喬巖巖,吳光華,呂萌,海莉麗,張淼,邢亞兵

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 藥學(xué)部,河南 鄭州 450018)

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是兒童發(fā)病率最高的惡性疾病,約占兒童惡性腫瘤的25%[1]。中國兒童腫瘤協(xié)作組的研究結(jié)果顯示,新診斷ALL兒童的5 a無事件生存率(event free survival,EFS)和總生存率(overall survival,OS)已達(dá)到81%和91%[1]。然而,費(fèi)城染色體陽性(Ph+) (又稱BCR-ABL陽性)ALL兒童的臨床預(yù)后極差[2]。大型回顧研究顯示,傳統(tǒng)治療時(shí)Ph+ALL兒童的5 a EFS和OS分別為40.3%和48.3%[3],7 a EFS和OS分別僅為32.0%和44.9%[4]。近年來,隨著酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)分子靶向藥物如伊馬替尼、達(dá)沙替尼等的上市,該高危亞型患兒的治療方式已徹底改變。達(dá)沙替尼作為治療Ph+ALL兒童的靶向藥物,將其納入Ph+ALL兒童人群的一線治療[5]已成為普遍共識(shí)。但目前不同臨床研究協(xié)作組設(shè)計(jì)的含達(dá)沙替尼化療方案并不統(tǒng)一,且其療效是否優(yōu)于其他TKIs類藥物尚存爭(zhēng)議。此外,國產(chǎn)達(dá)沙替尼在我國尚未批準(zhǔn)用于兒童人群及治療Ph+ALL的適應(yīng)證,如將其常規(guī)用于兒童Ph+ALL的治療則面臨超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)。因此,本研究擬從循證藥學(xué)角度對(duì)其在Ph+ALL兒童患者中的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為臨床合理用藥提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 藥品說明書查詢

中文藥品說明書來源于藥品包裝、外文說明書通過Daily Med和EMC網(wǎng)站查詢最新修訂版。

1.2 指南與診療規(guī)范收集

檢索美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)、美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)、醫(yī)脈通、UpToDate等網(wǎng)站,收集兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的診療規(guī)范/臨床實(shí)踐指南等。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Clinicaltrials.gov、CNKI、VIP、Sino-Med萬方數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)限為2000年1月1日至2023年3月31日。英文檢索詞包括:Philadelphia chromosome positive、acute lymphoblastic leukemia、acute lymphoid leukemia、acute lymphocytic leukemia、Dasatinib、BMS 354825、child、childhood、children、pediatric。中文檢索詞包括:費(fèi)城染色體、急性淋巴細(xì)胞白血病、達(dá)沙替尼、兒童。以PubMed為例,其檢索流程為:#1“Dasatinib”[MeSH Terms];#2“Dasatinib”[Title/Abstract];#3“bms354825”[Title/Abstract];#4“Sprycel”[Title/Abstract];#5 #1 OR #2 OR #3 OR #4;#6“philadelphia chromosome”[MeSH Terms];#7“Ph Chromosome positive”[Title/Abstract];#8“Philadelphia Chromosome positive”[Title/Abstract];#9 #6 OR #7 OR #8;#10“precursor cell lymphoblastic leukemia lymphoma”[MeSH Terms];#11“Acute Lymphoblastic Leukemia”[Title/Abstract];#12“acute lymphocytic leukemia”[Title/Abstract];#13“acute lymphoid leukemia”[Title/Abstract];#14 #10 OR #11 OR #12 OR #13;#15 #5 AND #9 AND #14。

1.4 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1疾病(P)

經(jīng)細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)明確診斷為Ph+ALL的0～18歲患者。

1.4.2干預(yù)措施(I)

達(dá)沙替尼聯(lián)合化療。

1.4.3對(duì)照(C)

其他TKIs類或無對(duì)照單臂研究。

1.4.4結(jié)局指標(biāo)(O)

主要療效指標(biāo)為達(dá)沙替尼聯(lián)合強(qiáng)化療方案治療后3 a EFS和OS;次要安全指標(biāo)為治療相關(guān)毒性反應(yīng)。

1.4.5排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);會(huì)議摘要(報(bào)告臨床研究結(jié)果的除外);無法獲取全文的文獻(xiàn);個(gè)案報(bào)道,非中文或非英文文獻(xiàn)等。

1.5 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)資料,并交叉核對(duì),如遇分歧,通過討論解決。采用預(yù)先制定的資料提取表提取資料,提取的信息包括納入研究基本信息;研究對(duì)象基線特征;干預(yù)措施;結(jié)局指標(biāo)3 a OS、3 a EFS及不良反應(yīng)發(fā)生情況等。

1.6 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入RCT研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,納入的非隨機(jī)對(duì)照(單臂)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用MINORS條目偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

采用Stata 16.0軟件進(jìn)行單組率的meta分析。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性用I2值衡量,根據(jù)I2值大小選擇不同的效應(yīng)模型進(jìn)行定量分析,若I2≤25%且P>0.10,則認(rèn)為各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性,選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析;若研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(I2>25%且P<0.10),則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。對(duì)于存在明顯臨床異質(zhì)性的研究結(jié)果采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢得到文獻(xiàn)186篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)51篇;閱讀文獻(xiàn)題目及摘要進(jìn)行初篩,剔除與研究無關(guān)文獻(xiàn)121篇,主要包括會(huì)議摘要、個(gè)案報(bào)道、綜述及注冊(cè)臨床試驗(yàn)研究等;通過閱讀全文復(fù)篩及對(duì)大型臨床試驗(yàn)研究的會(huì)議摘要數(shù)據(jù)提取,最終5個(gè)研究納入分析,分別為COG AALL0622研究[6]、COG AALL1122研究[6](數(shù)據(jù)來源ClinicalTrials)、CCCG-ALL2015隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究[7-9]文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 藥品說明書調(diào)研情況

檢索國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站,獲取1條藥品說明書信息;Daily Med數(shù)據(jù)庫獲取2條藥品標(biāo)簽信息;EMC數(shù)據(jù)庫共檢索18條藥品標(biāo)簽信息,其中17條為薄膜包衣片劑,1條為口服混懸劑;共收集4份達(dá)沙替尼生產(chǎn)廠家藥品標(biāo)簽信息(表1)。

表1 藥品說明書調(diào)研情況

2.3 權(quán)威指南與診療規(guī)范收集結(jié)果

通過系統(tǒng)檢索,共收集到3篇[11-13]有關(guān)兒童ALL的臨床實(shí)踐指南/診療規(guī)范,納入的3篇臨床實(shí)踐指南/診療規(guī)范基本信息見表2。

表2 權(quán)威指南及診療規(guī)范調(diào)研情況及GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 納入文獻(xiàn)特征

經(jīng)逐層文獻(xiàn)篩選,最終5項(xiàng)研究[6-10]納入分析。納入臨床研究的主要文獻(xiàn)特征見表3。

表3 納入研究主要特征匯總

2.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的1項(xiàng)RCT研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果如表4所示。納入的非隨機(jī)研究MINORS條目偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表5。

表4 納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

表5 納入非隨機(jī)研究的MINORS 條目偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.6 meta分析結(jié)果

2.6.1有效性

4個(gè)研究[6-8,10]涉及289例兒童Ph+ALL患者接受了達(dá)沙替尼聯(lián)合化療,并報(bào)告了患兒的無事件生存率和總生存率數(shù)據(jù)。隨機(jī)效應(yīng)模型的單臂meta分析結(jié)果顯示,達(dá)沙替尼聯(lián)合化療的Ph+ALL患兒的3 a EFS為76.28%(95% CI:69.08～84.22),3 a OS為90.80%(95% CI:87.10～94.65)。2項(xiàng)研究[6,13]報(bào)告的5 a EFS為56.72%(95% CI:49.42～65.10),5 a OS為83.95%(95% CI:78.33～89.99)。納入研究的數(shù)據(jù)合并結(jié)果見森林圖2、3。

圖2 達(dá)沙替尼聯(lián)合化療治療兒童Ph+ ALL的3 a EFS和OS數(shù)據(jù)合并結(jié)果

圖3 達(dá)沙替尼聯(lián)合化療治療兒童Ph+ ALL的5 a EFS和OS數(shù)據(jù)合并結(jié)果

2.6.2安全性

5個(gè)研究[6-10]均報(bào)告了達(dá)沙替尼聯(lián)合化療的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況,各研究報(bào)告的達(dá)沙替尼聯(lián)合化療后藥物不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率見表6。從納入研究報(bào)道的不良反應(yīng)/事件發(fā)生率可以看出,不同研究報(bào)告的情況存在明顯差別,其中3級(jí)以上的嚴(yán)重感染和消化系統(tǒng)出血及血膽紅素水平增高為所有研究報(bào)道的不良反應(yīng)/事件。

表6 納入研究報(bào)告的達(dá)沙替尼常見嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況

3 討論

達(dá)沙替尼作為第2代廣譜的酪氨酸激酶抑制劑,于2012年在我國上市,其可有效逆轉(zhuǎn)白血病患者對(duì)伊馬替尼的耐藥或不耐受,近年來越來越多的臨床研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其可安全有效地用于兒童Ph+ALL患者的治療。本研究藥品說明書調(diào)研發(fā)現(xiàn),國外說明書已批準(zhǔn)其用于1歲及以上兒童Ph+ALL治療,但國產(chǎn)藥品說明書修訂日期仍停滯于2013年,未批準(zhǔn)其用于Ph+ALL兒童患者的治療。目前已發(fā)表的基于國產(chǎn)-原研達(dá)沙替尼治療慢性髓細(xì)胞白血病患者的有效性對(duì)比研究顯示,國產(chǎn)達(dá)沙替尼與原研藥在療效和安全性方面類似[12]?；谒幬锝?jīng)濟(jì)學(xué)的成本-效果[14-15]考慮,目前臨床上已廣泛使用國產(chǎn)達(dá)沙替尼治療兒童Ph+ALL。鑒于國內(nèi)藥品說明書信息更新的滯后,使用國產(chǎn)藥品屬于超說明書適應(yīng)證和超說明批準(zhǔn)人群范圍外用藥,會(huì)給臨床醫(yī)生帶來一定的法律風(fēng)險(xiǎn);超說明書用藥還可能超出醫(yī)保報(bào)銷限定,從而給患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,推動(dòng)基于已有循證證據(jù)支持的藥品說明書修訂工作[16]是本研究的主要著力點(diǎn)和出發(fā)點(diǎn),也是開展本研究的現(xiàn)實(shí)意義。

TKIs類藥物的出現(xiàn)徹底改變了Ph+ALL的治療方式,BCR-ABLl蛋白調(diào)控的下游通路與細(xì)胞存活、增殖、分化、周期、凋亡以及白血病干細(xì)胞的微環(huán)境有關(guān)。與其他BCR-ABL抑制劑相比,達(dá)沙替尼對(duì)BCR-ABLl的抑制作用更強(qiáng),是伊馬替尼的325倍,尼洛替尼的16倍,且對(duì)伊馬替尼耐藥的絕大多數(shù)突變(T315I除外)均有活性。國外研究提示達(dá)沙替尼60 mg·m-2·d-1可以獲得與伊馬替尼300 mg·m-2·d-1相當(dāng)?shù)男Ч鸞17],而我國的一項(xiàng)20家醫(yī)院參與的隨機(jī)對(duì)照研究[7]結(jié)果表明,達(dá)沙替尼80 mg·m-2·d-1的強(qiáng)化化療效果顯著優(yōu)于300 mg·m-2的甲磺酸伊馬替尼。但隨著隨訪時(shí)間的延長,受試者的EFS和OS與歷史對(duì)照組伊馬替尼比較[7],差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,國產(chǎn)達(dá)沙替尼80 mg·m-2·d-1的化療效果是否優(yōu)于伊馬替尼300 mg·m-2·d-1,仍需設(shè)計(jì)良好的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去驗(yàn)證。

在歐洲15個(gè)中心開展的CA180-018研究是首個(gè)評(píng)價(jià)達(dá)沙替尼在兒科復(fù)發(fā)/難治性白血病人群中開展的Ⅰ期劑量探索性臨床試驗(yàn),研究評(píng)價(jià)了兒科患者的達(dá)沙替尼劑量從60～120 mg·m-2劑量遞增時(shí)的有效性和安全性。結(jié)果表明,達(dá)沙替尼在兒科患者的安全性和有效性優(yōu)于成年患者,其最常見的非血液毒性的3～4級(jí)不良事件為惡心、頭痛、腹瀉和嘔吐,4級(jí)速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)和3級(jí)消化道出血是其劑量限制性毒性。

本研究采用循證藥學(xué)的方法,系統(tǒng)評(píng)價(jià)了達(dá)沙替尼聯(lián)合化療用于Ph+ALL兒童患者治療的有效性和安全性。本研究結(jié)果具有以下局限性:(1)兒童Ph+ALL為相對(duì)少見的ALL亞型,納入研究樣本量普遍較少,直接合并研究結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生小樣本偏倚;(2)本研究納入的個(gè)別數(shù)據(jù)文獻(xiàn)并未直接報(bào)告,作者根據(jù)文獻(xiàn)提供的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘計(jì)算得到,可能存在一定的偏差;(3)納入研究報(bào)告的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)相差顯著,可能與納入研究的治療方案或人種、地域等諸多因素有關(guān),本文未進(jìn)行深入探索;(4)文獻(xiàn)報(bào)道,達(dá)沙替尼治療Ph+ALL時(shí),其臨床效果可能與BCR-ABL的轉(zhuǎn)錄本類型有關(guān),通常攜帶p210轉(zhuǎn)錄本可能預(yù)示臨床結(jié)局不良,本研究未進(jìn)行相應(yīng)亞組分析;(5)本研究納入臨床研究數(shù)目較少,且多數(shù)研究為單臂臨床研究,對(duì)合并研究結(jié)果的影響程度仍需進(jìn)一步探索。

4 結(jié)論及展望

達(dá)沙替尼聯(lián)合化療治療兒童Ph+ALL在國內(nèi)屬于超說明書用藥,結(jié)合當(dāng)前的循證藥學(xué)證據(jù),建議相關(guān)部門應(yīng)積極完善藥品說明書修訂和增補(bǔ)兒童用藥信息。至于國產(chǎn)達(dá)沙替尼聯(lián)合治療方案是否能帶來顯著臨床獲益,仍需大規(guī)模的真實(shí)世界數(shù)據(jù)和更長的隨訪時(shí)間來確證。

目前,隨著對(duì)ALL基因分型及免疫表型的深入研究[18],ALL的治療方式已從傳統(tǒng)的化學(xué)治療手段轉(zhuǎn)向聯(lián)合免疫治療、針對(duì)特異突變基因的藥物靶向治療、單克隆抗體治療等[19]多種前沿治療。新的治療手段尤其是基于危險(xiǎn)度分層的精準(zhǔn)藥物治療手段可能為ALL兒童的長期生存帶來巨大獲益,但新的藥物療法所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)甚至危及生命的并發(fā)癥,遠(yuǎn)期的毒副作用以及昂貴的治療費(fèi)用等問題都需要高度重視。臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)密切關(guān)注兒童ALL的最新藥物治療進(jìn)展,并運(yùn)用循證藥學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物基因組學(xué)及TDM等多方面的專業(yè)知識(shí)為臨床醫(yī)生提供精準(zhǔn)、專業(yè)、可信賴的高質(zhì)量藥學(xué)服務(wù)。