陳 惠，劉百靈，梅 燕，岑白梅

（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心柳州醫(yī)院，廣西婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，廣西科技大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院，兒童醫(yī)院圍生保健科，廣西 柳州 545616）

近年來，隨著超聲診斷精確度的提高及圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)胎兒除頸項(xiàng)透明層厚度（NT）以外的其他軟指標(biāo)與胎兒染色體異常也有一定相關(guān)性，其中胎兒鼻骨發(fā)育不良是產(chǎn)前診斷染色體異常一個(gè)重要的軟指標(biāo)[1]。有研究表明胎兒鼻骨發(fā)育異常與染色體異常有關(guān)[2]。本文旨在分析胎兒鼻骨發(fā)育不良合并異常產(chǎn)前診斷結(jié)果的異常檢出率并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018 年8 月—2019 年12 月在我院進(jìn)行孕期產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨發(fā)育不良的孕婦納為研究對(duì)象，孕婦年齡為18 ～43 歲，孕周為16 ～30+6孕周。經(jīng)咨詢?cè)袐D及家屬均簽署同意書，并進(jìn)行術(shù)前評(píng)估無手術(shù)禁忌證，共納入孕婦139 例。

1.2 方法

1.2.1 測(cè)量方法 分別于孕早期、孕中期、孕晚期進(jìn)行超聲檢查，胎兒鼻骨發(fā)育不良包括胎兒鼻骨缺失及鼻骨短?。海?）鼻骨缺失。胎兒矢狀面、橫切面一側(cè)或雙側(cè)鼻骨未顯示（無鼻骨強(qiáng)回聲）。（2）鼻骨短小。胎兒矢狀面顯示一側(cè)或雙側(cè)鼻骨長(zhǎng)度＜2.5 mm 或長(zhǎng)度＜同孕周正常值-2.5 SD[3-4]。

1.2.2 研究方法 對(duì)于超聲診斷胎兒鼻骨發(fā)育不良者，行介入性產(chǎn)前診斷。孕中期（孕16 ～26 周）者行羊膜腔穿刺術(shù)，孕晚期（孕周大于26 周）者行臍靜脈穿刺術(shù)。產(chǎn)前診斷標(biāo)本按標(biāo)準(zhǔn)送細(xì)胞培養(yǎng)及胎兒染色體G 顯帶核型分析及拷貝數(shù)變異（CNVs）檢查。我院CNVs 測(cè)序在Illumina 測(cè)序平臺(tái)完成，檢測(cè)染色體微缺失與微重復(fù)，結(jié)果查詢UCSC、ISCA、OMIM、DGV 等數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)資料采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)染色體異常檢出率等計(jì)數(shù)資料，采用百分比（%）表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胎兒鼻骨發(fā)育不良的染色體核型異常結(jié)果

孕期超聲提示胎兒鼻骨發(fā)育不良孕婦共139 例，其中單純鼻骨發(fā)育不良者119 例，檢測(cè)出染色體異常共19例，占16.0%。其中21-三體10 例（10/19，52.6%），性染色異常3例（3/19，15.8%），其他染色體異常6例（6/19，31.6%）。鼻骨發(fā)育不良合并其他超聲異常者共20 例，檢測(cè)出染色體異常共15 例，占75.0%，其中21-三體11 例（11/20，55.0%），18-三體2 例，（2/20,10.0%），13-三體1 例，（1/20，5.0%），性染色體異常1 例（1/20，5.0%）。詳見表1。

表1 胎兒鼻骨發(fā)育不良的染色體核型異常結(jié)果（n=139）

2.2 胎兒鼻骨發(fā)育不良與CNVs 異常結(jié)果

CNVs 測(cè)序結(jié)果顯示，139 例胎兒鼻骨發(fā)育不良孕婦，除去染色體核型異常者，共檢出15 例CNVs 異常結(jié)果，其中多態(tài)性9 例，致病性6 例。致病性病例中5 例為單純性鼻骨發(fā)育不良，1 例為鼻骨發(fā)育不良合并其他超聲異常。詳見表2。

3 討論

胎兒鼻骨是由額鼻骨演變而來的，于妊娠第6 周形成、第9 周開始骨化，妊娠10 周面部正中矢狀切面可顯示鼻骨[5]。胎兒鼻骨一般隨著孕周生長(zhǎng)，孕3 個(gè)月在超聲下基本能檢測(cè)出鼻骨長(zhǎng)度，但仍有部分胎兒在早孕階段鼻骨骨化不好，并且超聲醫(yī)師的主觀差異有可能影響判斷的準(zhǔn)確性，另外對(duì)胎兒矢狀切面技術(shù)掌握參差不齊會(huì)導(dǎo)致孕早期胎兒鼻骨缺失假陽性增加。孕中期對(duì)胎兒鼻骨的評(píng)估效能與孕早期基本相同，其優(yōu)勢(shì)在于能大大降低鼻骨成像的技術(shù)難度[6]，因此孕中期有利于鼻骨發(fā)育測(cè)量。妊娠15 ～22 周正常胎兒以及唐氏綜合征胎兒中鼻骨缺失/發(fā)育不良發(fā)病率為0.5%～43%[7]。因此有研究報(bào)道，胎兒鼻骨發(fā)育不良可以作為產(chǎn)前染色體異常的診斷指征[8]。本文對(duì)139 例孕中期發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨發(fā)育不良的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷，結(jié)果顯示，胎兒?jiǎn)渭儽枪前l(fā)育不良中21-三體檢出率為8.4%（10/119），性染色體異常及其他染色體結(jié)構(gòu)異常檢出率為7.6%（9/119）。當(dāng)合并超聲其他結(jié)構(gòu)異常時(shí)染色體核型異常檢出率明顯升高。在20 例鼻骨發(fā)育不良合并其他超聲異常者中，21-三體檢出率為55.0%，其18-三體、13-三體發(fā)生率均較單純鼻骨發(fā)育不良者檢出率升高。這與楊昕等[8]人的研究結(jié)果基本相近。提示胎兒鼻骨發(fā)育不良與胎兒染色體異常有一定相關(guān)性，尤其是合并其他超聲異常時(shí)染色體異常發(fā)生率更高，因此超聲提示胎兒鼻骨發(fā)育不良的孕婦建議行介入性產(chǎn)前診斷，檢查胎兒染色體核型。

本研究中對(duì)于胎兒鼻骨發(fā)育不良病例除了檢查胎兒染色體核型外，還進(jìn)行了胎兒羊水穿刺檢查，傳統(tǒng)的核型分析只能檢測(cè)5 ～10 Mb 以上的染色體片段重復(fù)和缺失，并且對(duì)致病性的微缺失或微重復(fù)染色體異常檢出率低[9-10]。CNV-Seq 技術(shù)可以在全基因組范圍內(nèi)以較高的分辨率檢測(cè)染色體的微缺失及微重復(fù)變異，并且能夠判斷異常片段的位置。本研究中在染色體核型檢查正常病例中檢測(cè)出16 例CNVs 異常，其中6 例為致病性CNVs，檢出率為4.3%（6/139），其結(jié)果查詢UCSC、ISCA、OMIM、DGV等數(shù)據(jù)庫(kù)，提示胎兒可表現(xiàn)為自閉癥、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力障礙或多器官發(fā)育異常等，預(yù)后較差。郭莉等[11]在其研究中也提到胎兒鼻骨發(fā)育異常病例常規(guī)G 顯帶未見異常者應(yīng)建議行羊水穿刺檢查，避免漏診。從本研究數(shù)據(jù)可以看出，單純鼻骨發(fā)育不良CNVs 異常發(fā)生率較合并超聲異常的CNVs 異常發(fā)生率高，故在臨床咨詢過程中無論是否為單純鼻骨發(fā)育不良均應(yīng)提供染色體核型和CNVs 檢查意見。

綜上所述，單純鼻骨發(fā)育不良及合并其他超聲異常的胎兒不僅可能與染色體非整倍數(shù)異常有關(guān)，還可能存在平衡易位，同時(shí)仍有可能與染色體微缺失/微重復(fù)綜合征有關(guān)。因此當(dāng)孕期B 超發(fā)現(xiàn)胎兒鼻骨發(fā)育不良時(shí)，無論是否合并超聲其他結(jié)構(gòu)異常，均建議行有創(chuàng)產(chǎn)前診斷，檢查胎兒染色體核型并進(jìn)行羊水穿刺檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，盡量避免致病性染色體異常胎兒出生。