xì)胞與炎癥細(xì)胞的黏附性,從而加速炎癥發(fā)展。Eotaxin屬于β趨化因子,主要由嗜酸性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞分泌,可通過結(jié)合其受體促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞分化及遷移。有研究指出,Eotaxin對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞均有較強(qiáng)的催化作用,且可誘導(dǎo)細(xì)胞合成并釋放組胺,具有促進(jìn)細(xì)胞免疫、分泌過敏物質(zhì)及炎癥反應(yīng)的作用[15-16]。本研究結(jié)果顯示,治療后試驗(yàn)組血清IL-6、RANTES、IL-1β及Eotaxin水平降低幅度均大于參照組,提示拉考沙胺聯(lián)合高壓氧治療可減輕VE合并癲癇患者體內(nèi)炎癥反應(yīng),改善細(xì)胞免疫,有利于神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)。分析其原因:(1)高壓氧艙可增加患者血液中氧含量,擴(kuò)大血氧彌散力,緩解腦缺氧缺血狀況,可從根本上提高療效;(2)拉考沙胺可增強(qiáng)鈉通道的慢失活,減少神經(jīng)元“異常放電”,從而抑制癲癇反應(yīng);(3)拉考沙胺還可通過交聯(lián)腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白產(chǎn)生抗驚厥的效果[8]。

4 結(jié)論

拉考沙胺聯(lián)合高壓氧對(duì)VE合并癲癇患者療效顯著,可減輕患者臨床癥狀,抑制炎癥反應(yīng),增強(qiáng)免疫功能,緩解神經(jīng)損傷,促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)。