程炎培 高 凌

糖尿病及其最常見的并發(fā)癥神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)在全球流行。2019 年全球糖尿病患者為4.6億,預(yù)計到2030年將增至5.8億,其中T2DM患者占50%以上[1,2]。

糖尿病神經(jīng)病變包含一組不同的臨床綜合征,這些綜合癥是根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)模式來分類的。糖尿病神經(jīng)病變分為彌漫性神經(jīng)病變、單神經(jīng)病變、神經(jīng)根或神經(jīng)叢病變。而彌漫性神經(jīng)病變又分為DPN和自主神經(jīng)病變。DPN包括小纖維、大纖維和混合纖維神經(jīng)病變,自主神經(jīng)病變包括心臟自主神經(jīng)病變、胃腸道自主神經(jīng)病變和泌尿生殖道自主神經(jīng)病變等。單神經(jīng)病變可累及單腦神經(jīng)或周圍神經(jīng),同時累及多個單神經(jīng)的神經(jīng)病變?yōu)槎喟l(fā)性單神經(jīng)炎,需與多發(fā)性神經(jīng)病變相鑒別。神經(jīng)根或神經(jīng)叢病變常見的為神經(jīng)叢神經(jīng)病變和胸神經(jīng)根病變。在上述類型中,DPN為最常見的類型[3]。

DPN被定義為一種對稱的、長度依賴的感覺運動多神經(jīng)病變,由慢性高血糖和其他心血管危險因素繼發(fā)的代謝和微血管改變所致[4]。研究發(fā)現(xiàn),許多分子途徑與功能性神經(jīng)損傷和病理性神經(jīng)改變相關(guān),包括但不限于多元醇途徑激活、氧化應(yīng)激、蛋白激酶C激活和晚期糖基化終產(chǎn)物形成[5]。然而,高血糖和臨床DPN之間的確切因果關(guān)系是不確定的。既往研究認(rèn)為,高血糖和血管危險因素會激活有害的通路,最終導(dǎo)致微血管內(nèi)皮、神經(jīng)支持細(xì)胞和神經(jīng)軸突的下游損傷[6]。近年來研究表明,這些損傷事件可能通過產(chǎn)生活性氧和線粒體功能障礙導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[7]。盡管我們對DPN復(fù)雜性的理解在過去10年中有了快速的發(fā)展,但1型和2型糖尿病神經(jīng)病變的獨特機(jī)制仍然未知[8]。

對于DPN患者來說,一部分會發(fā)展為無痛性神經(jīng)病變,增加了足潰瘍和截肢的風(fēng)險,還有相當(dāng)一部分患者將會發(fā)展成慢性疼痛狀態(tài)[9]。與無痛性DPN患者比較,痛性DPN患者還可能導(dǎo)致不同程度的身體殘疾、抑郁、焦慮、失眠等,生活質(zhì)量較差。盡管痛性和無痛性DPN患者的臨床表現(xiàn)上有差異,但兩者在神經(jīng)學(xué)檢查上幾乎沒有明顯的區(qū)別[10]。為了探討痛性神經(jīng)病變產(chǎn)生的原因,一些研究進(jìn)一步探索了痛性DPN患者的中樞系統(tǒng)改變。

一、痛性DPN的外周變化

DPN的特征包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞浸潤、髓鞘丟失、施萬細(xì)胞死亡和軸突損傷[11]。與無痛性DPN患者比較,痛性DPN患者有更嚴(yán)重的角膜小纖維損傷、軸突腫脹以及神經(jīng)纖維再生水平的增加[12～14]。

圖1 糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制

葡萄糖通過多元醇途徑代謝,途徑中包括醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶兩種主要酶,它們負(fù)責(zé)過量葡萄糖的代謝[15]。在高血糖狀態(tài)下,過量的葡萄糖通過這一途徑被消耗,導(dǎo)致還原型輔酶Ⅱ水平升高和發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。這種改變與線粒體功能障礙一起損害施萬細(xì)胞功能,導(dǎo)致髓鞘形成受損,軸突神經(jīng)營養(yǎng)支持異常,因此使軸突功能喪失[17]。此外,由于山梨醇和果糖濃度的增加,可以導(dǎo)致肌醇外排減少、ATP合成抑制以及Na+和K+ATP酶活性降低等。另一方面,由于神經(jīng)結(jié)構(gòu)退化,引起軸突神經(jīng)膠質(zhì)功能障礙和神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)速度降低。高血糖狀態(tài)還引起谷胱甘肽還原途徑的下調(diào),導(dǎo)致自由基和過氧化物的積累,從而加重神經(jīng)損傷[18]。

高血糖誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)信號通路,進(jìn)而使存在于Aδ和C纖維(傳遞疼痛的神經(jīng)纖維)質(zhì)膜中的瞬態(tài)感受器電位陽離子通道(transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 1,TRPV1)磷酸化。TRPV1的磷酸化導(dǎo)致痛覺感受器的超敏反應(yīng),并在低于閾值的刺激下引起疼痛,導(dǎo)致痛覺過敏[19]。

在糖尿病患者中,晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)及其受體(receptor for AGE,RAGE)的積累發(fā)生在葡萄糖和其他糖進(jìn)行非酶反應(yīng)時,該反應(yīng)改變了脂類和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能[20]。AGE-RAGE在內(nèi)皮細(xì)胞和施萬細(xì)胞中的存在已得到證實。高水平的AGEs通過NF-κB的p65亞基的升高引起糖尿病神經(jīng)病變,從而引發(fā)有髓神經(jīng)元的炎癥和損傷[21]。NF-κB p65亞基的過表達(dá)進(jìn)一步導(dǎo)致炎性脫髓鞘和氧化-亞硝化應(yīng)激,從而引起神經(jīng)纖維和向神經(jīng)組織供血的血管損傷,導(dǎo)致血液供應(yīng)受損和炎性介質(zhì)(前列腺素和緩激肽)釋放升高。這一系列反應(yīng)增加了對有害刺激的敏感度,導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛[22]。

免疫細(xì)胞的增加和炎性細(xì)胞因子的釋放也可導(dǎo)致感覺過敏。其中小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)免疫細(xì)胞,周圍神經(jīng)損傷后脊髓內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞可被激活,釋放促炎性介質(zhì),從而增強中樞疼痛信號。同時,小膠質(zhì)細(xì)胞可能通過損傷調(diào)節(jié)功能,改變抑制和興奮之間的平衡,從而導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛[23]。

此外,慢性高血糖和脂質(zhì)代謝紊亂,改變了神經(jīng)內(nèi)微循環(huán)的血流動力學(xué),導(dǎo)致神經(jīng)灌注損傷,從而引起與產(chǎn)生或調(diào)節(jié)疼痛有關(guān)的血管活性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及交感神經(jīng)的去支配,進(jìn)一步導(dǎo)致血流重分布[24]。從神經(jīng)內(nèi)膜分流的血液會增加神經(jīng)外膜的血流量,導(dǎo)致更高的氧飽和度,而神經(jīng)內(nèi)的缺氧進(jìn)一步惡化。感覺軸突更容易受到神經(jīng)內(nèi)缺氧的影響,這反過來導(dǎo)致離子通道功能障礙和疼痛信號的增加[25]。血液動力學(xué)因素也可能在神經(jīng)性疼痛中發(fā)揮重要作用。

二、痛性神經(jīng)病變的中樞證據(jù)

過去DPN被認(rèn)為是一種周圍神經(jīng)疾病,但近年來出現(xiàn)了越來越多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及的證據(jù)[26]。這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變在其發(fā)病機(jī)制中也起著至關(guān)重要的作用。對疾病發(fā)病機(jī)制的探索將有助于成功解決DPN從預(yù)防到治療的難題[8]。

1.痛性DPN的脊髓改變:目前先進(jìn)的神經(jīng)成像技術(shù)為DPN患者的中樞系統(tǒng)改變提供了有價值的見解。在一項初步研究中,Eaton等[2]利用磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)技術(shù)探討了DPN中脊髓的受累情況。研究人員發(fā)現(xiàn)與健康對照組比較, DPN患者的頸椎和上胸椎區(qū)域有廣泛的病變。

為了進(jìn)一步探究周圍神經(jīng)的損傷與中樞系統(tǒng)改變的因果關(guān)系,另一項研究將納入的1型糖尿病患者分為無DPN、亞臨床DPN和DPN 3個亞組,在第2、3頸椎水平進(jìn)行脊髓面積測量。同時將糖尿病亞組測量結(jié)果與健康對照組和遺傳性感覺運動神經(jīng)病變(hereditary sensory and motor neuropathy,HSMN)患者(該病只影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)和血管因素,沒有涉及其發(fā)病機(jī)制)進(jìn)行比較。該研究清楚地表明,脊髓萎縮是一個早期過程,即在DPN的早期階段,就可能發(fā)生廣泛的甚至不可逆轉(zhuǎn)的損傷。研究還表明,隨著DPN的進(jìn)展,脊髓面積持續(xù)減少,且與神經(jīng)病變嚴(yán)重程度存在顯著相關(guān)性。研究中,HSMN組受試者脊髓區(qū)域面積正常,這反駁了DPN周圍神經(jīng)損傷引起繼發(fā)性脊髓“萎縮”的假說[27]。這項臨床研究的結(jié)果表明,糖尿病的損害可能是全身性的,會同時影響周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

DPN的脊髓改變反映了上行脊髓-皮質(zhì)感覺通路改變的性質(zhì)和程度[28]。在一項初步研究中比較了連接腦干和感覺皮質(zhì)(通過丘腦)的神經(jīng)纖維總數(shù),發(fā)現(xiàn)DPN患者的連接神經(jīng)纖維較健康對照組多,表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)的參與不僅限于第一級(脊髓丘腦)神經(jīng)元,還包括第二級(丘腦皮質(zhì))神經(jīng)元[29]。另一項研究中,基于神經(jīng)束擴(kuò)散張量成像,DPN組的上行感覺傳導(dǎo)通路分?jǐn)?shù)各向異性值(fraction anisotropy, FA)明顯低于無DPN組和對照組。FA值越低,說明沿神經(jīng)軸突內(nèi)擴(kuò)散受限越少,提示微結(jié)構(gòu)完整性受損[30]。這同樣表明DPN的軸突變性不僅發(fā)生在第一級神經(jīng)元,還擴(kuò)展到第二級和第三級神經(jīng)元,而且中樞軸突損傷的嚴(yán)重程度與周圍神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度相關(guān)。

對于DPN患者出現(xiàn)異常疼痛和痛覺過敏的現(xiàn)象,Jia 等[31]利用fMRI觀察腰椎脊髓功能在電刺激下的激活狀態(tài),發(fā)現(xiàn)DPN患者的激活主要見于第12胸椎節(jié)段,且信號改變百分率高于健康人群(8.40% vs 4.02%)。該研究推測,脊髓神經(jīng)元興奮性刺激的改變是由于神經(jīng)元合成的增加、軸突運輸?shù)脑黾右约按碳ひ鸬腜物質(zhì)從初級傳入端釋放所造成的。此外,本研究發(fā)現(xiàn),信號變化百分比與血液中葡萄糖、總膽固醇的水平呈正相關(guān)。

2.痛性DPN的丘腦改變:丘腦接收來自脊髓的感覺信號,并將這些信號加工、調(diào)制并傳輸?shù)礁叩拇竽X中樞。Sorensen等[32]在一項比較研究中,對26例糖尿病患者和14例健康對照者的3個腦區(qū)(丘腦、前扣帶皮質(zhì)和背外側(cè)前額葉皮質(zhì))進(jìn)行了氫質(zhì)子磁共振波普(proton magnetic resonance spectroscopy,H-MRS)研究。其中糖尿病患者又分為疼痛性DPN和無痛性DPN兩亞組進(jìn)行比較。研究表明,與沒有疼痛癥狀的受試者比較,有疼痛癥狀的受試者中丘腦N-乙酰-L-天門冬氨酸(N-acetyl-L-aspartic acid,NAA)顯著減少,即痛性DPN患者中也伴有丘腦神經(jīng)元功能障礙。

在另一項研究中,Myria等[33]運用磁共振波普與傳統(tǒng)的點分辨光譜序列(point resolved spectroscopy,PRESS)結(jié)合,發(fā)現(xiàn)與健康對照組比較,痛性DPN患者右丘腦內(nèi)存在更高的谷氨酰胺(Glx)/γ-氨基丁酸(GABA)。總的來說,研究結(jié)果提示,在痛性DPN患者中,疼痛處理網(wǎng)絡(luò)中的興奮/抑制發(fā)生了改變,這一發(fā)現(xiàn)在其他慢性疼痛狀態(tài)中也有報道[34]。Glx水平的改變可能部分解釋了鎮(zhèn)痛藥如普瑞巴林在減輕痛性DPN癥狀中的作用模式,Glx/GABA的變化一定程度證實了在DPN引起異位痛和痛覺過敏的情況下,丘腦對疼痛刺激處理的改變發(fā)揮重要作用。

3.痛性DPN的大腦皮質(zhì)改變:上述研究的結(jié)果表明,糖尿病的代謝損傷對整個神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的影響。為了探究DPN患者大腦中是否存在異常,一項基于H-MRS的研究以NAA共振作為神經(jīng)元功能的替代標(biāo)志物,來探究糖尿病引起的周圍感覺神經(jīng)損傷是否伴有丘腦神經(jīng)元功能障礙[35]。研究發(fā)現(xiàn),長回波時間(echo time,TE)條件下,與無DPN患者和健康對照組比較,DPN患者組下丘腦NAA顯著減少,這與神經(jīng)元和軸索損失或神經(jīng)元活力和功能的喪失有關(guān)。同時數(shù)據(jù)還表明,短TE信號下,NAA與反映DPN嚴(yán)重程度的神經(jīng)生理標(biāo)志物(總體神經(jīng)病變綜合評分和個別神經(jīng)功能試驗)之間密切相關(guān)。Dinesh等[36]利用MRI檢測大腦結(jié)構(gòu)差異,發(fā)現(xiàn)相較于單純糖尿病和健康人群來說,DPN患者灰質(zhì)體積顯著減少,主要局限于與感覺相關(guān)的區(qū)域(初級感覺皮質(zhì)和邊緣上回),且體積與神經(jīng)病變呈正相關(guān)。在另一項研究中同樣發(fā)現(xiàn),與單純糖尿病患者比較,DPN患者腦灰質(zhì)體積異常減少,減少區(qū)域包括雙側(cè)中央后回及丘腦,而與健康對照組比較,DPN患者腦灰質(zhì)體積異常減少的區(qū)域包括雙側(cè)中央前回、中央后回、額上回和丘腦[37]。

另一項研究使用T1加權(quán)MRI和彌散張量成像數(shù)據(jù),對一組2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的灰質(zhì)和白質(zhì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)分析[38]。與健康對照組比較,DPN患者在大腦皮質(zhì)和深部灰質(zhì)核(如中央前和后回、中央旁小葉、島葉、前扣帶回和丘腦)的形態(tài)學(xué)以及皮質(zhì)下白質(zhì)(如皮質(zhì)脊髓束、棘丘腦束和丘腦皮質(zhì)突出纖維)的微結(jié)構(gòu)上均有顯著差異。這些研究提示,在無痛和疼痛的DPN中,感覺、運動及疼痛調(diào)節(jié)相關(guān)通路均受損。此外,對匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行探索性多模態(tài)相關(guān)分析顯示,DPN患者FA降低,表明白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,而灰質(zhì)厚度與FA呈顯著正相關(guān),灰質(zhì)表面積與FA呈顯著負(fù)相關(guān)。因此推斷DPN患者的灰質(zhì)形態(tài)改變與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常密切相關(guān)。

Li等[39]利用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)進(jìn)一步研究了DPN患者和單純糖尿病患者在熱刺激下大腦活動的變化。他們發(fā)現(xiàn),DPN患者對溫度刺激的反應(yīng)不僅表現(xiàn)在參與感覺通路的腦區(qū)(右島葉、左尾狀核、額回和扣帶皮質(zhì)),而且在與認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)中(右顳葉、左海馬和左梭狀回)也表現(xiàn)出較強的激活。說明與DPN相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能不僅僅局限于運動和感覺相關(guān)的皮質(zhì),而在認(rèn)知相關(guān)的大腦區(qū)域中也有累及。

既往研究發(fā)現(xiàn),DPN導(dǎo)致感覺皮質(zhì)灰質(zhì)體積減少,表明患者的大腦在疾病過程中產(chǎn)生了形態(tài)學(xué)改變[36,40]。Dinesh等[9]為了進(jìn)一步探索感覺表型與DPN大腦結(jié)構(gòu)和功能變化之間的關(guān)系,通過多模態(tài)磁共振腦成像發(fā)現(xiàn)在1型痛性DPN感覺減退組患者中,S1區(qū)皮質(zhì)厚度減少以及S1區(qū)感覺處理存在重新映射。面部和嘴唇區(qū)域皮質(zhì)對強直性熱刺激的反應(yīng)強度與S1區(qū)的皮質(zhì)厚度以及慢性神經(jīng)性疼痛嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。這表明,皮質(zhì)厚度的減少會導(dǎo)致存活神經(jīng)元的減少和整體痛覺的降低。此外,S1區(qū)結(jié)構(gòu)和功能改變的程度與神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度以及強直性熱誘發(fā)疼痛強度評級的大小有關(guān)。這項研究表明,在DPN病變過程中,大腦具有動態(tài)可塑性,周圍的有害刺激可能誘導(dǎo)軸突變性和異?；顒印＿@反過來可能導(dǎo)致我們觀察到,與感覺通路相連的大腦區(qū)域結(jié)構(gòu)也發(fā)生改變。相反,運動系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)改變可能反映了慢性疼痛患者的一種保護(hù)策略,以防止或減少痛感。

高級腦中樞參與疼痛的定位以及對疼痛刺激的行為、認(rèn)知和情緒反應(yīng)(如前扣帶回、杏仁核、島葉皮質(zhì))。Keisuke等[41]利用基于體素分析的碘-123-N-異丙基-碘多巴安非他明單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描,發(fā)現(xiàn)與無痛的DPN患者比較,痛性DPN患者右側(cè)前扣帶皮質(zhì)的腦血流量明顯增加,左側(cè)腹側(cè)紋狀體的腦血流量明顯減少。觀察到的前扣帶回的改變可能意味著DPN患者前額葉皮質(zhì)-前扣帶回-內(nèi)側(cè)丘腦環(huán)的失調(diào),導(dǎo)致與異位痛相關(guān)的不愉快感水平增加。這些發(fā)現(xiàn)為與糖尿病神經(jīng)性疼痛相關(guān)的腦病理生理學(xué)提供了新的見解。

4.痛性神經(jīng)病變的海馬改變: Li等[39]利用fMRI檢測熱刺激下DPN患者與無DPN患者大腦區(qū)域血氧水平的變化,發(fā)現(xiàn)在與認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)(右顳葉、左海馬、左梭狀回),DPN患者表現(xiàn)出更強的激活。這表明與DPN相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可能不局限于運動和感覺相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域。認(rèn)知相關(guān)的大腦區(qū)域,如海馬和梭狀回,也受到DPN引起的功能變化的影響。

5.痛性DPN的功能連接改變:一項臨床神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn),與非痛性DPN患者比較,痛性DPN患者的腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)功能連通性發(fā)生增強,且其程度與自發(fā)性疼痛及痛覺過敏引起的皮質(zhì)反應(yīng)程度呈正相關(guān)。這項研究認(rèn)為,腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)介導(dǎo)的下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)(腦干-皮質(zhì)下-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò))功能障礙可能反映了一種基于大腦的疼痛促進(jìn)機(jī)制,即下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的異常不僅可能導(dǎo)致疼痛抑制減弱,還可能導(dǎo)致疼痛信號增強[42]。

Chao等[29]應(yīng)用擴(kuò)散纖維束成像技術(shù)評估丘腦和下丘腦的結(jié)構(gòu)連接以及邊緣區(qū)介導(dǎo)的傷害性和自主神經(jīng)反應(yīng)。與非痛性DPN和健康對照組比較,痛性DPN組右側(cè)杏仁核、丘腦和下丘腦的結(jié)構(gòu)連接顯著降低,在周圍神經(jīng)小纖維變性程度更嚴(yán)重的患者中,結(jié)構(gòu)連通性的改變更明顯。此外,下丘腦和前扣帶皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)連接減少導(dǎo)致了自主神經(jīng)紊亂,臨床表現(xiàn)為心率變異性的降低。該研究表明,大腦結(jié)構(gòu)連接的改變可能是適應(yīng)周圍神經(jīng)損傷可塑性的表現(xiàn),并且也證明了邊緣回路斷開與糖尿病疼痛和自主神經(jīng)紊亂之間的病理生理聯(lián)系。

三、展 望

糖尿病的發(fā)生率正上升到流行病的程度。糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病的一種常見并且負(fù)擔(dān)重的復(fù)雜并發(fā)癥,需要進(jìn)行仔細(xì)的評估和及時的處理。它的預(yù)防和管理很大程度上依賴于早期血糖控制和多因子干預(yù),以及對癥治療[43]。但是,在糖尿病慢性并發(fā)癥患者數(shù)量急劇上升的今天,對于如何治療DPN,當(dāng)下還沒有行之有效的方法。

目前有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究表明,DPN患者的脊髓、大腦皮質(zhì)等出現(xiàn)了影像學(xué)改變,其中痛性DPN患者出現(xiàn)了丘腦功能的改變、腦血流量的增加及功能連接的減少等,這些方面較單純糖尿病和無痛性DPN患者展現(xiàn)出尤為顯著的差異。這可以幫助我們更好地理解DPN疼痛癥狀的主要病理生理機(jī)制,從而改善未來DPN的治療策略。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。