郭 正 陳書(shū)艷

脂蛋白(a)[lipoprotein (a),Lp(a)]是Berg在50余年前發(fā)現(xiàn)的一種特殊脂蛋白顆粒,有致動(dòng)脈粥樣硬化,促血栓形成的和促炎的作用,是造成冠狀動(dòng)脈病變的因素之一[1～3]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病正逐步成為全球死亡的主要原因,近年來(lái)關(guān)于冠心病的報(bào)道也越來(lái)越集中于年輕患者[4,5]。美國(guó)第3次國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療指南指出,冠心病(coronary artery disease, CAD) 發(fā)病年齡男性≤55歲,女性≤65歲,即為早發(fā)型冠心病(premature coronary artery disease, PCAD)。PCAD在人群中并不少見(jiàn),約占冠心病的25%[5]。冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生早且病程進(jìn)展迅速。Lp(a)雖然被認(rèn)為是PCAD的危險(xiǎn)因素,但其是否與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)尚且未知[6]。本研究明確了高Lp(a)與PCAD發(fā)生較嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的相關(guān)性,為PCAD發(fā)生嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)因素及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)提供證據(jù)。

材料與方法

1.研究對(duì)象:選取2020年3月～2021年3月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為PCAD的患者523例,經(jīng)排除標(biāo)準(zhǔn)后,457例患者納入研究。該研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號(hào):XHEC-D-2023-051),研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn):①近3個(gè)月服用過(guò)抗癲癇藥、葉酸治療的患者;②有嚴(yán)重的肝腎功能損害以及重癥感染的患者;③合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺功能低下及惡性腫瘤患者;④各種原因所致心肌炎、心肌病;⑤存在局部感染、凝血功能 障礙等冠狀動(dòng)脈造影檢查禁忌證。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)PCAD:根據(jù)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)制訂的冠心病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查示左主干、左前降支、左回旋支和右冠狀動(dòng)脈4支血管中至少有1支冠狀動(dòng)脈血管或主要分支血管的管腔狹窄程度≥50%,滿足男性≤55歲,女性≤65歲。(2)Gensini評(píng)分(gensini score,Gs):狹窄程度:1分為狹窄1%～25%,2分為狹窄26%～50%,4分為狹窄51%～75%,8分為狹窄76%～90%,16分為狹窄91%～99%;權(quán)重系數(shù):5.0為左主干狹窄,2.5為左前降支或回旋支近段狹窄,1.5為左前降支或回旋支中段,1.0為左前降支回或回旋支遠(yuǎn)段、右冠狀動(dòng)脈、第一對(duì)角支、鈍緣支、后降支,0.5為第二對(duì)角支、后側(cè)支,總分為狹窄程度得分乘權(quán)重系數(shù)的總和。(3)高Lp(a):根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》定義,Lp(a)濃度>30mg/dl為高Lp(a)[7]。

3.研究方法:收集患者的臨床資料:①基本資料:年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、冠心病家族史;②冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果:冠狀動(dòng)脈狹窄部位以及狹窄率;③既往疾病病史:高血壓病史、2型糖尿病病史;④既往用藥史:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑Ⅰ/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)、他汀類藥物、胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白拮抗劑(SGLT-2i);⑤檢驗(yàn)檢查指標(biāo):24h動(dòng)態(tài)血壓平均收縮壓(systolic blood pressure, SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure, DBP),載脂蛋白E(apoliprotein E,Apo E)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、載脂蛋白A(apoliprotein A, Apo A)、載脂蛋白B(apoliprotein B, Apo B)、Lp(a)等。

5.分組方法:依據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果的Gs中位數(shù)將全部患者分為低Gs組(Gs<26分)及高Gs組(Gs≥26分)。分離出高Lp(a)人群,根據(jù)歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)血脂異常管理指南和國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)發(fā)表的Lp(a)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用共識(shí)[8]:Lp(a)>50mg/dl為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加臨界點(diǎn),將高Lp(a)人群分為高Lp(a)1組:Lp(a)≤50mg/dl,高Lp(a)2組:Lp(a)>50mg/dl。

結(jié) 果

1.冠狀動(dòng)脈病變分組結(jié)果:組間臨床特征比較:與低Gs組比較,高Gs組的男性比例、他汀類藥物使用比例、SBP、DBP更低,吸煙者比例、BMI、高Lp(a)比例更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),余年齡,高血壓患病率、冠心病家族史比例、2型糖尿病患病率、Apo E、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Apo A、Apo B等比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表1。

表1 兩組間臨床特征比較[n(%), M(Q1,Q3)]

2.高Lp(a)與高Gs組的Logistic回歸分析:通過(guò)二元Logistic回歸分析顯示,高Lp(a)是PCAD患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈高Gs病變的危險(xiǎn)因素(OR=1.752,P<0.05)。在校正了協(xié)變量(性別、年齡、他汀藥物>使用比例、高血壓患病率、2型糖尿病患病率、冠心病家族史情況、吸煙者比例、TC、TG、HDL-C、LDL-C、BMI)后,高Lp(a)與冠狀動(dòng)脈高Gs病變發(fā)生仍具有明顯相關(guān)性(OR=1.771,P<0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 高Lp(a)與冠狀動(dòng)脈高Gs病變的多因素Logistic回歸模型

3.高Lp(a)分組結(jié)果:組間臨床特征比較:與1組比較,2組的HDL-C、高Gs病變比例更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),余男性比例、BMI、高血壓患病率、吸煙者比例、冠心病家族史比例、他汀類藥物使用比例、2型糖尿病患病率、SBP、DBP、Apo E、TC、TG、LDL-C、Apo A、Apo B等比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床特征比較[n(%), M(Q1,Q3)]

4.高Lp(a)分組與高Gs組發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸分析:建立多因素Logistic回歸模型顯示,Lp(a)升高與冠狀動(dòng)脈高Gs組的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有明顯相關(guān)性。未校正協(xié)變量的情況下,2組發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)是1組的4.516倍(P<0.05),校正協(xié)變量(性別、年齡、他汀藥物使用比例、高血壓患病率、2型糖尿病患病率、冠心病家族史、吸煙者比例、TC、TG、HDL-C、LDL-C、BMI)后,2組發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)是1組的5.186倍(P<0.05),詳見(jiàn)表4。

表4 Lp(a)與冠狀動(dòng)脈高Gs病變發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的多因素Logistic回歸分析

討 論

近年來(lái)PCAD患病率逐漸增加,其發(fā)病迅速,嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率高,復(fù)發(fā)率高,長(zhǎng)期預(yù)后差,病死率高,是造成年輕人死亡的重要病因之一[9,10]。目前大量證據(jù)表明,高Lp(a)是PCAD的發(fā)病危險(xiǎn)因素之一,但極少研究證明Lp(a)與其嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變及發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[11～14]。因此,明確Lp(a)與PCAD冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重病變的相關(guān)性,是提高人們對(duì)于PCAD嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變發(fā)病因素的認(rèn)識(shí)并重視早期預(yù)防的重要基礎(chǔ)。

Lp(a)是50余年前發(fā)現(xiàn)的一種特殊脂蛋白顆粒,它有與TC及LDL-C類似的脂質(zhì)核、Apo B和獨(dú)特的Apo A[1]。它有一個(gè)由5個(gè)不同的Kringle形狀的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)(Ⅰ～Ⅴ)和一個(gè)蛋白酶區(qū)域組成的纖溶酶原樣糖蛋白[15],其中Kringle Ⅳ2型(KⅣ2)結(jié)構(gòu)的數(shù)量決定了Apo A的大小,這與人群Lp(a)濃度差異相關(guān)[6, 16]。纖溶酶原通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶的激活和功能來(lái)抑制纖溶,從而最終促進(jìn)血栓形成。體外和動(dòng)物研究也表明,Lp(a)參與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵過(guò)程,包括泡沫細(xì)胞形成、平滑肌細(xì)胞增殖、斑塊炎癥和不穩(wěn)定,這可能與其膽固醇及低密度脂蛋白結(jié)構(gòu)相關(guān)[6, 17]。近年來(lái),大量的遺傳流行病學(xué)研究證明,高Lp(a)濃度與CAD死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在因果關(guān)系[18～21]。美國(guó)曾對(duì)3100例冠心病病例進(jìn)行了對(duì)照研究,對(duì)2100個(gè)候選基因中約49000個(gè)遺傳變異進(jìn)行基因分型,最終證明了LPA相關(guān)基因是CAD的因果危險(xiǎn)因素[22]。

本研究更關(guān)注PCAD中嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的患者,通過(guò)對(duì)比PCAD中冠狀動(dòng)脈高Gs組與低Gs組的臨床資料,以評(píng)估高Lp(a)與PCAD患者中冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重病變的相關(guān)性,并進(jìn)一步將高Lp(a)分組,以評(píng)估Lp(a)繼續(xù)升高與PCAD患者中冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重病變發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn),PCAD患者中高Gs組的男性比例、他汀類藥物使用比例、SBP、DBP更低,吸煙者比例、BMI、高Lp(a)比例更高,校正混雜因素后,Logistic回歸分析顯示高Lp(a)與PCAD發(fā)生高Gs病變有明顯的相關(guān)性。根據(jù)歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)脂異常管理指南和國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)發(fā)表的Lp(a)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用共識(shí):Lp(a)>50mg/dl為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加臨界點(diǎn)[8,23]。采用了Lp(a)>50mg/dl作為分組,將高Lp(a)人群分為兩組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,校正混雜因素后,多因素Logistic回歸分析顯示,2組是1組發(fā)生高Gs病變風(fēng)險(xiǎn)的5.186倍,這表明當(dāng)Lp(a)>50mg/dl時(shí),PCAD發(fā)生高Gs病變的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于Lp(a)與冠心病相關(guān)性的大樣本量研究,得出了與本研究一致的結(jié)論,即隨著Lp(a)升高,患者發(fā)生嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。Rasouli等[25]對(duì)經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病的患者進(jìn)行了相關(guān)研究,最終也得出相同的結(jié)論。

綜上所述,高Lp(a)是PCAD患者發(fā)生嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的重要危險(xiǎn)因素,且隨著Lp(a)的升高,嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增大。但本研究屬于單中心研究,樣本量小,未納入不同民族、地域、不同遺傳表型等影響因素,針對(duì)Lp(a)濃度差異機(jī)制及與PCAD發(fā)生嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的其他危險(xiǎn)因素還需開(kāi)展深入的研究,從而為PCAD發(fā)生嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的預(yù)防治療提供理論基礎(chǔ)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。