曹 愷 劉 川* 楊俊杰

膀胱癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，約70%是非肌層浸潤性膀胱癌[1]。經尿道膀胱腫瘤切除（transurethral resection of bladder tumor, TURBT）聯(lián)合術后藥物膀胱灌注是中高危非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC）的標準治療方案，目前，卡介苗（bacillus calmette guerin,BCG）被認為是效果最好的免疫灌注藥物之一，但不良反應較多，不少患者BCG灌注治療后出現(xiàn)不同程度的不良反應及復發(fā)[2]，對患者的生命質量和對抗疾病的信心有較大影響，因此對NMIBC患者行BCG膀胱灌注治療的復發(fā)時間與不良反應之間的關系進行研究具有重要的現(xiàn)實意義[3-4]。本研究就NMIBC患者行BCG膀胱灌注治療的復發(fā)時間與不良反應之間的關系進行分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2021年6月重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院泌尿外科收治的接受BCG膀胱灌注的550例中高危NMIBC患者作為研究對象，其中男415例，女135例，年齡42～76歲，平均（61.28±7.18）歲；腫瘤直徑＜3 cm者419例，腫瘤直徑≥3 cm者99例，另有32例腫瘤大小不確定；TNM分期：Ta期86例，T1期441例，Tis期23例；低級別癌149例，高級別癌379例，另有22例分級不明確；病情嚴重程度：中危144例，高危406例。

1.2 納入及排除標準

納入標準：1）臨床資料完整；2）中高危NMIBC：滿足原發(fā)、單發(fā)、低級別尿路上皮癌、腫瘤直徑＜3 cm且無原位癌即為低危，除低危外均為中高危[5]；3）自愿參與研究，簽署了知情同意書。

排除標準：1）隨訪脫落；2）未嚴格遵照醫(yī)囑接受治療；3）不良反應不明確；4）合并嚴重臟器功能障礙。

1.3 治療方法

將BCG（上海生物制品研究所有限責任公司，國藥準字S20013039）120 mg與0.9%氯化鈉注射液50 ml配備BCG懸液，經尿道插管注入膀胱中，持續(xù)保留2 h，期間叮囑患者每隔30 min更換體位，分為仰臥位、俯臥位、左側臥位和右側臥位，2 h后排出體外。誘導期持續(xù)6周，1次/周，共6次，隨后改為每兩周1次，共3次；維持期1次/月，持續(xù)10次。灌注治療結束后觀察患者疾病情況以及根據個人意愿，選擇結束治療或繼續(xù)灌注治療。灌注期間每3個月引導患者進行膀胱鏡與尿脫落細胞學檢查。

1.4 觀察指標

觀察BCG灌注后患者的不良反應，根據不良反應類型，分為局部不良反應與全身不良反應。局部不良反應包括膀胱炎、血尿、睪丸附睪炎等，全身不良反應包括乏力、發(fā)熱、關節(jié)炎、持續(xù)性高熱、菌血癥等。根據WHO的分級標準，不良反應共分為4級，1級為輕中度不良反應且不良反應持續(xù)時間不足48 h，無需調整治療方案，可繼續(xù)進行治療；2級為重度不良反應且不良反應持續(xù)時間48 h及以上，需要暫時停止治療，直至不良反應緩解后方可繼續(xù)治療；3級為局部或全身性過敏反應，此時也需要暫時停止治療；4級為全身性BCG反應，應立即停止治療。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不良反應發(fā)生情況

550例BCG膀胱灌注治療患者中，86例患者未出現(xiàn)不良反應，根據不良反應發(fā)生的最高級別進行統(tǒng)計，發(fā)生1級不良反應329例，其中尿頻、尿急、尿痛發(fā)生率最高（32.91%）；2級不良反應132例，其中發(fā)熱的發(fā)生率最高（18.36%）；3級不良反應3例，均為肺部結節(jié)（0.55%）；未出現(xiàn)4級不良反應。局部不良反應313例，全身不良反應151例。見表1。

表1 BCG膀胱灌注治療的不良反應

2.2 復發(fā)率及時間

隨訪12個月，發(fā)現(xiàn)1年無復發(fā)生存率為82.18%（452/550），累計復發(fā)率為17.82%（98/550），其中治療后3個月內復發(fā)率為1.64%（9/550），治療后3～6個月復發(fā)率為3.64%（20/550），治療后6～9個月復發(fā)率為6.91%（38/550），治療后9～12個月復發(fā)率為5.44%（31/550）。

2.3 不良反應類型與復發(fā)時間的關系

局部不良反應患者復發(fā)43例，平均復發(fā)時間（7.58±2.28）個月，全身不良反應患者復發(fā)55例，平均復發(fā)時間（7.41±2.39）個月，兩組復發(fā)時間比較差異無統(tǒng)計學意義（t=0.359，P=0.360）。

2.4 不良反應分級與復發(fā)時間的關系

1級不良反應患者中復發(fā)41例，平均復發(fā)時間（8.15±2.24）個月，2級不良反應患者中復發(fā)57例，平均復發(fā)時間（5.28±1.17）個月。2級不良反應患者復發(fā)時間短于1級不良反應患者，差異有統(tǒng)計學意義（t=7.501，P＜0.001）。

2.5 不良反應數量與復發(fā)時間的關系

發(fā)生1種及以下不良反應患者復發(fā)30例，發(fā)生兩種不良反應患者復發(fā)32例，發(fā)生3種及以上不良反應患者復發(fā)36例。發(fā)生1種及以下不良反應患者復發(fā)時間與發(fā)生兩種不良反應患者復發(fā)時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但發(fā)生3種及以上不良反應患者復發(fā)時間明顯短于以上兩組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不良反應數量與復發(fā)時間的關系(個月,±s)

表2 不良反應數量與復發(fā)時間的關系(個月,±s)

注：與1種及以下比較，aP＜0.05

不良反應數量 例數 復發(fā)時間1種及以下 30 11.51±2.28 2種 32 10.54±2.72 3種及以上 36 6.49±1.81a

3 討論

NMIBC是目前臨床常見疾病，在膀胱癌中占比約為70%，其的復發(fā)率較高[6]。目前，醫(yī)學界普遍認為膀胱內BCG灌注治療是中高危NMIBC的首選方式，但國產BCG灌注治療在臨床中的應用時間較短，應用經驗有限，因此對我國BCG膀胱灌注治療NMIBC進行研究具有重要的理論意義與實踐意義[7]。

與單獨行TURBT以及TURBT術后灌注化療相比，TURBT術后行BCG膀胱灌注治療能有效控制NMIBC的復發(fā)率與進展率[8]。有研究指出，BCG灌注患者的復發(fā)率僅為18%左右，1年無復發(fā)生存率可達90%左右[9]。本研究結果顯示，550例BCG膀胱灌注治療患者中，86例未出現(xiàn)不良反應，隨訪12個月，發(fā)現(xiàn)1年無復發(fā)生存率為82.18%，累計復發(fā)率為17.82%，與以上研究結果相似。由此可以看出，對中高危NMIBC患者行BCG膀胱灌注治療的療效較為明顯，對于1年無復發(fā)生存率的差別，一方面原因可能是由于本研究的隨訪時間有限，另一方面則可能是因BCG菌株、灌注劑量不同導致的差別。

目前，BCG治療雖然取得了一定的進展，但由于該治療方式的成本較高，且治療過程中可能會出現(xiàn)一系列不良反應，因此對適合治療的患者進行篩選至關重要。BCG屬于活的減毒結核分枝桿菌，目前臨床中對于其的抗腫瘤作用機制尚未形成統(tǒng)一觀點，但普遍認為與BCG誘發(fā)的先天免疫反應、持久性適應性免疫等有關[10]。無論是哪種誘導方式，BCG均會在局部與全身誘發(fā)先天性以及獲得性免疫應答，激活機體的抗腫瘤免疫反應，從而達到抑制腫瘤復發(fā)、發(fā)展的效果[11]。本研究結果還發(fā)現(xiàn)，局部不良反應患者與全身不良反應患者復發(fā)時間比較差異無統(tǒng)計學意義；發(fā)生2級不良反應患者復發(fā)時間短于發(fā)生1級不良反應患者，差異有統(tǒng)計學意義；發(fā)生1種及以下不良反應患者復發(fā)時間與發(fā)生兩種不良反應患者復發(fā)時間比較差異無統(tǒng)計學意義，但發(fā)生3種及以上不良反應患者復發(fā)時間明顯短于以上兩組，差異有統(tǒng)計學意義。BCG膀胱灌注引發(fā)不良反應主要是由于過敏反應、膀胱黏膜炎癥、物理損傷等因素導致的，常見的不良反應分為局部不良反應與全身不良反應，局部不良反應以尿路刺激癥狀、血尿、肉芽腫性前列腺炎、附睪炎、輸尿管梗阻和膀胱收縮等為主，全身不良反應以發(fā)熱，BCG引起的肺部感染、敗血癥、關節(jié)疼痛、皮疹等為主，還有部分患者在治療過程中可能會出現(xiàn)免疫復合物性腎小球腎炎、脈絡膜炎等眼部反應、腎源性腺瘤、心臟毒性、化膿性淋巴結炎、霉菌瘤、狼瘡和肌肉、骨骼病變等不良反應。本研究結果顯示，不良反應的分級與類型均與患者的復發(fā)時間有一定的關聯(lián)，分析原因可能是隨著不良反應程度加重以及種類的增加，會造成機體肝腎功能負荷增加，對藥物的耐受能力下降，可阻斷BCG的作用機制，導致BCG無法達到理想的抗腫瘤效果[12]。同時，隨著BCG灌注時間的增加，會進一步加劇藥物的毒副作用，因此臨床在進行BCG灌注時應根據患者情況選擇合理的灌注劑量、灌注方案，從而保證BCG灌注的合理性，盡量減輕不良反應的嚴重程度，預防疾病的復發(fā)[13]。

大量研究顯示BCG灌注不良反應發(fā)生率較高，這一定程度上限制了BCG膀胱灌注治療在臨床中的推廣。本研究中患者的不良反應發(fā)生率雖高達84.36%，但其中多數為1級和2級不良反應，經針對性治療或暫時中止治療后即可好轉，僅有5例3級不良反應，經對癥治療與中止治療后也有所好轉。由此可知，BCG膀胱灌注治療在我國臨床應用的可行性較強。雖然本研究中未出現(xiàn)4級不良反應，但臨床中仍應加以重視，4級不良反應的癥狀主要表現(xiàn)為持續(xù)性高熱，隨著病情的發(fā)展還可能引發(fā)多器官衰竭，而4級不良反應的發(fā)生率僅為0.5%左右，且大多發(fā)生于TURBT術后短期BCG膀胱灌注患者中，分析可能與導管性損傷導致的靜脈吸收等因素有關，一般可以在TURBT術后兩周再進行BCG灌注，從而避免全身性BCG反應的發(fā)生[14]。此外，全身性BCG反應的治療一般需要與抗癆治療相結合，因此臨床在制定治療方案時，應當與呼吸內科、結核科等科室進行會診，并制定完善的轉診機制，從而保證治療的安全性，改善患者預后[15]。

綜上所述，BCG膀胱灌注治療的復發(fā)時間與患者不良反應分級、數量有著一定的聯(lián)系，隨著不良反應分級與數量的上升，NMIBC的復發(fā)時間越短。但本研究納入的樣本量較少，仍有待后續(xù)前瞻性、大樣本量的研究明確BCG灌注后不良反應與復發(fā)時間之間的關系。