孫 婷

非小細(xì)胞肺癌屬于臨床常見惡性腫瘤，占肺癌的75%～80%，有較高的病死率。由于該疾病早期階段癥狀表現(xiàn)不典型，易被忽視，發(fā)現(xiàn)時(shí)病情往往已發(fā)展至中晚期階段，已錯(cuò)過手術(shù)最佳時(shí)機(jī)，生存率較低[1]。化療是臨床治療癌癥的常用方法之一，是指利用化學(xué)治療藥物將癌細(xì)胞殺滅從而達(dá)到治療目的。有研究指出，鉑類與培美曲塞第三代化療藥物共同應(yīng)用，是臨床治療非小細(xì)胞肺癌的主要方法[2]。有研究表明，在非小細(xì)胞肺癌治療中，聯(lián)合應(yīng)用培美曲塞與順鉑，療效顯著，且能降低不良反應(yīng)發(fā)生[3]。近年來，隨著腫瘤生物治療學(xué)的不斷發(fā)展，在非小細(xì)胞肺癌治療中，分子靶向藥物已成為新的治療方法。貝伐單抗屬于重組人源化單克隆抗體，通過與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）競爭性結(jié)合，能將VEGF介導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖情況予以抑制，誘導(dǎo)分化，加快細(xì)胞凋亡，從而起到抗腫瘤效果[4]。由于目前有關(guān)順鉑、培美曲塞和貝伐單抗聯(lián)合實(shí)施治療的報(bào)道較少，本研究就貝伐單抗結(jié)合培美曲塞與順鉑化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者細(xì)胞因子及免疫指標(biāo)的影響進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2022年5月山東省公共衛(wèi)生臨床中心收治的200例非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組與B組，每組100例。A組男56例，女44例；年齡55～75歲，平均（63.52±2.11）歲；分期：Ⅲa期31例，Ⅲb期45例，Ⅳ期24例；病理類型：鱗癌65例，腺癌35例。B組男57例，女43例；年齡55～76歲，平均（63.61±2.13）歲；分期：Ⅲa期30例，Ⅲb期47例，Ⅳ期23例；病理類型：鱗癌66例，腺癌34例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理檢查確診；2）預(yù)計(jì)生存時(shí)間不低于3個(gè)月；3）初診，無放化療治療史；4）簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）臟器功能嚴(yán)重異常；2）有放化療、手術(shù)治療史；3）伴急慢性感染、活動(dòng)性肺間質(zhì)病變；4）對(duì)治療藥物存在禁忌證；5）不配合研究。

1.3 治療方法

化療前兩組患者均予以常規(guī)治療，包括補(bǔ)充電解質(zhì)、預(yù)防嘔吐等，持續(xù)應(yīng)用地塞米松（廣東南國藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024618）治療3 d，口服用藥，用藥劑量為8 mg/d；于化療前2周，予以葉酸（常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20003143）口服，用藥劑量為400 μg/d，同時(shí)補(bǔ)充維生素B12（山西利豐華瑞制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H14023061），用藥劑量為1 000 μg/次。

A組采用培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051288）與順鉑（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043888）治療，第1天予以500 mg/m2培美曲塞，靜脈滴注，于1 h內(nèi)滴注完成；化療第1～3天，予以75 mg/m2順鉑，靜脈滴注。

B組在A組基礎(chǔ)上加用貝伐單抗（海正生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20210047）治療，7.5 mg/（kg·d）。1個(gè)療程為28 d，兩組均持續(xù)給藥4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀消失，至少1個(gè)月未有新病灶出現(xiàn)，為完全緩解；病灶縮小程度為50%，且持續(xù)時(shí)間不低于1個(gè)月，為部分緩解；病灶縮小程度未超過50%，或增大程度未超過25%，為穩(wěn)定；病灶增大程度不低于25%，或出現(xiàn)新病灶，為進(jìn)展[5]。治療有效率（%）=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）VEGF水平：比較兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）、血管內(nèi)皮生長因子B（VEGF-B）、血管內(nèi)皮生長因子C（VEGF-C）水平。3）免疫指標(biāo)：檢測(cè)兩組患者治療前后免疫指標(biāo)，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Treg。4）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)患者治療期間胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮膚癥狀等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

B組治療有效率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療有效率比較

2.2 VEGF水平

治療前，兩組EGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，B組VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者VEGF水平比較(pg/ml,±s)

表2 兩組患者VEGF水平比較(pg/ml,±s)

組別VEGF-A VEGF-B VEGF-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A組(n=100) 140.41±13.64 101.04±11.63155.61±9.17 99.71±8.45 135.34±24.27 99.71±14.37 B組(n=100) 139.76±12.80 72.62±8.82 154.33±8.74 70.15±7.16 136.14±23.43 66.36±12.76 t值 0.347 19.471 1.010 26.689 0.237 17.354 P值 0.729 0.001 0.314 0.001 0.813 0.001

2.3 免疫指標(biāo)

治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Treg比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，B組CD4+、CD4+/CD8+高于A組，CD8+、Treg低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者免疫指標(biāo)比較(%,±s)

表3 兩組患者免疫指標(biāo)比較(%,±s)

組別CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ Treg治療前 治療后治療前 治療后 治療前 治療后治療前 治療后A組(n=100) 31.28±7.37 33.78±7.02 26.97±6.3824.30±5.081.12±0.231.39±0.18 6.66±3.565.62±2.35 B組(n=100) 30.24±8.65 36.77±9.15 25.67±6.5422.30±6.121.15±0.191.57±0.25 6.57±3.294.09±2.60 t值 0.915 2.593 1.423 2.515 1.006 5.843 0.186 4.366 P值 0.361 0.010 0.156 0.013 0.316 0.001 0.853 0.001

2.4 不良反應(yīng)

B組不良反應(yīng)發(fā)生率高于A組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌發(fā)病早期臨床癥狀缺乏特異性，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)病情已發(fā)展至中晚期，由于已錯(cuò)過最佳救治時(shí)間，因此在開展治療時(shí)，主要以緩解癥狀、延長生存期和提高生命質(zhì)量為主。對(duì)于癌癥的治療，化療是常用治療手段之一，以往臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用鉑類與第三代細(xì)胞毒藥物進(jìn)行治療，能使治療效果提升，然而患者的預(yù)后并不理想[6]。隨著臨床對(duì)非小細(xì)胞肺癌發(fā)病機(jī)制的深入研究，靶向藥物與化療共同治療逐漸成為研究熱點(diǎn)。培美曲塞屬于新型化療藥物，同時(shí)其也是多靶點(diǎn)的葉酸拮抗劑[7]。貝伐單抗能減少新生血管生成，一定程度影響腫瘤的供氧及供血[8]。

培美曲塞能有效干擾DNA合成代謝途徑，而且還能直接整合到DNA上，將細(xì)胞的有絲分裂與DNA復(fù)制有效阻斷，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。培美曲塞內(nèi)含有多聚谷氨酸鹽，其能對(duì)葉酸依賴酶予以抑制，從多途徑對(duì)嘧啶與嘌呤的合成進(jìn)行抑制[9]。此外，培美曲塞可抑制細(xì)胞分裂所需的各種酶的活性，使細(xì)胞分裂停止在S期，進(jìn)而有效控制腫瘤細(xì)胞增殖。有研究表明，相比多西他賽方案，順鉑與培美曲塞聯(lián)合使用能一定程度延長患者的生存時(shí)間[10]。貝伐單抗為VEGF的人源性單克隆抗體，能夠內(nèi)源性競爭結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體，抑制血管形成，從而將腫瘤血供阻斷，對(duì)抑制腫瘤生長具有重要作用[11]。此外，貝伐單抗的應(yīng)用，還能加快腫瘤血管的正?；?，使血管通透性增加，降低組織間隙壓力，利于化療藥物濃度提升，提高殺滅腫瘤的作用。在本研究中，B組治療有效率高于A組，表明聯(lián)合應(yīng)用順鉑、培美曲塞和貝伐單抗治療非小細(xì)胞肺癌能取得較好療效。

腫瘤擴(kuò)散、生長的基礎(chǔ)為相應(yīng)血管生成，該過程中需要多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。VEGF屬于特異性血管通透因子，能有效激活酪氨酸激酶受體，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后B組VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于A組，提示對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者予以貝伐單抗、培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療，療效確切，能使VEGF水平下降。腫瘤患者經(jīng)化療治療后，會(huì)將部分免疫細(xì)胞殺滅，使機(jī)體免疫功能降低，而腫瘤的發(fā)展發(fā)生與免疫功能有一定的相關(guān)性。T淋巴細(xì)胞在抗腫瘤免疫中是必不可少的免疫細(xì)胞，能直接殺滅腫瘤細(xì)胞，激活免疫系統(tǒng)其他成分，達(dá)到抗腫瘤目的[13]。Treg作為負(fù)向調(diào)控細(xì)胞，其表達(dá)水平在正常機(jī)體內(nèi)相對(duì)較低，而惡性腫瘤能將Treg細(xì)胞激活，成為具有免疫抑制功能的細(xì)胞，能對(duì)免疫系統(tǒng)予以抑制，加快腫瘤細(xì)胞增殖，與肺癌的發(fā)展、治療和預(yù)后有一定關(guān)聯(lián)性[14]。本研究中，治療后，B組CD4+、CD4+/CD8+高于A組，CD8+、Treg低于A組，說明聯(lián)合應(yīng)用順鉑、培美曲塞和貝伐單抗進(jìn)行治療，能有效提高患者免疫功能，延緩腫瘤進(jìn)展。貝伐單抗可有效調(diào)節(jié)免疫功能，抑制Treg細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，提高T淋巴細(xì)胞水平，改善免疫功能[15]。此外，本研究中，B組不良反應(yīng)發(fā)生率高于A組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示相比常規(guī)的順鉑、培美曲塞聯(lián)合用藥，加用貝伐單抗治療不會(huì)增加不良反應(yīng)。

綜上所述，順鉑、培美曲塞和貝伐單抗聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌臨床效果顯著，有利于病情緩解，改善患者細(xì)胞因子水平、免疫功能，而且還能使不良反應(yīng)發(fā)生率降低，具有可靠性及安全性。