楊文魁 周志剛 張 瓊 梁志華 栗 敏 秦靖宜 陶 興

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是常見(jiàn)的惡性腫瘤,具有較高的發(fā)生率和病死率[1]。手術(shù)切除是早期NSCLC的主要治療方式。隨著介入技術(shù)的發(fā)展,微波消融術(shù)(microwave ablation,MWA)也逐漸應(yīng)用于NSCLC早期的治療,特別是由自身局限無(wú)法接受手術(shù)的患者。與開(kāi)放手術(shù)比較,MWA創(chuàng)傷小、應(yīng)激反應(yīng)低,療效也較明確,但目前缺乏特異性的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)[2,3]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)是重要的血管生成調(diào)節(jié)因子,在腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移等過(guò)程中具有重要作用[4～6]。但目前關(guān)于VEGF和Ang-2與Ⅰ期NSCLC患者預(yù)后關(guān)系的研究尚不多見(jiàn)。本研究旨在探討MWA術(shù)前血清VEGF和Ang-2水平與Ⅰ期NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系,為早期NSCLC的治療提供一定的參考方案。

資料與方法

1.一般資料:收集2017年1月～2019年1月在鄭州人民醫(yī)院接受MWA治療的NSCLC患者106例為NSCLC組,其中男性64例,女性42例,患者年齡39～79歲,平均年齡為61.2±10.4歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①首發(fā)且經(jīng)病理檢查證實(shí)為Ⅰ期NSCLC,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;②符合MWA治療適應(yīng)證且接受MWA治療;③單肺病灶個(gè)數(shù)<3個(gè);④無(wú)肺功能異常,KPS評(píng)分>70分;⑤術(shù)前未接受手術(shù)治療、放化療及靶向治療等。排除標(biāo)準(zhǔn):①病灶距心臟、大血管及重要器官距離≤1cm;②嚴(yán)重凝血功能障礙;③合并嚴(yán)重心臟、肝臟及腎臟等臟器功能不全;④臨床資料不全者。同期選取50例健康體檢者為對(duì)照組,其中男性31例,女性19例,年齡40～78歲,平均年齡為59.7±10.4歲。兩組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究所有研究對(duì)象均簽屬知情同意書,且經(jīng)鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審查通過(guò)(倫理學(xué)審批號(hào):20161213)。

2.微波消融術(shù):術(shù)前進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血功能及CT檢查等常規(guī)檢查。患者取仰臥位、俯臥位或側(cè)臥位,常規(guī)消毒、鋪巾,用2%利多卡因進(jìn)行穿刺部位麻醉。在CT引導(dǎo)下根據(jù)結(jié)節(jié)位置穿刺引針至病變部位,穿刺過(guò)程中需避開(kāi)血管、氣管及肋骨等。連接微波消融機(jī)和水循環(huán)導(dǎo)管,設(shè)定消融時(shí)間和頻率。采用“移動(dòng)消融法”由深到淺、頭側(cè)至足側(cè)進(jìn)行反復(fù)消融,對(duì)微小病灶采用“固定消融”,直至低密度區(qū)完全覆蓋結(jié)節(jié)邊緣。病灶消融完全后,拔出消融針,關(guān)閉電源,局部消毒,無(wú)菌敷料包扎。術(shù)后即刻行CT掃描,觀察病灶變化情況及有無(wú)氣胸、血胸等,待各項(xiàng)生命體征平穩(wěn)(無(wú)胸悶、呼吸困難及其他癥狀)后返回病房。

3.指標(biāo)觀察:統(tǒng)計(jì)患者年齡、性別、病理類型、腫瘤直徑、TNM分期及分化程度等臨床資料。術(shù)前抽取空腹靜脈血送檢驗(yàn)科,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測(cè)血清VEGF和Ang-2水平。

4.臨床療效:治療前和治療3個(gè)月后對(duì)患者胸部行CT掃描,評(píng)估患者臨床療效。療效標(biāo)準(zhǔn): 根據(jù)國(guó)際衛(wèi)生組織規(guī)定的腫瘤病灶分類及療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià),分為完全緩解(腫瘤完全消失并至少維持4周)、部分緩解(腫瘤直徑總和縮小至少30%并至少維持4周)、進(jìn)展(腫瘤直徑總和超過(guò)20%或出現(xiàn)新病灶)、穩(wěn)定(腫瘤直徑總和縮小但未達(dá)部分緩解或增加但未達(dá)進(jìn)展)4個(gè)等級(jí)。

5.術(shù)后隨訪:采用電話及定期復(fù)查等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪,隨訪截止時(shí)間為2022年1月。1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪一次,1年后每6個(gè)月隨訪1次,如出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移則改為3個(gè)月隨訪1次。統(tǒng)計(jì)患者復(fù)發(fā)或死亡時(shí)間。無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)為接受治療到復(fù)發(fā)的時(shí)間。總生存期(over survival,OS)為接受治療到死亡或末次隨訪的時(shí)間。

結(jié) 果

1.Ⅰ期NSCLC患者術(shù)前VEGF和Ang-2水平:Ⅰ期NSCLC患者術(shù)前VEGF和Ang-2水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05),詳見(jiàn)表1。

表1 Ⅰ期NSCLC患者術(shù)前VEGF和Ang-2水平分析

2.Ⅰ期NSCLC患者術(shù)前VEGF和Ang-2水平與臨床資料的關(guān)系:Ⅰ期NSCLC患者術(shù)前VEGF和Ang-2水平與年齡、性別、病理類型、腫瘤直徑及分化程度無(wú)關(guān)(P>0.05);但Ⅰb期患者術(shù)前VEGF和Ang-2水平明顯高于Ⅰa期患者(P<0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 術(shù)前VEGF和Ang-2水平與患者臨床資料的關(guān)系

3.Ⅰ期NSCLC患者不同療效組間術(shù)前VEGF和Ang-2水平比較:106例NSCLC患者接受經(jīng)皮MWA治療后完全緩解者70例(66.04%),部分緩解者25例(23.58%),穩(wěn)定者7例(6.60%),進(jìn)展者4例(3.77%)。不同療效組間VEGF和Ang-2水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且部分緩解者術(shù)前VEGF和Ang-2水平明顯高于完全緩解者(P<0.05),穩(wěn)定和進(jìn)展者術(shù)前VEGF和Ang-2水平分別明顯高于完全緩解和部分緩解者(P<0.05),詳見(jiàn)表3。

表3 不同療效組間術(shù)前VEGF和Ang-2水平比較

4.Ⅰ期NSCLC患者術(shù)前VEGF和Ang-2水平與預(yù)后的關(guān)系

(1)不同預(yù)后Ⅰ期NSCLC患者術(shù)前VEGF和Ang-2水平比較:隨訪期間106例患者中復(fù)發(fā)23例(21.70%),未復(fù)發(fā)83例(78.30%);死亡15例(14.15%),生存91例(85.85%)。復(fù)發(fā)者術(shù)前VEGF和Ang-2水平(487.32±35.17pg/ml和634.28±68.11pg/ml)明顯高于未復(fù)發(fā)者(451.07±42.98pg/ml和572.93±62.18pg/ml;t分別為3.711、4.101,P均<0.05)。死亡者術(shù)前VEGF和Ang-2水平(497.01±34.09pg/ml和643.19±69.16pg/ml)明顯高于生存者(452.66±42.26pg/ml和576.85±63.54pg/ml;t分別為3.857、3.701,P均<0.05)。

(2)術(shù)前VEGF和Ang-2水平與Ⅰ期NSCLC患者RFS和OS的關(guān)系:根據(jù)VEGF和Ang-2中位值分別將患者分為低VEGF、高VEGF組和低Ang-2、高Ang-2組。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示,高VEGF組RFS明顯低于低VEGF組(χ2=12.334,P<0.001),高Ang-2組RFS明顯低于低Ang-2組(χ2=7.159,P=0.007);高VEGF組的OS明顯低于低VEGF組(χ2=10.963,P=0.001),高Ang-2組的OS明顯低于低Ang-2組(χ2=6.667,P=0.010),詳見(jiàn)圖1。

圖1 術(shù)前不同VEGF和Ang-2水平患者的生存曲線

(3)Ⅰ期NSCLC患者術(shù)后RFS和OS的影響因素分析:單因素COX分析結(jié)果顯示,腫瘤直徑、TNM分期、分化程度、VEGE及Ang-2是RFS的預(yù)測(cè)因素(P<0.05);TNM分期、分化程度、VEGE及Ang-2是RFS和OS的預(yù)測(cè)因素(P<0.05)。納入單因素COX分析中P<0.05的指標(biāo)進(jìn)行多因素COX回歸分析,方法“向前條件”,結(jié)果顯示,TNM分期、VEGE及Ang-2是RFS的獨(dú)立影響因素(P<0.05);TNM分期、分化程度、VEGE及Ang-2是OS的獨(dú)立影響因素(P<0.05),詳見(jiàn)表4、表5。

表4 Ⅰ期NSCLC患者術(shù)后RFS的影響因素分析

表5 Ⅰ期NSCLC患者術(shù)后OS的影響因素分析

討 論

流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國(guó)NSCLC的發(fā)生率呈不斷上升趨勢(shì)[7]。NSCLC惡性程度高、易發(fā)生轉(zhuǎn)移且預(yù)后差,嚴(yán)重影響人們的生命健康。研究表明,早期NSCLC手術(shù)切除后預(yù)后良好,生存率相對(duì)較高[8]。但手術(shù)切除具有嚴(yán)格的適應(yīng)證和身體條件要求,部分老年患者或因其他條件限制的患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。隨著介入技術(shù)的進(jìn)展,微創(chuàng)介入治療已逐漸在臨床開(kāi)展。MWA是一種微創(chuàng)治療技術(shù),指在影像學(xué)引導(dǎo)下將微波刀或穿刺針穿至結(jié)節(jié)處,利用微波設(shè)備發(fā)射微波,使組織內(nèi)的極性分子與帶電粒子摩擦生熱,從而使癌細(xì)胞發(fā)生凝固性壞死、凋亡,達(dá)到消除瘤灶的目的[9,10]。MWA具有創(chuàng)傷小、治療效果明顯及安全性高等優(yōu)點(diǎn),目前已廣泛應(yīng)用于肝癌、腎癌及膽管癌等的治療,且越來(lái)越多的癌癥患者也逐漸傾向于接受MWA治療[11～13]。本研究結(jié)果顯示,Ⅰ期NSCLC患者術(shù)后3個(gè)月治療有效率達(dá)89.62%,與現(xiàn)有研究結(jié)果基本一致,證實(shí)MWA治療NSCLC是安全有效的[2]。

不管是手術(shù)還是MWA,都不能保證每位患者均得到完全根治,仍有部分NSCLC患者在術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移、死亡等不良事件[14,15]。因此,對(duì)NSCLC患者遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行評(píng)估對(duì)制定治療方案及改善預(yù)后具有重要意義,但目前缺乏靈敏、準(zhǔn)確的生物學(xué)指標(biāo)對(duì)MWA治療NSCLC患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。VEGF已被研究證實(shí)具有促腫瘤組織血管生成的作用,而Ang-2可促使新生血管的管壁完整和滲透性增強(qiáng),二者可以共同通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化進(jìn)而促進(jìn)腫瘤新生血管的形成,加劇惡性腫瘤的進(jìn)展[16,17]。目前研究發(fā)現(xiàn),VEGF和Ang-2在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后評(píng)估中扮演重要角色。陳曉濤等[18]研究發(fā)現(xiàn),老年骨肉瘤患者血清VEGF和Ang-2含量增高,與腫瘤分期、腫瘤直徑和轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。孫雪梅等[19]研究發(fā)現(xiàn),VEGF和Ang-2在宮頸癌組織和外周血中高表達(dá),可作為預(yù)測(cè)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的參考指標(biāo)。同時(shí)現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),VEGF和Ang-2在NSCLC血清中高表達(dá),與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期及預(yù)后有關(guān)[20～22]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),NSCLC患者血清VEGF和Ang-2水平均明顯高于對(duì)照組,且TNM分期較晚的NSCLC患者血清VEGF、Ang-2水平相對(duì)高于TNM分期早者,療效良好者低于療效不良的患者,提示二者在NSCLC的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能具有促進(jìn),與現(xiàn)有研究結(jié)果一致[22]。本研究還發(fā)現(xiàn),隨訪截止時(shí)Ⅰ期NSCLC患者的復(fù)發(fā)率和總體生存率分別為21.70%、85.85%,且不同預(yù)后患者術(shù)前血清VEGF和Ang-2水平存在明顯差異,復(fù)發(fā)及死亡者分別明顯高于未復(fù)發(fā)和生存患者,說(shuō)明血清VEGF及Ang-2水平與預(yù)后相關(guān)。生存分析結(jié)果顯示,術(shù)前高VEGF和Ang-2水平患者的RFS和OS明顯短于低VEGF及Ang-2水平患者,且高VEGF和Ang-2水平是RFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,臨床上對(duì)于VEGF和Ang-2表達(dá)較高的患者,出院后應(yīng)注意加強(qiáng)隨訪,從而改善預(yù)后。

綜上所述,VEGF及Ang-2在Ⅰ期NSCLC患者中高表達(dá),且與預(yù)后密切相關(guān),臨床上檢測(cè)VEGF和Ang-2水平有助于評(píng)估患者的遠(yuǎn)期生存預(yù)后。但本研究存在樣本量小、缺乏多中心的回顧性分析、對(duì)于遠(yuǎn)期生存預(yù)后的隨訪研究不夠深入等局限性,后續(xù)將開(kāi)展更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究予以證實(shí)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。