李星,李靖,趙瓊,李汝情

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.教育處;b.乳腺外科;c.甲狀腺外科,河南 鄭州 450052)

無誘因的靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)采用排除性定義,當(dāng)患者不含暫時性或變應(yīng)性因素(如手術(shù)、創(chuàng)傷、制動、妊娠、服用避孕藥或激素替代療法)時,VTE稱為“無誘因的”[1]。VTE復(fù)發(fā)是有VTE病史的患者同一或不同部位再次發(fā)生肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)或深靜脈血栓形成(deep venous thromboembolism,DVT)[2]。Khan等[3]研究結(jié)果顯示,無誘因VTE患者停用抗凝藥物后1 a內(nèi)累積復(fù)發(fā)率為10%,2 a內(nèi)為16%,5 a內(nèi)為25%,10 a內(nèi)為36%,其中,4%的復(fù)發(fā)事件可能造成患者死亡。無誘因VTE復(fù)發(fā)會增加患者的再入院率和經(jīng)濟負擔(dān),嚴重影響患者的生活質(zhì)量[4]。因此,構(gòu)建無誘因VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型,盡早進行高風(fēng)險人群篩查及干預(yù),對于降低此類患者復(fù)發(fā)率至關(guān)重要。但國內(nèi)相關(guān)研究較少,尚未發(fā)現(xiàn)可以指導(dǎo)臨床工作的無誘因VTE復(fù)發(fā)預(yù)測模型。本研究基于國內(nèi)外相關(guān)文獻和國內(nèi)臨床實際情況,探討無誘因VTE復(fù)發(fā)的危險因素,建立風(fēng)險預(yù)測模型,以期為無誘因VTE復(fù)發(fā)的預(yù)防和早期干預(yù)提供有效的工具。

1 對象及方法

1.1 研究對象

回顧性選取2017年9月至2019年8月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的無誘因VTE復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者各200例作為建模組。(1)納入標準:①研究員在入組時判斷研究對象是否有無誘因VTE病史,依照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[5]及《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[6]確定患者VTE是否復(fù)發(fā);②年齡≥18周歲;③首次VTE治療方案為濾器放置術(shù);④出院后遵醫(yī)囑口服抗凝藥,且規(guī)律復(fù)查(根據(jù)患者是否遵醫(yī)囑來院復(fù)查調(diào)整用藥以及電話隨訪,來判斷患者是否遵醫(yī)囑口服抗凝藥物)。(2)排除標準:①缺乏完整臨床信息資料;②正在使用抗凝藥。選取2019年9月至2020年8月于同一醫(yī)院就診的有無誘因VTE病史的患者166例為驗證組。本研究已獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1研究工具

在查閱相關(guān)文獻的基礎(chǔ)上[7-11],結(jié)合專家建議及臨床實際情況,自行編制無誘因VTE復(fù)發(fā)危險因素調(diào)查表。觀察指標主要包含3個部分,共18項:患者的一般資料(性別、年齡、BMI、抽煙史、飲酒史、患者來源);疾病相關(guān)情況(首次VTE類型、家族史、合并血栓后綜合征);實驗室指標(紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血漿D-二聚體、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產(chǎn)物)。

1.2.2資料收集方法

研究開始前對調(diào)查員進行統(tǒng)一培訓(xùn)?；颊咭话阗Y料、疾病相關(guān)情況及實驗室指標由調(diào)查員查閱電子病歷系統(tǒng)后收集,其中,建模組中復(fù)發(fā)組患者的實驗室指標以確診為無誘因VTE復(fù)發(fā)時的檢查指標為準;未復(fù)發(fā)組患者的實驗室指標在門診復(fù)查時收集。驗證組患者的觀察指標為患者來院復(fù)查時收集。調(diào)查后的資料由專人保管,并對其中5%～10%的數(shù)據(jù)進行核查,由另一名研究人員進行統(tǒng)計分析[12]。

1.2.3樣本量計算方法

根據(jù)Wasson制定臨床預(yù)測規(guī)則的方法學(xué)標準規(guī)定[13],在最小的結(jié)果類別中,每個研究的預(yù)測器至少需要10例患者。本研究共納入18項研究因素,所以本研究模型建立所需的樣本量最少為18×10,需要180例無誘因VTE復(fù)發(fā)患者;同時,考慮到樣本回收中的流失情況,最終本研究采納復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者各200例。

1.2.4統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 建模組與驗證組患者一般資料的比較

建模組400例患者與驗證組166例患者疾病相關(guān)情況比較結(jié)果見表1,兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 建模組與驗證組患者一般資料的比較

2.2 建模組無誘因VTE患者復(fù)發(fā)的單因素分析

對本研究中的18個因素進行單因素分析,結(jié)果得出患者年齡、性別、家族史、抽煙史、首次VTE類型、合并血栓后綜合征、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、D-二聚體與無誘因VTE復(fù)發(fā)有關(guān)(P<0.05),見表2。

表2 建模組無誘因VTE復(fù)發(fā)的單因素分析結(jié)果

2.3 無誘因VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測指標的共線性分析

經(jīng)共線性分析,本研究中所有變量方差膨脹系數(shù)<3,可以認為無誘因VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測因素間不存在共線性,納入二元logistic回歸分析中進行分析,具體見表3。

表3 無誘因VTE復(fù)發(fā)預(yù)測有關(guān)變量的共線性分析

2.4 建模組無誘因VTE患者復(fù)發(fā)的二元logistic回歸分析

本研究以無誘因VTE患者是否復(fù)發(fā)為因變量,將單因素分析中P<0.05的因素作為自變量納入logistic回歸分析,設(shè)置α入=0.05,α出=0.10,采用“Forward-LR法”進行回歸分析。年齡、抽煙史及首次VTE類型采用啞變量的方式賦值,其他二分類變量均采用(無=0;有=1)的方式賦值,數(shù)值變量采用實際數(shù)值計算,見表4。多因素分析結(jié)果顯示:首次VTE類型為PTE、首次VTE為DVT與PTE、男性、合并血栓后綜合征、D-二聚體水平5個因素為無誘因VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險的獨立預(yù)測指標,見表5。最終得到回歸方程為LogitP=-4.456+1.005X11+1.081X12+0.896X3+1.469X4+1.385X6,其中X11為首次VTE類型為PTE,X12為首次VTE類型為DVT與PTE,X3為男性,X4為合并血栓后綜合征,X6為D-二聚體。

表4 入選logistic回歸模型臨床變量賦值方式

表5 無誘因VTE患者復(fù)發(fā)的多因素logistic回歸分析

2.5 無誘因VTE患者復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型的檢驗效能分析

Homser-Lemeshow檢驗分析結(jié)果顯示,預(yù)測值與觀察值之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.813,自由度=8,P=0.087),擬合優(yōu)度良好,此模型可以準確預(yù)測無誘因VTE患者復(fù)發(fā)的概率。根據(jù)模型公式計算各患者無誘因VTE復(fù)發(fā)的預(yù)測概率,以預(yù)測概率作為診斷變量,繪制ROC曲線,ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為 0.841,95% CI:0.803～0.880,P<0.001,說明模型鑒別效度良好,可以準確區(qū)分出無誘因VTE復(fù)發(fā)高風(fēng)險患者。最佳臨界值為0.121 6。

2.6 無誘因VTE患者復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型臨床應(yīng)用的效果分析

選取2019年9月至2020年8月于同一醫(yī)院就診的無誘因VTE病史的患者166例為驗證組,兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。依據(jù)本模型的最佳截斷值,當(dāng)預(yù)測概率≥0.121 6時,認為患者屬于無誘因VTE復(fù)發(fā)的高風(fēng)險人群。本模型預(yù)測復(fù)發(fā)高風(fēng)險患者有51例,預(yù)測復(fù)發(fā)低風(fēng)險患者有115例。實際復(fù)發(fā)患者有42例,其中29例來自預(yù)測復(fù)發(fā)高風(fēng)險人群;實際未復(fù)發(fā)患者有124例,其中102例來自預(yù)測復(fù)發(fā)低風(fēng)險人群。預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果相比,預(yù)測模型靈敏度為69.04%,特異度為82.26%,準確度為78.91%。驗證組AUC為0.740(95% CI:0.649～0.830)。

3 討論

3.1 無誘因VTE復(fù)發(fā)的危險因素分析

3.1.1首次VTE類型與無誘因VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)

本研究根據(jù)首次VTE發(fā)生部位不同,將首次VTE類型劃分為DVT、PTE、DVT合并PTE 3種。結(jié)果顯示,首次VTE類型為PTE或PTE合并DVT的復(fù)發(fā)風(fēng)險高于DVT,是無誘因VTE患者復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測指標,首次VTE為PTE合并DVT患者(OR=2.947)的復(fù)發(fā)風(fēng)險高于首次VTE為PTE的患者(OR=2.733),與部分研究結(jié)果[14-15]一致,但二者的作用機制仍需進一步研究,可能與首次VTE發(fā)生部位、栓子大小、對血管內(nèi)皮及靜脈瓣膜的損傷程度、患者預(yù)后等因素有關(guān)。Barco等[16]將DVT分為遠端DVT和近端DVT,結(jié)果表明近端DVT復(fù)發(fā)率高于遠端DVT。根據(jù)本研究結(jié)果,首次VTE類型為PTE或DVT合并PTE的患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險較高,醫(yī)護人員應(yīng)在評估患者復(fù)發(fā)風(fēng)險和出血風(fēng)險的前提下調(diào)整抗凝方案和治療時長,以預(yù)防VTE復(fù)發(fā);患者應(yīng)當(dāng)遵醫(yī)囑復(fù)查,積極警惕有無下肢腫脹、發(fā)紅、疼痛或不明原因的呼吸困難、胸痛等VTE相關(guān)癥狀,若有以上臨床表現(xiàn),及時來院就診。

3.1.2性別與無誘因VTE患者復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)

本研究結(jié)果顯示,性別與無誘因VTE患者復(fù)發(fā)風(fēng)險有關(guān)(P=0.008),男性高于女性(OR=2.883),與Kearon等[7]研究結(jié)果一致。但這種性別差異現(xiàn)在仍無法解釋,可能與無誘因VTE的定義、生活方式等有關(guān),本團隊在選取研究對象時,將妊娠、產(chǎn)褥期、服用激素藥物的女性排除在外,此類人群由于生理或藥物作用,VTE發(fā)生率及復(fù)發(fā)率較高;整體來說,男性吸煙率高于女性,雖然本研究中多因素分析結(jié)果顯示吸煙史差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但長期吸煙者易存在血管內(nèi)皮功能障礙[17];此外,Kyrle等[14]的研究證實男性患者中PTE和近端DVT發(fā)病率高于女性患者,這兩種類型的復(fù)發(fā)率高于遠端DVT,這可能也是男性患者復(fù)發(fā)率高于女性患者的原因。因此,即使無法規(guī)避性別對疾病復(fù)發(fā)的影響,但可以關(guān)注潛在相關(guān)的危險因素,鼓勵患者培養(yǎng)健康的生活方式。

3.1.3合并血栓后綜合征與無誘因VTE患者復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)

血栓后綜合征是指血栓在深靜脈管腔中機化導(dǎo)致管腔閉塞,引起血液回流障礙,隨著病程演進,深靜脈再通后破壞靜脈瓣膜,出現(xiàn)下肢深靜脈血液倒流,常表現(xiàn)為任一下肢發(fā)紅、腫脹、疼痛、色素沉著、淺靜脈曲張[18-19]。Rodger等[20]研究表明,合并血栓后綜合征患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險是未合并血栓后綜合征患者的3.04倍,與本研究結(jié)果一致。合并血栓后綜合征意味著患者自身靜脈瓣膜功能不全,血液倒流會增加遠端靜脈壓,加上活動受限,靜脈血流較常人更易出現(xiàn)瘀滯狀態(tài),復(fù)發(fā)風(fēng)險高于未合并血栓后綜合征的患者(OR=4.345),OR值顯著高于其他危險因素,說明合并血栓后綜合征是無誘因VTE復(fù)發(fā)的最重要影響因素,但目前關(guān)于無誘因VTE復(fù)發(fā)的癥狀學(xué)研究較少,有待深入研究。因此,合并血栓后綜合征的無誘因VTE患者應(yīng)積極入院治療,根據(jù)血栓后綜合征嚴重程度采取不同的治療方案,延緩疾病進程,減輕對靜脈瓣膜的損害程度。在日常生活中,患者應(yīng)做好患肢的清潔保暖,休息時抬高患肢,適度運動,增加血管壁的彈性。

3.1.4D-二聚體水平與無誘因VTE患者復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)

血漿D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生的可溶性降解產(chǎn)物,其對無誘因VTE的預(yù)測價值在國內(nèi)外均得到廣泛驗證。Steinbrecher等[21]研究表明,停用口服抗凝藥后,D-二聚體水平異常升高應(yīng)警惕無誘因VTE復(fù)發(fā)的可能,本研究結(jié)果也同樣顯示,D-二聚體水平與無誘因VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)(OR=3.770),其OR值僅次于合并血栓后綜合征,說明D-二聚體水平是無誘因VTE復(fù)發(fā)的重要影響因素。這與其生成和作用機制有關(guān)[22],由于其極高的敏感性,D-二聚體檢測結(jié)果顯示陰性時可用于VTE的排除診斷。Palareti等[23]認為采用D-二聚體評估有助于臨床醫(yī)生評估無誘因VTE患者復(fù)發(fā)風(fēng)險,并決定是否延長或停止抗凝治療。王勇等[24]研究結(jié)果表明出院前D-二聚體水平異常升高是急性PTE患者VTE復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素(HR=4.10,95% CI:1.61～10.39,P<0.05)。因此,醫(yī)護人員應(yīng)關(guān)注血漿D-二聚體水平在無誘因VTE復(fù)發(fā)中的預(yù)測價值,但同時也需要明確D-二聚體升高也常見于孕婦、老年人群中,對VTE診斷缺乏準確性,在臨床實際應(yīng)用中應(yīng)結(jié)合臨床經(jīng)驗,做好鑒別診斷,指導(dǎo)患者調(diào)整抗凝方案。

3.2 無誘因VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型的預(yù)測效果較為理想

本研究采用Hosmer-Lemeshow檢驗預(yù)測模型的擬合優(yōu)度,結(jié)果顯示,此模型的擬合優(yōu)度良好(P>0.05)。采用ROC曲線檢驗?zāi)Ｐ偷蔫b別效度,AUC取值范圍在0～1,越接近1表示模型區(qū)分度越好;AUC≥0.90,表示模型區(qū)分度極好;0.70 ≤AUC<0.90時,表示模型鑒別效度較好,預(yù)測結(jié)果可以接受;0.50≤AUC<0.70時,鑒別效度較低;AUC=0.5表示跟隨機猜測一樣,此模型無預(yù)測價值;AUC<0.5時,預(yù)測事件與實際事件發(fā)生情況相反[25-26]。本研究建模組AUC為0.841,提示本模型對預(yù)測無誘因VTE患者是否復(fù)發(fā)具有較好的效果。在外部驗證中,預(yù)測模型AUC為0.740(95% CI:0.649～0.830),靈敏度為69.04%,特異度為82.26%,準確度為78.91%,表示該模型實際應(yīng)用的預(yù)測能力和準確性良好。

3.3 無誘因VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型對護理工作的啟示

本研究發(fā)現(xiàn)首次VTE類型、性別、是否合并血栓后綜合征、D-二聚體水平是無誘因VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響因素,臨床工作中,護理人員要加強對合并以上危險因素患者的關(guān)注,將干預(yù)節(jié)點前移,可以利用本研究建立的模型對無誘因VTE患者進行定期評估,識別高風(fēng)險人群并給予個體化的預(yù)防措施,以降低無誘因VTE患者的復(fù)發(fā)率。當(dāng)預(yù)測概率≥0.121 6時,提示患者為無誘因VTE復(fù)發(fā)的高風(fēng)險人群,應(yīng)遵醫(yī)囑維持抗凝治療,關(guān)注出血風(fēng)險,必要時建議進一步行影像學(xué)檢查,明確診斷;對于評分接近臨界值的患者,應(yīng)縮短復(fù)查時間,增加評估次數(shù),做好疾病復(fù)發(fā)的篩查工作;對于低風(fēng)險人群,可以遵醫(yī)囑停止抗凝治療,并繼續(xù)動態(tài)評估患者的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險,減輕經(jīng)濟負擔(dān),提高醫(yī)療資源利用率。

3.4 局限性和展望

在研究方法上,本研究采用回顧性病例對照研究,由于病歷資料不完整,可能在資料收集過程中存在一定的信息偏倚;此外,由于本研究為單一中心研究,模型的預(yù)測性能和臨床使用效果仍需在多中心、大樣本人群中進一步驗證。下一步的研究方向是將此預(yù)測模型運用于臨床實際中,并希望與其他醫(yī)療單位合作,進一步調(diào)整模型的數(shù)值,優(yōu)化模型計算方式,不斷完善模型內(nèi)容及性能,使該預(yù)測模型更加適用于臨床。

4 小結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn),首次VTE類型為PTE或PTE合并DVT、男性、合并血栓后綜合征、D-二聚體水平等因素可增加無誘因VTE患者復(fù)發(fā)率。本研究構(gòu)建的預(yù)測模型通過外部驗證,結(jié)果表示預(yù)測能力和準確性較好,有助于幫助醫(yī)護人員對復(fù)發(fā)高風(fēng)險人群進行篩查和早期干預(yù),降低疾病復(fù)發(fā)率。