【摘要】目的 探討替羅非班用于行阿替普酶溶栓后早期神經(jīng)功能惡化（END）的急性腦梗死（ACI）患者的效果，為臨床提供參考。方法 回顧性分析2020年1月至2023年6月玉林市第三人民醫(yī)院收治的行阿替普酶溶栓后發(fā)生END的43例ACI患者的臨床資料。所有患者均在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予阿替普酶進行溶栓，根據(jù)發(fā)生END時是否使用替羅非班分為兩組。予以對照組患者氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療（21例），予以觀察組患者替羅非班微泵輸注治療72 h，在替羅非班輸注結(jié)束前4 h加氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療（22例）。比較兩組患者不同時間點美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分；比較兩組患者溶栓治療后30 d的改良Rankin量表（mRS）評分及替羅非班治療后72 h出血事件、血管再閉塞發(fā)生率；比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 溶栓前、溶栓治療后1 h及END時，兩組患者NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）；溶栓治療后7 d與溶栓治療后30 d，觀察組患者的NIHSS評分均低于對照組（均Plt;0.05）。溶栓治療后30 d，觀察組患者的mRS評分低于對照組（Plt;0.05）。替羅非班治療結(jié)束后72 h，兩組患者各項出血事件與血管再閉塞發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 替羅非班治療在阿替普酶溶栓后END的ACI患者中的治療效果較好，可改善其神經(jīng)功能，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】急性腦梗死；阿替普酶；溶栓；替羅非班；早期神經(jīng)功能惡化

【中圖分類號】R741 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.04.0044.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.04.015

阿替普酶靜脈溶栓是目前治療急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的有效方式之一，有研究顯示，在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受溶栓治療的效果確切，且安全性較高，大部分患者接受治療后1～3 d病情可有所緩解，但部分患者癥狀改善不佳，甚至發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）[1]。有研究顯示，發(fā)生END是ACI患者死亡的獨立危險因素[2]。因此，溶栓后聯(lián)合其他藥物促進血管再通并減少血栓形成，對改善患者病情和預(yù)后有積極意義。替羅非班是抗血小板藥物，與傳統(tǒng)抗血小板藥物相比，替羅非班靜脈泵注后可快速發(fā)揮抗血栓作用[3]?；诖?，本研究分析替羅非班治療ACI溶栓后END的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至2023年6月于玉林市第三人民醫(yī)院溶栓后發(fā)生END的43例ACI患者的臨床資料。所有患者均在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予阿替普酶進行溶栓，根據(jù)發(fā)生END時是否使用替羅非班分為對照組（21例）和觀察組（22例）。對照組患者中男性15例，女性6例；年齡58～78歲，平均年齡（67.86±2.73）歲；發(fā)病至溶栓時間150～213 min，平均發(fā)病至溶栓時間（180.13±27.54）min；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?例，高血脂17例，2型糖尿病11例。觀察組患者中男性16例，女性6例；年齡65～80歲，平均年齡（68.76±3.42）歲；發(fā)病至溶栓時間146～205 min，平均發(fā)病至溶栓時間（178.84±25.87）min；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?0例，高血脂18例，2型糖尿病10例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)玉林市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；⑵發(fā)病至接受溶栓治療時間≤4.5 h；⑶溶栓治療后24 h內(nèi)發(fā)生END[END診斷標(biāo)準(zhǔn)：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[5]評分≥4分，排除癥狀性出血轉(zhuǎn)化、早期心肺并發(fā)癥及早期再發(fā)缺血性卒中等疾病，即可確診為END]；⑷住院時間≥7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴溶栓治療后頭顱CT提示腦出血或大面積腦梗死者；⑵3個月內(nèi)死亡者；⑶對本研究應(yīng)用藥物過敏者；⑷合并肝、腎功能嚴(yán)重障礙者；⑸合并血液、呼吸或循環(huán)系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；⑹合并惡性腫瘤者。

1.2 治療方法 所有患者在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG，國藥準(zhǔn)字SJ20160054，規(guī)格：20 mg/支）或（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG，國藥準(zhǔn)字SJ20160055，規(guī)格：50 mg/支）靜脈溶栓治療，總劑量為0.9 mg/kg，先取總劑量的10%進行靜脈推注，剩余的90%劑量與50 mL生理鹽水充分混合后于1 h內(nèi)勻速微泵注入。對照組患者在溶栓后24 h給予口服氫氯吡格雷（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203269，規(guī)格：75 mg/片）75 mg/次，1次/d；口服阿司匹林（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國藥準(zhǔn)字HJ20160685，規(guī)格：100 mg/片）100 mg/次，1次/d，共治療21 d。觀察組患者發(fā)生END時予以替羅非班[成都倍特藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193283，規(guī)格：100 mL/瓶（5 mg∶0.9 g）]或[四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183517，規(guī)格：100 mL/瓶（5 mg∶0.9 g）]，在阿替普酶靜脈溶栓后2～24 h采用輸液注射泵（上海雷恩醫(yī)療器械有限公司，滬械注準(zhǔn)20172540386，型號：LINSZ-10B）泵入替羅非班0.4 μg/（kg·min），持續(xù)泵注30 min，后按0.1 μg/（kg·min）泵注72 h，結(jié)束前4 h口服氯吡格雷、阿司匹林，治療時間、劑量同對照組。兩組患者常規(guī)監(jiān)測生命體征，予以吸氧、控制血壓、血糖、開放側(cè)支循環(huán)、他汀類藥物降脂、穩(wěn)定斑塊和營養(yǎng)神經(jīng)等治療。期間密切關(guān)注患者癥狀，發(fā)生END時需對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組患者NIHSS評分。統(tǒng)計兩組患者入院溶栓前、溶栓治療后1 h、END時、溶栓治療后7 d及溶栓治療后30 d的NIHSS評分，NIHSS滿分為42分，評分越低則表示神經(jīng)功能越好[5]。如患者出院囑患者入院復(fù)查時進行評定。⑵比較兩組患者預(yù)后情況。溶栓治療后30 d，采用改良Rankin量表（mRS）[6]評估兩組患者預(yù)后情況，mRS評分范圍為0～6分，gt;2分為預(yù)后不良，≤2分為預(yù)后良好。記錄替羅非班治療結(jié)束后72 h的出血事件（癥狀性出血、非癥狀性出血及其他出血）及血管再閉塞發(fā)生情況。⑶比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、皮疹、皮下出血、血尿及血便。不良反應(yīng)總發(fā)生率=各項不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（x）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不同時間點結(jié)果比較采用重復(fù)測量方差分析，其兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NIHSS評分比較 溶栓前、溶栓治療后1 h及END時，兩組患者NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）；溶栓治療后7 d與溶栓治療后30 d，觀察組患者的NIHSS評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者預(yù)后情況比較 溶栓治療后30 d，觀察組患者的mRS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；替羅非班治療結(jié)束后72 h，兩組患者各項出血事件與血管再閉塞發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表3。

3 討論

ACI是由多種因素導(dǎo)致腦組織供血障礙，繼而因缺氧、缺血引發(fā)的神經(jīng)功能障礙。阿替普酶溶栓是治療ACI的一線方案，其效果已得到臨床證實[7]，在發(fā)病3～4.5 h內(nèi)溶栓治療是安全有效的；但溶栓后仍有部分患者會發(fā)生神經(jīng)功能惡化，其中大部分在24 h內(nèi)發(fā)生，該現(xiàn)象稱為END[8]。這可能是因為藥物溶栓的同時引起血小板活化，與纖維蛋白原（FIB）結(jié)合，出現(xiàn)新血栓。因此，對END患者進行早期抗血小板治療，或可緩解病情、降低死亡率。替羅非班可阻斷血小板與FIB結(jié)合，抗血栓形成，效果良好。

本研究結(jié)果顯示，溶栓治療后7 d與溶栓治療后30 d，觀察組患者的NIHSS評分低于對照組，這提示替羅非班可改善溶栓后發(fā)生END的ACI患者神經(jīng)功能，與代凌等[9]研究結(jié)果相似，說明替羅非班可有效溶解血栓，從而減輕神經(jīng)損傷。分析原因，與其他抗血小板藥物相比，替羅非班半衰期更短，可在給藥5 min后快速起效，持續(xù)時間達3～8 h，替羅非班可競爭性結(jié)合血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體，從而減少血小板的激活，達到抗血栓作用；同時，替羅非班還可與阿替普酶發(fā)揮協(xié)同作用，增強溶栓效果，減少血栓形成，從而避免血管再閉塞等，促使腦組織血流灌注和供氧的恢復(fù)，從而減少神經(jīng)損傷的發(fā)生[10]。

本研究結(jié)果顯示，溶栓治療后30 d，觀察組患者的mRS評分低于對照組，這提示替羅非班的應(yīng)用可以改善患者預(yù)后情況。分析原因，替羅非班作為一種GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可以阻斷GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合而抑制血小板聚集，并直接作用于血小板聚集的最后通路，抗血小板的效果顯著[11]。本研究結(jié)果顯示，替羅非班治療結(jié)束后72 h，兩組患者各項出血事件與血管再閉塞發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組患者血管再閉塞發(fā)生率為4.55%，略低于對照組的23.81%，這提示替羅非班在降低血管再閉塞發(fā)生率上具備一定應(yīng)用價值。分析原因，替羅非班不影響脂多糖誘導(dǎo)的凝血活化或纖溶活性，降低ACI復(fù)發(fā)率，減少血管再閉塞情況發(fā)生[12]。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示替羅非班的安全性理想。阿替普酶溶栓治療在注射5 min時可起效，30 min內(nèi)可抑制90%的血小板聚集，停藥4 h可恢復(fù)血小板功能；因此，控制用藥劑量和給藥時間較便捷，可有效避免出血事件發(fā)生[13]。但本研究納入樣本量較少，選擇病例上難免有偏倚；同時，由于相關(guān)研究較少，對替羅非班使用劑量和給藥時間尚不明確，在后續(xù)需擴大樣本量，進行多中心、長時間的對照研究，以進一步證實本研究結(jié)果。

綜上所述，替羅非班用于溶栓后發(fā)生END的ACI患者，可改善其神經(jīng)功能及預(yù)后，用藥安全性理想。

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