作者簡(jiǎn)介：徐夢(mèng)詩，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：腦血管疾病的診療。

【摘要】目的 探討阿加曲班聯(lián)合依達(dá)拉奉右崁醇治療對(duì)急性腦梗死（ACI）患者炎癥指標(biāo)、神經(jīng)功能及認(rèn)知功能、不良反應(yīng)的影響，并評(píng)價(jià)其臨床療效。方法 回顧性分析蘇州市第九人民醫(yī)院2021年1月至2023年12月收治的68例ACI患者的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同分組，各34例，將采用依達(dá)拉奉右崁醇治療的患者作為單用組，采用依達(dá)拉奉右崁醇聯(lián)合阿加曲班治療的患者作為聯(lián)合組，兩組患者均治療14 d。比較兩組患者治療前后血清超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 聯(lián)合組臨床總有效率較單用組高，但經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后兩組患者血清hs-CRP、Hcy、NLR水平較治療前均降低，且聯(lián)合組更低；治療后兩組患者NIHSS評(píng)分較治療前降低，且聯(lián)合組較單用組更低，MMSE評(píng)分較治療前升高，且聯(lián)合組較單用組更高（均Plt;0.05）；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 阿加曲班聯(lián)合依達(dá)拉奉右崁醇治療ACI臨床療效確切，可有效改善患者的神經(jīng)及認(rèn)知功能，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，且不會(huì)明顯增加藥物不良反應(yīng)，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】依達(dá)拉奉右崁醇 ; 阿加曲班 ; 急性腦梗死 ; 神經(jīng)功能 ; 認(rèn)知功能

【中圖分類號(hào)】R972 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.04.0013.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.04.005

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是因多種原因造成腦動(dòng)脈管腔狹窄與閉塞，從而導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧甚至壞死的腦血管病變。目前臨床認(rèn)為炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)貫穿ACI的整個(gè)發(fā)生發(fā)展過程，患者常采用抗凝、抗血小板聚集、改善微循環(huán)等治療方案，但部分患者治療后，仍可造成腦組織損傷，從而阻礙患者認(rèn)知功能與神經(jīng)功能的恢復(fù)[1]。依達(dá)拉奉右崁醇作為一種腦神經(jīng)保護(hù)劑，主要成分包括依達(dá)拉奉與右莰醇，其中依達(dá)拉奉有清除氧自由基和抑制遲發(fā)性神經(jīng)元凋亡的功能；右莰醇則具有抗炎作用，能抑制炎性因子表達(dá)，避免腦組織進(jìn)一步損傷，但單一用藥難以徹底阻斷ACI患者因缺血所致的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[2]。阿加曲班是一種抗凝劑，能與凝血酶上的活性位點(diǎn)發(fā)生可逆性結(jié)合，從而抑制凝血酶參與的凝血過程，緩解ACI患者腦缺血癥狀及機(jī)體因凝血造成的炎癥反應(yīng)[3]。鑒于此，本研究旨在探討阿加曲班聯(lián)合依達(dá)拉奉右崁醇治療ACI患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析蘇州市第九人民醫(yī)院2021年1月至2023年12月收治的68例ACI患者的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同分為單用組和聯(lián)合組，各34例。單用組患者中年齡45～80歲，平均（62.39±3.49）歲；男性19例，女性15例。聯(lián)合組患者中年齡45～81歲，平均（62.84±3.84）歲；男性20例，女性14例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》 [4]中ACI的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵首次發(fā)病，且發(fā)病至入院在48 h內(nèi)；⑶無法行溶栓治療；⑷美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS） [5]評(píng)分4～24分；⑸病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴重要器官功能異常；⑵對(duì)本次治療藥物過敏；⑷既往有開顱手術(shù)史；⑸近3個(gè)月內(nèi)使用過抗凝藥物；⑹伴活動(dòng)性出血疾病。本研究經(jīng)蘇州市第九人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者均接受抗血小板、調(diào)血脂、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等常規(guī)治療，同時(shí)對(duì)伴有基礎(chǔ)疾病的患者給予相應(yīng)的對(duì)癥治療。單用組在以上治療基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉右莰醇治療，將30 mg依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液（海南先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20200007，規(guī)格：5 mL∶依達(dá)拉奉10 mg與右莰醇2.5 mg）與100 mL 0.9%氯化鈉注射液混合，靜脈滴注0.5 h，2次/d，連續(xù)治療14 d。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上同時(shí)加用阿加曲班治療7 d，將10 mL阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20050918，規(guī)格：20 mL∶10 mg）與100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合，連續(xù)微量泵靜脈滴注48 h；后調(diào)整滴注頻率為2次/d，連續(xù)治療5 d；7 d后單獨(dú)用依達(dá)拉奉右莰醇治療7 d，劑量、頻率與單用組相同。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。于治療14 d后根據(jù)患者癥狀及NIHSS評(píng)分評(píng)估兩組臨床療效，顯效：癥狀、體征完全消失，NIHSS評(píng)分改善gt;85%；有效：癥狀、體征明顯改善，65%≤NIHSS評(píng)分改善≤85%；無效：癥狀、體征無變化或加重，NIHSS評(píng)分改善lt;65% [6]?？傆行?顯效率+有效率。⑵炎癥指標(biāo)。抽取兩組患者治療前后空腹靜脈血5 mL于無菌抗凝管內(nèi)，取其中3 mL離心

（3 000 r/min，10 min），取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平；剩余2 mL血樣采用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BC-5310）測(cè)定血液中淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞水平，并計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）。⑶神經(jīng)、認(rèn)知功能。采用NIHSS評(píng)估兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度，評(píng)分范圍0～42分，得分越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE） [7]評(píng)估治療前后兩組患者認(rèn)知功能，評(píng)分范圍0～30分，得分越高表示患者認(rèn)知功能越好。⑷不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組患者肝腎功能損傷、消化道出血的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。 Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合組臨床總有效率較單用組高，但經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者炎癥指標(biāo)比較 治療后兩組患者血清

hs-CRP、Hcy、NLR水平較治療前均降低，且聯(lián)合組均較單用組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者神經(jīng)、認(rèn)知功能比較 治療后兩組患者NIHSS評(píng)分較治療前降低，且聯(lián)合組較單用組更低，MMSE評(píng)分較治療前升高，且聯(lián)合組較單用組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 單用組出現(xiàn)肝腎功能損傷2例、消化道出血1例，共3例；聯(lián)合組出現(xiàn)肝腎功能損傷2例、消化道出血2例，共4例，單用組、聯(lián)合組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)比較（8.82%對(duì)比11.76%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000， Pgt;0.05）。

3 討論

ACI因大腦局部供血、供氧受到極大影響，可影響患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。依達(dá)拉奉作為一種自由基清除劑兼抗氧化劑，可清除多種氧自由基，抑制單線態(tài)氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡及神經(jīng)元內(nèi)線粒體凋亡，抑制脂質(zhì)過氧化及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而發(fā)揮減輕腦水腫、降低氧化應(yīng)激損傷、改善腦血流動(dòng)力學(xué)等作用[8]。右崁醇是一種雙環(huán)單萜類化合物，可激活γ氨基丁酸受體，抑制腫瘤壞死因子和炎癥因子的表達(dá)以及谷氨酸過度興奮產(chǎn)生的毒性，從而發(fā)揮抗炎、減少腦細(xì)胞凋亡和壞死、調(diào)節(jié)血腦屏障功能的作用[9]。依達(dá)拉奉右崁醇由依達(dá)拉奉和右崁醇以4∶1配比混合而成，可通過兩種成分的多靶點(diǎn)藥理機(jī)制充分發(fā)揮改善腦循環(huán)和保護(hù)腦神經(jīng)功能的雙重作用，進(jìn)而改善患者預(yù)后[10]。阿加曲班是一種新型凝血酶抑制劑，可與凝血酶活性部位直接、迅速、可逆性結(jié)合，有效抑制由凝血酶參與的凝血反應(yīng)，從而發(fā)揮抗凝作用，同時(shí)還可緩解由凝血過程導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[11]。

本研究中，聯(lián)合組臨床總有效率較單用組高，治療后兩組患者NIHSS評(píng)分較治療前降低，且聯(lián)合組較單用組更低，MMSE評(píng)分較治療前升高，且聯(lián)合組較單用組更高，提示阿加曲班聯(lián)合依達(dá)拉奉右崁醇治療ACI療效確切，可有效改善患者的神經(jīng)功能與認(rèn)知功能。依達(dá)拉奉右崁醇可清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而減少腦細(xì)胞的過氧化損傷，并可減輕機(jī)體由于炎癥及谷氨酸毒性導(dǎo)致的腦細(xì)胞凋亡和壞死。阿加曲班可抑制凝血酶參與的凝血過程，抑制血栓形成，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷和機(jī)體炎癥反應(yīng)，緩解患者腦缺血癥狀。因此，依達(dá)拉奉右崁醇聯(lián)合阿加曲班可有效改善腦循環(huán)及腦梗死所致的神經(jīng)功能缺損，從而提高患者的神經(jīng)功能與認(rèn)知功能[12]。本研究中，治療后兩組患者h(yuǎn)s-CRP、Hcy、NLR水平較治療前均降低，且聯(lián)合組均較單用組更低，提示阿加曲班聯(lián)合依達(dá)拉奉右崁醇治療ACI可有效降低機(jī)體炎癥反應(yīng)。hs-CRP是一種炎癥標(biāo)志物，在腦組織損傷時(shí)會(huì)顯著升高，其可誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有直接毒性作用；ACI發(fā)生后機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，會(huì)激活下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸及交感神經(jīng)系統(tǒng)，造成淋巴細(xì)胞降低，中性粒細(xì)胞增多[13]。Hcy的高表達(dá)會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使腦tau蛋白磷酸化，增強(qiáng)Aβ淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性，損害腦神經(jīng)功能。依達(dá)拉奉右崁醇可抑制黃嘌呤和次黃嘌呤活性，促進(jìn)前列腺素的合成，降低氧自由基活性與含量，減輕腦梗死所致的再灌注損傷，并可抑制炎癥因子的表達(dá)，從而降低機(jī)體炎癥反應(yīng)；阿加曲班可有效發(fā)揮抗凝作用，改善腦循環(huán)，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而緩解血管內(nèi)皮受損及腦缺血導(dǎo)致的機(jī)體炎癥反應(yīng)[14]。另外，本研究中，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示阿加曲班聯(lián)合依達(dá)拉奉右崁醇治療ACI不會(huì)明顯增加藥物不良反應(yīng)，安全性良好。分析原因可能為，阿加曲班與凝血酶的結(jié)合作用是可逆、短暫的，在治療劑量條件下不會(huì)引起血小板下降，且代謝較快，在體內(nèi)不會(huì)蓄積，因此不易增加出血等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[15]。

綜上，阿加曲班聯(lián)合依達(dá)拉奉右崁醇治療ACI臨床療效確切，可改善患者的神經(jīng)及認(rèn)知功能，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，且不會(huì)明顯增加藥物不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

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