張鐵成 任亞紅

乙肝肝硬化是臨床常見慢性肝病，多因乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）持續(xù)感染而誘發(fā)，隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，則會超過肝臟代償能力，從而出現(xiàn)肝硬化失代償期表現(xiàn)。相關(guān)研究表明，在肝細(xì)胞發(fā)生壞死或炎癥刺激時，肝臟內(nèi)纖維組織的過度沉積會導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生[1]。目前，臨床針對乙肝肝硬化代償期患者多采用保肝、抗病毒等藥物對癥治療，雖取得了一定療效，但易產(chǎn)生耐藥性。近年來，隨著傳統(tǒng)中醫(yī)的發(fā)展，中醫(yī)藥已逐漸成為乙肝肝硬化代償期患者治療的重要補(bǔ)充方式，其中疏肝化纖湯具有疏肝健脾、理氣活血功效，經(jīng)臨床證實(shí)抗纖維化作用顯著[2-3]。鑒于此，本研究就疏肝化纖湯對乙肝肝硬化代償期患者肝纖維化及炎癥因子水平的影響進(jìn)行分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2023年1月樂山市中醫(yī)醫(yī)院收治的乙肝肝硬化代償期患者120例作為研究對象，隨機(jī)分為對照組（n=60）和觀察組（n=60）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)實(shí)驗室檢查確診為乙肝肝硬化代償期。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)肝病診療常規(guī)》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，辨證為肝郁脾虛型。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）代償期肝硬化；2）患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并甲型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等其他肝炎；2）既往2周內(nèi)接受過抗纖維化治療；3）臟器功能嚴(yán)重?fù)p傷；4）妊娠期或哺乳期；5）認(rèn)知功能障礙。

1.4 治療方法

對照組采用常規(guī)保肝、抗病毒等對癥治療，口服富馬酸丙酚替諾福韋片（成都倍特藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203517，規(guī)格：25 mg），25 mg/次，1次/d；阿德福韋酯（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060666，規(guī)格：10 mg），10 mg/次，1次/d。

觀察組聯(lián)合疏肝化纖湯治療，組方：玫瑰花12 g、雞血藤30 g、隔山撬30 g、黨參15 g、炒山藥20 g、莪術(shù)10 g、川芎15 g、鱉甲10 g、醋香附10 g、三七粉6 g；若脾虛便溏嚴(yán)重者，重用黨參30 g、黃芪30 g、炒山藥30 g、炒芡實(shí)30 g、炒升麻10 g；1劑/d，水煎至300 ml，2次/d，飯后溫服。兩組連續(xù)治療3個月。

1.5 觀察指標(biāo)

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：臨床癥狀基本消失，乙肝表面抗原（HBsAg）等肝功能指標(biāo)呈陰性，穩(wěn)定3個月以上；有效：臨床癥狀較治療前改善，肝功能指標(biāo)水平下降≥50%；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。治療有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）肝纖維化指標(biāo)：于治療前后采集兩組空腹靜脈血6 ml，分別置于兩支抗凝管中，靜置30 min，以3 000 r/min速度離心分離血清，取上清液保存待測；取一份血清標(biāo)本采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）。3）炎癥因子：取另外一份血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、降鈣素原（PCT）水平。4）記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 肝纖維化指標(biāo)

治療后兩組HA、LN、PC-Ⅲ水平低于治療前（P＜0.05），且觀察組HA、LN、PC-Ⅲ水平低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較(±s)

組別 例數(shù)HA(mg/L) LN(μg/ml) PC-Ⅲ(ng/ml)治療前 治療3個月 治療前 治療3個月 治療前 治療3個月對照組 60 202.45±18.62 128.22±12.14236.51±25.07151.04±16.91 304.37±32.55 161.55±23.24觀察組 60 203.08±19.01 112.42±9.65 236.19±24.85130.33±12.54 306.19±33.57 130.94±18.72 t值 0.183 7.892 0.070 7.620 0.302 7.945 P值 0.855 0.000 0.944 0.000 0.764 0.000

2.3 炎癥因子

治療后兩組血清hs-CRP、IL-1β、PCT水平較治療前降低（P＜0.05），且觀察組血清hs-CRP、IL-1β、PCT水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者血清炎癥因子水平比較(±s)

表4 兩組患者血清炎癥因子水平比較(±s)

組別 例數(shù)hs-CRP(mg/L) IL-1β(pg/ml) PCT(μg/L)治療前 治療3個月 治療前 治療3個月 治療前 治療3個月對照組 60 11.10±2.35 7.05±1.66 14.58±2.41 7.59±1.37 9.04±1.97 6.33±1.50觀察組 60 10.85±2.28 5.61±1.30 14.42±2.25 6.12±1.26 9.19±2.03 5.46±1.24 t值 0.591 5.290 0.376 6.118 0.411 3.463 P值 0.555 0.000 0.708 0.000 0.682 0.000

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

乙肝肝硬化屬于中醫(yī)學(xué)“癓積”范疇，其病位在肝，發(fā)病主要與正氣與肝脾損傷，虛實(shí)夾雜有關(guān)，一方面肝病日久致使肝氣虛弱、脾失健運(yùn)，則水谷精微無以為化，氣機(jī)不暢，淤血、痰濕日益凝結(jié)，形成痞塊積聚；另一方面正虛邪戀，則濕熱瘀毒侵襲，加劇肝郁脾虛、氣滯血瘀，病久入絡(luò)。疏肝化纖湯是臨床經(jīng)典組方，方中玫瑰花理氣解郁，活血散淤；雞血藤補(bǔ)血活血；兩藥配伍可加強(qiáng)舒暢氣機(jī)之功，使肝氣條達(dá)，而無耗傷陰血之弊，共為君藥。隔山撬補(bǔ)益肝腎，莪術(shù)、川芎破血、行氣、止痛，醋香附疏肝理氣，三七粉散瘀止血，補(bǔ)虛強(qiáng)壯，共為臣藥。黨參、炒山藥補(bǔ)中益氣，健脾和胃，以達(dá)到扶正固本，正復(fù)邪退的目的；鱉甲滋陰潛陽，軟堅散結(jié)，共為佐藥。全方合用共奏疏肝健脾，理氣活血之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，玫瑰花具有良好的抗病毒活性，且玫瑰水煎液可提高機(jī)體抗氧化能力，并可通過促進(jìn)肝細(xì)胞DNA合成，以減少肝細(xì)胞變性、壞死，進(jìn)而起到抗肝損傷的作用[6-7]。黨參具有良好的保肝作用，其具體作用機(jī)制為通過改善肝臟缺血再灌注損傷，降低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平，從而改善肝細(xì)胞變性和壞死。莪術(shù)可改善肝組織微循環(huán)狀態(tài)，抑制肝纖維細(xì)胞的增殖，發(fā)揮抗纖維化和抗凋亡的作用。

肝纖維化是乙肝肝硬化代償期必經(jīng)的病理過程，多因體內(nèi)病毒長期復(fù)制，發(fā)生持續(xù)性炎性壞死和再生修復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致肝內(nèi)不同部位出現(xiàn)不等量膠原纖維增生。HA、LN是臨床常見的肝纖維化標(biāo)志物，其中HA主要由肝細(xì)胞外基質(zhì)合成，尤其在肝纖維化早期合成活躍，可準(zhǔn)確反映肝細(xì)胞受損及肝纖維化程度。LN水平與肝匯管區(qū)纖維化程度密切相關(guān)，可明顯抑制肝星狀細(xì)胞的增殖以及膠原的合成，促進(jìn)肝纖維化。PC-Ⅲ是構(gòu)成肝細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，當(dāng)肝硬化發(fā)生時其合成增多，并可反映肝血竇基底膜形成速度。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率高于對照組，治療后肝纖維化指標(biāo)HA、LN、PC-Ⅲ顯著低于對照組，與李斌華等[8]的研究結(jié)果相符。說明疏肝化纖湯治療乙肝肝硬化代償期能提高臨床療效，改善患者肝纖維化進(jìn)程。疏肝化纖湯可抑制肝星狀細(xì)胞的增殖以及膠原的合成，進(jìn)而促進(jìn)膠原降解，通過多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮獨(dú)特的抗纖維化作用。

研究指出，肝內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)在乙肝肝硬化發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的促進(jìn)作用，可引起肝臟結(jié)構(gòu)和功能改變，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷程度[9]。hs-CRP、PCT均是臨床常見的促炎因子，可參與炎癥反應(yīng)和肝纖維化進(jìn)展。相關(guān)研究表明，hs-CRP、PCT在乙肝肝硬化代償期呈高水平表達(dá)，且水平與肝臟炎癥反應(yīng)程度正相關(guān)[10]。IL-1β可通過介導(dǎo)T輔助細(xì)胞分泌IL-2參與肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)過程，其水平降低說明機(jī)體炎癥反應(yīng)減弱，肝細(xì)胞損傷得到改善。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組治療后hs-CRP、IL-1β、PCT水平均更低。說明疏肝化纖湯可抑制血清炎癥因子水平，這可能是其抗肝纖維化的作用機(jī)制之一。另外，本研究中兩組均未發(fā)生明顯的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。說明乙肝肝硬化代償期患者應(yīng)用疏肝化纖湯是安全、可行的，不會增加不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，疏肝化纖湯治療乙肝肝硬化代償期能提高臨床療效，改善患者肝纖維化及炎癥因子水平，且安全性較高。