田 園 汪貫龍 李 瑞 徐 凱 李紅霞 何 磊

目前結(jié)直腸癌最主要的治療方法是外科手術(shù),結(jié)直腸癌手術(shù)的特點(diǎn)是感染性并發(fā)癥的發(fā)生率相對較高[1]。相關(guān)研究指出,感染性并發(fā)癥會延遲輔助治療,降低結(jié)直腸癌根治術(shù)患者的長期生存率[2,3]。因此如何有效的預(yù)防和減少術(shù)后感染性并發(fā)癥是胃腸外科關(guān)注的焦點(diǎn)之一[4]。有研究報(bào)道,炎性反應(yīng)、免疫狀況及營養(yǎng)情況等是惡性腫瘤患者術(shù)后感染性并發(fā)癥的重要影響因素[5,6]。如預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)已被證實(shí)是術(shù)后感染性并發(fā)癥的預(yù)測因子[7]。Okugawa等[8]研究發(fā)現(xiàn),LCR是結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測指標(biāo)。而目前有研究者通過聯(lián)合炎性指標(biāo)和免疫指標(biāo)來提高預(yù)測價(jià)值[9]。本研究聯(lián)合術(shù)前LCR及PNI評分,結(jié)合結(jié)直腸癌術(shù)后感染性并發(fā)癥的術(shù)前主要危險(xiǎn)因素,在列線圖的基礎(chǔ)上建立一個預(yù)測術(shù)后感染性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)患者的新模型。

資料與方法

1.研究對象:以“結(jié)腸腫瘤”和“直腸腫瘤”為關(guān)鍵詞,檢索安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院病案系統(tǒng),回顧性收集2019年3月～2022年4月胃腸外科結(jié)直腸組診斷為結(jié)直腸癌惡性腫瘤,行根治性手術(shù)并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為結(jié)直腸癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①行結(jié)直腸癌根治術(shù)且術(shù)期病理明確診斷為結(jié)直腸癌;②術(shù)前無放化療病史,無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移,術(shù)后病理分期為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期;③無合并其他部位惡性腫瘤;④臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前合并急性、慢性感染性疾病;②術(shù)后新發(fā)非手術(shù)相關(guān)疾病;③結(jié)直腸癌合并腸梗阻急診手術(shù)者;④非醫(yī)囑出院無法準(zhǔn)確評估術(shù)后并發(fā)癥情況的患者。

2.資料收集:收集患者的性別,年齡,體重指數(shù)(body mass index,BMI),術(shù)前糖尿病,腫瘤位置,腫瘤分期,手術(shù)方式,術(shù)前7天內(nèi)的(淋巴細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白、血小板、血清白蛋白)結(jié)果,術(shù)中腫瘤位置、出血量,術(shù)后病理報(bào)告(含腫瘤直徑、病理類型、腫瘤分期、腫瘤分化程度、手術(shù)切緣、有無血管和神經(jīng)侵犯等),術(shù)后感染性并發(fā)癥等資料。術(shù)后指標(biāo)主要收集患者術(shù)后吻合口漏、切口感染、肺部感染、腹盆腔感染、泌尿系感染、中心靜脈感染等感染性并發(fā)癥的發(fā)生情況。將納入研究的患者按照7∶3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組,其主要指標(biāo)淋巴細(xì)胞絕對數(shù)與C反應(yīng)蛋白比值(lymphocytes to C-reactive protein ratio,LCR)、PNI、年齡、BMI數(shù)據(jù)分布情況如圖1所示。

圖1 患者數(shù)據(jù)分布情況

圖2 技術(shù)路線圖

結(jié) 果

1.一般臨床資料及感染性并發(fā)癥發(fā)生情況:2019年3月～2022年4月有351例患者在安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院胃腸外科行結(jié)直腸癌根治術(shù)。進(jìn)行排除和納入標(biāo)準(zhǔn)篩選后有339例患者納入研究,其中男性189例(56%);女性150例(44%);患者年齡35～93歲,平均年齡為69.43±11.33歲;平均BMI為22.65±2.88kg/m2;美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級:Ⅰ～Ⅱ級:262例(77%);Ⅲ級:77例(23%);手術(shù)出血量10～500ml,平均出血量為114.79±94.89ml;手術(shù)時(shí)間90～420min,平均手術(shù)時(shí)間為167.53±38.41min;納入的339例患者中術(shù)后并發(fā)癥共69例,感染性并發(fā)癥54例,發(fā)生率15.93%(54/339)。

2.LCR和PNI最佳截?cái)嘀?使用X-tile軟件計(jì)算LCR及PNI的最佳截?cái)嘀捣謩e為0.48和45.65,結(jié)果詳見圖3。

圖3 X-tile軟件計(jì)算LCR及PNI的最佳截?cái)嘀?/p>

3.感染性并發(fā)癥的單因素分析:結(jié)合LCR及PNI的截?cái)嘀?構(gòu)建LCR-PNI評分:LCR>0.48且PNI>45.65記0分,LCR≤0.48且PNI>45.65和LCR>0.48且PNI≤45.65記1分,LCR≤0.48且PNI≤45.65記2分。將相關(guān)指標(biāo)納入單因素分析后提示患者年齡、是否患有糖尿病、腫瘤分期情況、LCR-PNI評分等指標(biāo)與結(jié)直腸癌根治術(shù)后感染性并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)(P<0.05),詳見表1。

表1 結(jié)直腸癌患者術(shù)后感染性并發(fā)癥單因素分析表

4.感染性并發(fā)癥的多因素分析:將上述與結(jié)直腸癌根治術(shù)后感染性并發(fā)癥有關(guān)的指標(biāo)納入多因素分析后提示患有糖尿病、腫瘤分期(Ⅲ期vs Ⅰ～Ⅱ期)、LCR-PNI評分2分是術(shù)后感染性并發(fā)癥的獨(dú)立影響因素,詳見表2。

表2結(jié)直腸癌患者術(shù)后感染性并發(fā)癥多因素分析表

5.列線圖的建立:依據(jù)表2中多因素分析的結(jié)果,將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(糖尿病、腫瘤分期、LCR-PNI評分)引入R Studio軟件建立列線圖預(yù)測模型,詳見圖4。

圖4 預(yù)測結(jié)直腸癌患者術(shù)后感染性并發(fā)癥的列線圖

6.測試列線圖的性能:訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC值分別為0.840(準(zhǔn)確率為0.864,精確率為0.692)和0.814(準(zhǔn)確率為0.831,精確率為0.621),ROC曲線如圖5所示,各模型AUC值如圖6所示。由驗(yàn)證組和訓(xùn)練組的校準(zhǔn)曲線可看出預(yù)測值與實(shí)際值基本保持一致,校準(zhǔn)曲線如圖7所示,表明列線圖對結(jié)直腸癌患者術(shù)后感染性并發(fā)癥有著很好的預(yù)測作用。

圖5 兩組列線圖的ROC曲線分析

圖6 兩組AUC面積堆積柱狀圖

圖7 兩組列線圖的校準(zhǔn)曲線

7.臨床應(yīng)用:為進(jìn)一步對模型臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行評估,繪制訓(xùn)練組和驗(yàn)證組DCA曲線,可見當(dāng)閾值大于5%時(shí),隨著閾值的增加,模型的凈獲益水平更高,詳見圖8。

圖8 兩組列線圖的DCA曲線

討 論

C反應(yīng)蛋白與導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者淋巴細(xì)胞減少和T細(xì)胞受損相關(guān),而淋巴細(xì)胞在宿主對腫瘤的細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用,使得結(jié)直腸癌患者細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力受損[12]。因此LCR可反映惡性腫瘤患者在不同炎性應(yīng)激條件下的免疫狀態(tài)。目前LCR對惡性腫瘤患者術(shù)后短期及長期預(yù)后表現(xiàn)出優(yōu)異的預(yù)測能力[13]。Okugawa等[8]的研究中LCR是結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥和手術(shù)部位感染的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。此外他們還納入其他炎性指標(biāo)進(jìn)行對比預(yù)測,結(jié)果表明LCR與結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的相關(guān)性最高,是更可靠的生物學(xué)標(biāo)志物。本研究中術(shù)前LCR降低時(shí),可能提示患者出現(xiàn)免疫受損或全身炎性反應(yīng)增強(qiáng),從而出現(xiàn)術(shù)后感染性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高。目前大量研究已證明PNI是惡性腫瘤術(shù)后感染性并發(fā)癥及預(yù)后方面的重要預(yù)測指標(biāo)[7, 14]。淋巴細(xì)胞是一類具有免疫識別功能的細(xì)胞系,血清白蛋白則反映個體的營養(yǎng)狀況,因此PNI可對患者的機(jī)體營養(yǎng)情況和免疫狀態(tài)予以綜合評估。Okita 等[15]研究指出,低PNI是潰瘍性結(jié)腸炎患者行直腸切除回腸袋-肛門吻合術(shù)后感染性并發(fā)癥的重要預(yù)測因素。Matsuda等[16]針對肝切除手術(shù)的研究也得出了相同的結(jié)論。本研究結(jié)果表明,低PNI組患者營養(yǎng)狀況和免疫力較差,術(shù)后發(fā)生感染性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高。

癌癥狀態(tài)通常會激活全身炎性反應(yīng),同時(shí)侵入性手術(shù)會觸發(fā)異常增強(qiáng)的炎性反應(yīng),炎性反過來會降低免疫力[17]。同時(shí)營養(yǎng)不良也可導(dǎo)致癌癥患者免疫功能下降[5]。LCR和PNI分別作為炎性指標(biāo)和營養(yǎng)指標(biāo),兩者聯(lián)合可以更全面地對術(shù)后感染進(jìn)行預(yù)測。Zhang等[18]研究將PNI與FPR聯(lián)合評分來預(yù)測胃癌根治術(shù)后老年患者的預(yù)后,FPR和PNI的AUC值分別為0.664和0.613,而FPR-PNI評分的AUC為0.672,結(jié)果表明兩者聯(lián)合的預(yù)測效率優(yōu)于任何單一指標(biāo)。有研究同樣表明PLR與PNI兩者的聯(lián)合是有利于判斷肝癌患者肝切除術(shù)的預(yù)后[19]。因此本研究進(jìn)一步引入LCR-PNI評分,這項(xiàng)基于炎性指標(biāo)和營養(yǎng)指標(biāo)的研究有以下主要貢獻(xiàn):首先多因素Logistic回歸分析顯示,LCR-PNI評分是結(jié)直腸癌術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),LCR-PNI評分越高患者術(shù)后發(fā)生感染性并發(fā)癥概率越高;其次LCR-PNI評分的AUC為0.840,高于LCR和PNI的AUC,說明預(yù)測性生物學(xué)標(biāo)志物的指標(biāo)聯(lián)合將會改進(jìn)現(xiàn)有常規(guī)預(yù)測模型建立的方法,在未來臨床預(yù)測模型應(yīng)用中有巨大潛力。目前對于PNI和LCR的分界值,國內(nèi)外的相關(guān)研究尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。PNI分界數(shù)值為45～52,LCR分界數(shù)值為0.3～0.7,與本研究結(jié)果一致[13, 20～22]。

列線圖具有分析結(jié)果可視化的特點(diǎn),醫(yī)生可通過圖形快速計(jì)算出各種危險(xiǎn)因素各狀態(tài)下的風(fēng)險(xiǎn)概率,并預(yù)測個體結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率,目前在臨床領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[23, 24]。本研究通過多因素分析確定了其他的相關(guān)術(shù)前危險(xiǎn)因素,如合并糖尿病、腫瘤分期,與之前相關(guān)研究結(jié)果一致[25,26]。本研究選擇評估術(shù)前因素,可以在早期幫助臨床醫(yī)生評估患者風(fēng)險(xiǎn),若患者術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生率過高,可以暫緩手術(shù),給予積極的保守治療。如對存在營養(yǎng)不良的患者應(yīng)先及時(shí)予以積極的營養(yǎng)支持。術(shù)后感染性并發(fā)癥是可積極采取預(yù)防或治療措施的,因此該模型可以降低結(jié)直腸癌患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),為腫瘤的預(yù)后提供關(guān)鍵信息。

本研究屬于回顧性研究,由于樣本量納入的嚴(yán)格性和數(shù)量有限,因此,需要進(jìn)行多中心、大樣本量的臨床研究,以獲得更準(zhǔn)確的LCR和PNI值。其次,由于不同的樣本量和患者選擇標(biāo)準(zhǔn),最佳LCR和PNI值在不同的研究中有所不同,從而導(dǎo)致了值的偏差,所獲得LCR及PNI截?cái)嘀悼赡懿贿m用于其他同類研究;今后該預(yù)測模型將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、引入更多指標(biāo)等來驗(yàn)證其準(zhǔn)確性并進(jìn)行優(yōu)化。

綜上所述,與單獨(dú)LCR、PNI指標(biāo)比較,LCR-PNI聯(lián)合評分可作為結(jié)直腸癌患者術(shù)后感染性并發(fā)癥更好的預(yù)測指標(biāo)。同時(shí)結(jié)合術(shù)前糖尿病、腫瘤分期和LCR-PNI評分建立的列線圖模型具有準(zhǔn)確的個體化預(yù)測能力及前景廣闊的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。