【摘要】目的 探討阿德福韋酯、拉米夫定聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療乙型肝炎（簡稱乙肝）肝硬化的效果，為臨床提供參考。方法 選取2020年1月至2023年1月秦安縣人民醫(yī)院收治的70例乙肝肝硬化患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（使用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療）和觀察組（使用阿德福韋酯、拉米夫定聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療），各35例。比較兩組患者肝功能指標(biāo)水平、肝纖維化指標(biāo)水平、腹部彩超結(jié)果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與治療前比較，兩組患者治療后總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平均降低，且觀察組降低幅度均大于對照組（均Plt;0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平均降低，且觀察組降低幅度均大于對照組（均Plt;0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后脾臟厚度、門靜脈直徑均減小，且觀察組減小幅度均大于對照組（均Plt;0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 乙肝肝硬化患者采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌輔助治療可改善其肝功能，還可抑制肝臟纖維化進(jìn)程。

【關(guān)鍵詞】阿德福韋酯；拉米夫定；雙歧桿菌三聯(lián)活菌； 乙型肝炎肝硬化；肝功能

【中圖分類號】R575 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.04.0047.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.04.016

乙型肝炎（簡稱乙肝）肝硬化作為消化系統(tǒng)常見疾病，主要是因乙肝病毒（HBV）感染引起，臨床早期可表現(xiàn)為黃疸、食欲減退、肝掌及蜘蛛痣等癥狀，晚期則會出現(xiàn)腹水等癥狀[1]。目前，臨床主要使用抗病毒藥物治療乙肝，其中阿德福韋酯、拉米夫定為常用的核苷類抗病毒藥物，兩者常聯(lián)合應(yīng)用。由于乙肝肝硬化患者肝功能受損，影響膽汁的分泌和排泄，從而影響胃腸道的消化功能，進(jìn)一步加重病情，核苷類抗病毒藥物具有一定的局限性[2]。有研究表明，雙歧桿菌三聯(lián)活菌可對乙肝肝硬化患者的腸道菌群環(huán)境產(chǎn)生積極影響，可有效調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，用于乙肝肝硬化的治療有一定的效果[3]。但關(guān)于其聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療乙肝肝硬化的報道較少。本研究深入探討阿德福韋酯、拉米夫定聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌在乙肝肝硬化治療中的實(shí)際效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2023年1月秦安縣人民醫(yī)院收治的70例乙肝肝硬化患者為研對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（使用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療）和觀察組（使用阿德福韋酯、拉米夫定聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療），各35例。對照組患者中男性20例，女性15例；年齡30～62歲，平均年齡（43.11±8.32）歲；病程2～6年，平均病程（4.31±0.24）年；BMI 20～24 kg/m2，平均BMI（22.38±1.35）kg/m2；肝功能Child-Pugh分級[4]：A級12例，B級16例，C級7例。觀察組患者中男性19例，女性16例；年齡30～60歲，平均年齡（42.95±8.57）歲；病程1～6年，平均病程（4.21±0.59）年；BMI 21～24 kg/m2，平均BMI（22.52±1.25）kg/m2；肝功能Child-Pugh分級：A級11例，B級15例，C級9例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），可比。本研究經(jīng)秦安縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合乙肝肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑵腸道菌群失調(diào)者；⑶存在食管胃底靜脈曲張者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并器官功能障礙者；⑵對本研究藥物過敏者；⑶存在凝血功能異常者；⑷存在消化道出血等合并癥者；⑸非 HBV 所致肝硬化者；⑹合并精神疾病者；⑺妊娠、 哺乳期婦女。

1.2 治療方法 兩組患者均給予護(hù)肝、利尿、人血清白蛋白及抗感染等常規(guī)綜合治療。給予對照組患者阿德福韋酯（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20050803，規(guī)格：10 mg/片）口服治療，10 mg/次，1次/d；拉米夫定（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103481，規(guī)格：0.1 g/片）口服治療，0.1 g/次，1次/d。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌輔助治療，口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（晉城海斯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S19993065，規(guī)格：210 mg/粒），630 mg/次，3次/d。兩組患者均持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組患者肝功能指標(biāo)。治療前后分別抽取患者空腹肘靜脈血3 mL，使用離心機(jī)（湖南湘立科學(xué)儀器有限公司，湘長械備20230181號，型號：MiniG2500）離心（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時間10 min，半徑10 cm）后取上層清液，使用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（山東博科診斷科技有限公司，魯械注準(zhǔn)20202220932 ，型號：BKI1100）以酶聯(lián)免疫吸附法測定總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平。⑵比較兩組患者肝纖維化指標(biāo)。在治療前后測定患者透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）的水平，采血和離心方式同⑴，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀以化學(xué)發(fā)光法檢測。⑶比較兩組患者腹部彩超結(jié)果。使用彩色多普勒超聲系統(tǒng)（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：DC-35 Pro）檢測患者治療前后脾臟厚度及門靜脈直徑。⑷比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄患者惡心嘔吐、頭暈、腹瀉及乏力的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率=各項不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以（x）表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者各項肝功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）；治療后，兩組患者各項肝功能指標(biāo)水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組患者各項肝纖維化指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）；治療后，兩組患者各項肝纖維化指標(biāo)水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者腹部彩超結(jié)果比較 治療前，兩組患者腹部彩超結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）；治療后，兩組患者脾臟厚度及門靜脈直徑均較治療前減小，且觀察組均小于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

目前，臨床治療乙肝肝硬化一般采用核苷類抗病毒藥物，該類藥物可抑制病毒復(fù)制，延緩疾病進(jìn)展，但無法改善患者腸道菌群紊亂的情況，且聯(lián)合應(yīng)用存在惡心嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)[6-7]。有研究指出，雙歧桿菌三聯(lián)活菌可通過補(bǔ)充腸道有益菌群、抑制有害菌群生長，達(dá)到調(diào)節(jié)腸道菌群平衡的作用[8]。對于肝硬化患者，這種治療方式有助于降低血液中的內(nèi)毒素水平，減輕對肝臟的進(jìn)一步損傷，進(jìn)一步改善腸道環(huán)境，降低炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)肝功能。因此，本研究探討雙歧桿菌三聯(lián)活菌輔助治療乙肝肝硬化的效果。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者各項肝功能指標(biāo) 水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌輔助干預(yù)可有效改善乙肝肝硬化患者的肝功能。有研究表明，乙肝肝硬化患者肝功能受損，體內(nèi)腸道細(xì)菌增多，內(nèi)毒素水平增加，并促使其血清TBIL、ALT、AST和GGT水平升高[9]。腸道有害菌群異常增殖可提高內(nèi)毒素水平，腸道蛋白質(zhì)被抑制，腸道屏障功能受損，導(dǎo)致菌群失調(diào)，并加重腸道桿菌異常繁殖，最終形成惡性循環(huán)。本研究采用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，其中阿德福韋酯能有效抑制HBV復(fù)制，促進(jìn)轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常水平，有效改善肝臟炎癥、壞死和纖維化狀況，降低病毒變異率。而拉米夫定可迅速使患者血清HBV-DNA降至檢測水平以下，肝功能得到顯著改善，但由于乙肝肝硬化病情復(fù)雜，單藥應(yīng)用效果欠佳，故而將兩種藥物聯(lián)合，達(dá)到覆蓋多重耐藥位點(diǎn)作用。而觀察組患者采用的雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊可修復(fù)腸道生物屏障，阻礙細(xì)菌移位，抑制過度繁殖的腸道致病菌，減輕炎癥反應(yīng)。同時，雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊是一種雙歧桿菌三聯(lián)活菌，可以減輕肝臟炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，有助于改善肝功能指標(biāo)。此外，益生菌還可以降低腸道中內(nèi)毒素的水平，減少內(nèi)毒素進(jìn)入血液，進(jìn)一步減輕肝臟的負(fù)擔(dān)。

HA、LN、Ⅳ-C和PC-Ⅲ水平變化與乙肝肝硬化患者肝纖維化程度聯(lián)系密切。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后各項肝纖維化指標(biāo)水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌輔助干預(yù)乙肝肝硬化可抑制肝纖維化進(jìn)展。分析原因，阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用可抑制患者HBV的復(fù)制和繁殖，抑制肝臟炎癥及纖維化進(jìn)展。雙歧桿菌三聯(lián)活菌可改善腸道內(nèi)環(huán)境，修復(fù)受損的腸道屏障功能，減輕炎癥反應(yīng)，改善肝功能。脾臟厚度與門靜脈直徑是評估慢性肝病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。脾臟厚度增加和門靜脈直徑擴(kuò)張通常與門靜脈高壓和肝功能減退有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后脾臟厚度、門靜脈直徑均小于對照組。分析原因，雙歧桿菌三聯(lián)活菌通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡和改善腸道環(huán)境，對慢性肝病的治療起到輔助作用。雙歧桿菌三聯(lián)活菌通過增加腸道有益菌的數(shù)量，抑制腸道有害細(xì)菌的過度繁殖，減少內(nèi)毒素的續(xù)收改善肝臟的代謝功能和高動力循環(huán)狀態(tài)，從而減少、延緩肝硬化及其各種并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[10]。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異不大，提示兩種用藥方案均具備良好的安全性，且聯(lián)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，患者均可耐受，與茍曉盼等[11]研究結(jié)論相符。

綜上所述，雙歧桿菌三聯(lián)活菌輔助用藥對乙肝肝硬化患者的肝功能、肝臟纖維化改善效果顯著，且用藥安全性良好，值得臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

錢建丹，趙鴻，王貴強(qiáng).慢性乙型肝炎肝纖維化/肝硬化的治療現(xiàn)狀[J].臨床肝膽病雜志， 2021， 37（12）： 2909-2913.

盛秋菊，韓超，丁洋，等.慢性乙型肝炎抗病毒治療與疾病長期預(yù)后：慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）更新要點(diǎn)解讀[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志， 2020， 40（6）： 441-445.

符仲標(biāo)，唐明亮，劉昌江，等.乙肝肝硬化患者腸道菌群的特征及雙歧桿菌三聯(lián)活菌的療效[J].中國老年學(xué)雜志， 2022， 42（7）： 1614-1616.

王秋和，劉海博，蔡景治，等.歐洲肝病學(xué)會2016年肝臟血管病指南[J].中華消化雜志， 2016， 36（3）： 145-149.

中華消化雜志. 乙肝肝硬化診療規(guī)范專家共識2014[J]. 藥學(xué)與臨床研究， 2014， 22（2）： 99.

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.肝硬化診治指南[J].中華肝臟病雜志， 2019， 27（11）： 846-865.

范凌，楊麗，楊軍，等.拉米夫定、阿德福韋酯單藥及聯(lián)合應(yīng)用對乙肝肝硬化患者Child-Pugh分級及LSM的影響[J].北華大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）， 2021， 22（1）： 65-68.

那妍，婁憲芝.雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的臨床療效[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2020， 49（2）： 144-146， 150.

冉曉娟，楊京，羅天永.抗病毒聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌對乙肝肝硬化患者療效、免疫功能及肝纖維化指標(biāo)的影響[J].中外醫(yī)療， 2021， 40（9）： 76-78.

許日新，林俊芳，鄧雅麗.慢性乙型肝炎肝硬化患者雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合抗病毒藥物治療效果及機(jī)體免疫功能的變化[J].慢性病學(xué)雜志， 2020， 21（12）： 1798-1801.

茍曉盼，鄧麗娟，王月興，等.雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合抗病毒治療對乙肝肝硬化患者免疫和肝纖維化指標(biāo)的影響[J/CD].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志， 2020， 4（2）： 56-57.