曹竹君

上海瑞金醫(yī)院感染科主治醫(yī)師、研究員

前不久看到網(wǎng)上發(fā)布了進(jìn)入 “2023上?？萍记嗄?5人引領(lǐng)計(jì)劃”的終評(píng)名單，來自上海瑞金醫(yī)院感染科的2023級(jí)星友曹竹君醫(yī)生是其中之一，曹醫(yī)生的工作聚焦“病毒感染性疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)分層和藥物干預(yù)”，在“人民生命健康”方向入圍。飽受前幾年的新冠疫情和近期支原體感染折騰的人看到與病毒感染相關(guān)的研究進(jìn)展會(huì)格外關(guān)注，我也是。于是就想到聯(lián)系曹醫(yī)生做啟明星采訪。聯(lián)系很順利，我們約定2023年12月29日下午在瑞金醫(yī)院35號(hào)樓二樓會(huì)議室見面。我必須坦白在此次訪問曹竹君以前，我對(duì)他一無所知，而曹醫(yī)生和瑞金醫(yī)院感染科在新冠期間獲得了很多媒體的報(bào)道，只是我沒有關(guān)心到這些消息，當(dāng)然也更不知道他為成為一名研究型臨床醫(yī)生付出的卓絕努力：高考落榜、異鄉(xiāng)求學(xué)、“二戰(zhàn)”考研入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，以上海市優(yōu)秀畢業(yè)生入職瑞金醫(yī)院感染科，并在33歲破格晉升為研究員和博導(dǎo)的傳奇經(jīng)歷。都說機(jī)會(huì)只留給有準(zhǔn)備的人，那么曹竹君這個(gè)曾因高考不順落到第四志愿專業(yè)被調(diào)劑，一度感到人生沒有方向的“失意者”是如何一步步走出困境，并抓住機(jī)會(huì)提升自己最終如愿以償?shù)哪兀?/p>

從醫(yī)第一年，疫情突發(fā)臨大考

2019年下半年，曹竹君作為優(yōu)秀畢業(yè)生于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院（內(nèi)科學(xué)-傳染病方向）博士畢業(yè)，進(jìn)入附屬瑞金醫(yī)院開啟臨床醫(yī)生的第一站：住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)。就在這時(shí)，毫無征兆的新冠來了。突如其來的新冠疫情在重創(chuàng)人類的同時(shí)也改變了世界，改變了所有人，當(dāng)然對(duì)身處抗病毒感染一線的曹竹君及其同事的影響一定是非常大的，只是一開始他還沒有意識(shí)到?！爸拔已芯康恼n題是慢性病毒性肝炎重癥機(jī)制和防治，認(rèn)知更多地集中于慢病管理、重癥防治。中國(guó)雖然是肝炎大國(guó)，但因?yàn)橛幸呙珙A(yù)防和抗病毒藥物，感染肝炎病毒的個(gè)體，比如乙肝患者對(duì)社會(huì)的危害大大降低。直到新冠疫情暴發(fā)。我雖然在防疫上是一個(gè)新兵，但得益于博士期間接觸到的臨床研究培訓(xùn)，在新冠的整個(gè)暴發(fā)過程中我做了不少事情?！?020年初，還在內(nèi)科輪轉(zhuǎn)期間剛輪到麻醉科的某個(gè)晚上，曹竹君接到導(dǎo)師謝青主任的電話，告知他現(xiàn)在醫(yī)院正在緊急籌備一項(xiàng)新冠應(yīng)急臨床試驗(yàn)，問他能不能在輪轉(zhuǎn)的同時(shí)分一部分時(shí)間來參加這樣一個(gè)應(yīng)急攻關(guān)課題。這個(gè)課題的背景是當(dāng)時(shí)新冠剛來，大家對(duì)這個(gè)病毒都沒有足夠的認(rèn)識(shí)，也完全沒有可以緊急使用的對(duì)抗新冠病毒的藥物。當(dāng)時(shí)國(guó)際上有一些專家發(fā)文章說臨床上常用的診療瘧疾的老藥羥氯喹有抑制新冠病毒活性的效果，至少可以改善癥狀。彼時(shí)全球疫情緊迫、人心惶惶，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）緊急授權(quán)羥氯喹用于新冠疾病的臨床治療，一些國(guó)家也跟進(jìn)批準(zhǔn)緊急授權(quán)羥氯喹的使用。

VV116對(duì)比Paxlovid非劣效性臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)部分研究者合照，第一排右三為曹竹君，右四為徐懿萍教授

堅(jiān)持循證醫(yī)學(xué)研究，避免錯(cuò)誤用藥的次生危害

在事關(guān)中國(guó)要不要跟進(jìn)美國(guó)FDA緊急授權(quán)羥氯喹臨床應(yīng)用的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，瑞金醫(yī)院組建了由院長(zhǎng)、書記牽頭的針對(duì)羥氯喹的應(yīng)急攻關(guān)臨床研究小組，成員有感染科、呼吸科的醫(yī)生。接到電話的曹竹君立馬答應(yīng)參加?！霸诨卮鹆u氯喹治療新冠有效性的問題上，我們堅(jiān)持采取隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，但為把事情做成，也做出一些妥協(xié)，比如放棄了安慰劑藥物，放棄了雙盲設(shè)計(jì)，這意味著羥氯喹的療效可能會(huì)被放大。試驗(yàn)小組協(xié)調(diào)了全國(guó)16個(gè)團(tuán)隊(duì)參與，白天每半天推進(jìn)項(xiàng)目進(jìn)度，晚上討論每日進(jìn)展。最終在中期分析的時(shí)候我們發(fā)現(xiàn)羥氯喹治療輕中度新冠患者不能縮短新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，也不能幫助癥狀康復(fù)，沒有達(dá)到預(yù)想的臨床效果，甚至還有明確的副作用，得出弊大于利的結(jié)論。”在此基礎(chǔ)上試驗(yàn)組中止了項(xiàng)目，曹竹君不分晝夜把所有臨床數(shù)據(jù)總結(jié)成文，成稿后很快投到四大醫(yī)學(xué)頂刊之一的《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ ），投過去一周不到就接到雜志社的修稿要求，接著很快就發(fā)表了。瑞金醫(yī)院也因此成為全球第一個(gè)針對(duì)羥氯喹的療效開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并發(fā)表文章的醫(yī)療單位。美國(guó)FDA根據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)專家的這一研究結(jié)果撤銷了羥氯喹用于新冠的緊急使用授權(quán)，F(xiàn)DA在報(bào)告里特別引用了瑞金團(tuán)隊(duì)的報(bào)告，稱“中國(guó)的這一工作是質(zhì)量最高的”，可以說這一研究幫助結(jié)束了關(guān)于羥氯喹的爭(zhēng)議，避免了錯(cuò)誤用藥的次生危害。

盡管事情已經(jīng)過去三年，曹醫(yī)生在敘述時(shí)也是平靜道來，但于我還是心生波瀾和敬意的，實(shí)際上當(dāng)時(shí)他們應(yīng)急攻關(guān)小組也是頂著很大壓力，一方面FDA這樣的權(quán)威機(jī)構(gòu)都授權(quán)緊急使用了，另一方面能用的藥物又實(shí)在有限，但即使如此，瑞金人依然秉持求真理性的科學(xué)精神，得出了經(jīng)得起歷史考驗(yàn)的結(jié)論。用曹竹君的話說：這個(gè)工作起到了“撥亂反正”的作用，也反映了瑞金人工作的可貴之處。

用數(shù)據(jù)證明國(guó)產(chǎn)VV116效果不輸于國(guó)外“神藥”

2020年上半年這次與疫情的初次交手讓曹醫(yī)生強(qiáng)烈意識(shí)到，突發(fā)、新發(fā)傳染病對(duì)于社會(huì)的危害之大，也讓他真切地意識(shí)到傳染病就在我們每個(gè)人身邊。在疫情后半段上海成為疫情中心之前，曹竹君完成了科室輪轉(zhuǎn)并正式入職瑞金感染科臨床醫(yī)療崗位。2022年春，奧密克戎毒株突破上海，那時(shí)輝瑞公司的“神藥”Paxlovid已在世界范圍內(nèi)使用，國(guó)內(nèi)第一批進(jìn)口了兩萬盒，但還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足需求，國(guó)內(nèi)臨床新冠治療藥物的需求迫切性凸顯。關(guān)鍵時(shí)刻，寧光院士帶領(lǐng)瑞金醫(yī)院牽頭組建國(guó)內(nèi)新冠藥物臨床項(xiàng)目，曹竹君第一時(shí)間在瑞金的新冠定點(diǎn)醫(yī)院——瑞金嘉定分院——加入到趙任院長(zhǎng)團(tuán)隊(duì)。這是這個(gè)團(tuán)隊(duì)第二次應(yīng)急攻關(guān)，寧光院士很信任小曹，讓他跟著時(shí)任科教處處長(zhǎng)，擁有多年藥物臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的徐懿萍教授，協(xié)助開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。其中一項(xiàng)是評(píng)估中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所牽頭研發(fā)的抑制新冠的口服藥VV116的療效和安全性。“當(dāng)時(shí)我們需要回答的科學(xué)問題是這個(gè)藥物與Paxlovid藥效上是否可有一比？我們采用了與這個(gè)神藥頭對(duì)頭對(duì)比的非劣效性設(shè)計(jì)，即證明VV116療效不比Paxlovid差。”做這個(gè)決定是團(tuán)隊(duì)經(jīng)過謹(jǐn)慎考慮的，因?yàn)榘参縿?duì)照結(jié)果是藥物審批非?？粗氐?，直接做非劣效性試驗(yàn)存在一定風(fēng)險(xiǎn)，但在當(dāng)時(shí)疫情暴發(fā)的緊急情況下，還有一個(gè)重要的考量是“快”。完成試驗(yàn)設(shè)計(jì)后，曹竹君作為瑞金醫(yī)院的主要研究醫(yī)師，在徐處長(zhǎng)的指導(dǎo)下，快速厘清了新冠隔離艙內(nèi)、艙外不同場(chǎng)景切換的受試者招募、評(píng)估流程，并做好上海7家分中心的協(xié)調(diào)工作。他們?cè)凇按笊虾１Ｐl(wèi)戰(zhàn)”最艱難的3～6月期間高質(zhì)量地完成了相應(yīng)的試驗(yàn)，用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明VV116治療效果不輸Paxlovid，而且總體上藥物的不良事件發(fā)生率更低。曹竹君為第一作者的實(shí)驗(yàn)總結(jié)論文2023年初發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM ），這也是國(guó)內(nèi)新冠國(guó)產(chǎn)抗病毒治療藥物研究中第一篇登上這本國(guó)際頂刊的文章。雜志主編在接受訪談時(shí)提到：VV116有可能改變當(dāng)下全球新冠病毒用藥格局。

曹竹君和謝老師及國(guó)際合作者共進(jìn)晚餐，攝于法國(guó)巴黎2018年歐洲肝病年會(huì)。左一為謝青教授，左二為保羅·安杰利（Paolo Angeli）教授，右一為曹竹君，右二為理查德·莫羅（Richard Moreau）教授

陰差陽錯(cuò)，意外結(jié)緣感染病學(xué)

曹竹君1990年出生在上海松江的農(nóng)村家庭，媽媽年輕時(shí)就在縫紉機(jī)上做手套，一做幾十年，爸爸則是通過跑長(zhǎng)途汽車，賣西瓜，在被單廠、紙箱廠上班等各種途徑來養(yǎng)家糊口。父母勤勞、吃苦的精神始終影響著他。由于初中成績(jī)還不錯(cuò)，小曹被保送到松江二中。高考填報(bào)志愿時(shí)，小曹自作主張，四個(gè)志愿都報(bào)了醫(yī)科，當(dāng)時(shí)他的執(zhí)念是一定要當(dāng)個(gè)醫(yī)生給父親看病，因?yàn)楦赣H在很年輕的時(shí)候就確診了糖尿病。結(jié)果那一年，他高考發(fā)揮失常，高考分?jǐn)?shù)只能進(jìn)第四志愿——南方醫(yī)科大學(xué)——要遠(yuǎn)離家鄉(xiāng)去廣東求學(xué)。高考失利下的曹竹君一段時(shí)間里陷入挫敗感中，也不想再去復(fù)讀，當(dāng)然也沒有想過進(jìn)了大學(xué)后該怎么規(guī)劃。

這種沒有再博一次的動(dòng)力、失去前行方向的狀態(tài)一直持續(xù)到大三才慢慢好轉(zhuǎn)?？煲厴I(yè)時(shí)，小曹才了解到還是有可能通過考研回到上海繼續(xù)當(dāng)醫(yī)生的。當(dāng)時(shí)時(shí)間很緊了，只有半年不到的備考時(shí)間，但他還是報(bào)了上海交大醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌方向并回上海備戰(zhàn)。結(jié)果事與愿違，初試成績(jī)沒達(dá)到內(nèi)分泌專業(yè)的要求，但機(jī)緣巧合他結(jié)識(shí)了高血壓研究所的吳勝男老師，吳老師知道他的追求后愿意幫助這位年輕人，讓他先在高血壓所找一份工作，為下一年的考研做準(zhǔn)備。這樣，2012年起小曹就在高血壓所的實(shí)驗(yàn)技術(shù)崗上了一年班。這一年里，科研小白的曹竹君跟著吳老師做了一些與高血壓相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。高血壓所課題組的氛圍很好，在熱心同事的指導(dǎo)下，他慢慢上手養(yǎng)小老鼠，做動(dòng)物模型，培養(yǎng)細(xì)胞，做PCR擴(kuò)增等實(shí)驗(yàn)工作。小曹知道，因?yàn)轶w制原因，如果他這樣繼續(xù)做實(shí)驗(yàn)員的工作，可能就一輩子與他向往的臨床醫(yī)生無緣了。吳老師很理解他。在吳老師指點(diǎn)下，經(jīng)過充分準(zhǔn)備，曹竹君 “二戰(zhàn)”如愿考取了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究生。

瑞金感染科的首位啟明星

“瑞金感染科治療重癥肝炎（重肝）是國(guó)內(nèi)有名的，我的兩位導(dǎo)師謝青教授和王暉教授都是乙肝重癥防治全國(guó)著名的專家?！?0多年前，瑞金感染科在謝青教授的帶領(lǐng)下改建重組，到如今不斷壯大，成為全國(guó)領(lǐng)先的重癥肝炎診治中心，并且不斷適應(yīng)疾病譜變化，收治病種從病毒性肝炎向細(xì)菌感染、耐藥菌感染等感染性疾病轉(zhuǎn)變，向新發(fā)、突發(fā)傳染病拓展，涵蓋感染性疾病專業(yè)所有亞專科，感染病診治水平代表我國(guó)領(lǐng)先水平。

初到瑞金感染科，小曹接觸到不少因?yàn)闆]有及時(shí)治療病毒性肝炎以致發(fā)展到肝衰竭的病人。在中國(guó)乙肝導(dǎo)致肝衰竭的90天非移植存活率不足50%，因?yàn)楦鞣N原因不能接受肝移植治療的病人是大多數(shù)，看著病房中收治的病人一個(gè)又一個(gè)離去，他充滿了無力感。在王老師的指導(dǎo)下，曹竹君通過這些乙肝肝衰竭病人的血液樣本，試圖找到一些肝衰竭預(yù)警標(biāo)志物，并先后發(fā)現(xiàn)了M30、M65、RIPK3等肝細(xì)胞凋亡、壞死標(biāo)志物有很好的預(yù)測(cè)作用，發(fā)表多篇論文。碩士畢業(yè)后，他跟隨謝青教授繼續(xù)攻讀博士學(xué)位，攻克我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)最高的慢加急性肝衰竭?！拔遗R床研究的經(jīng)驗(yàn)是從這個(gè)時(shí)候開始快速積累的，謝老師教我做規(guī)范的臨床研究，帶我認(rèn)識(shí)了這個(gè)領(lǐng)域國(guó)內(nèi)和國(guó)際上最知名的研究者，向他們學(xué)習(xí)，與他們合作。從2016年開始做回顧性研究，到后來的單中心前瞻性研究，慢慢做到全國(guó)24家多中心研究和全球100多家中心大規(guī)模隊(duì)列研究。”通過參與這些研究，并處理、協(xié)調(diào)與多個(gè)中心開展聯(lián)合研究的細(xì)節(jié)事項(xiàng)，曹竹君學(xué)會(huì)了如何去開展前瞻性協(xié)作或做一些臨床研究設(shè)計(jì)和分析?！罢驹谌鸾鸶腥究频钠脚_(tái)，我的視野更加廣闊了?！?/p>

2019年博士畢業(yè)，曹竹君與家人于瑞金醫(yī)院感染科10樓的家庭合照

曹竹君是2023年申請(qǐng)并得到啟明星計(jì)劃資助的，盡管課題要到2026年結(jié)題，但因?yàn)閱⒚餍钦n題是基于他碩博期間乙肝肝衰竭發(fā)病機(jī)制方面的工作，所以進(jìn)展明顯。已取得的成果包括發(fā)現(xiàn)北美標(biāo)準(zhǔn)不適合我國(guó)乙肝肝衰管理：北美主要是酒精肝、脂肪肝，很少有乙肝誘發(fā)的肝衰竭，他們的疾病特征與中國(guó)的不一樣，他們的一些成熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于所在區(qū)域人群的，用到中國(guó)會(huì)有很大的漏檢率，不適合于國(guó)內(nèi)。這方面工作也已得到北美同行的關(guān)注?！八麄冇纱艘庾R(shí)到肝衰的臨床特征是有全球差異的，需要做全球的大合作研究。我們也因此在2022年10月受邀加入了全球肝硬化聯(lián)盟，開展肝硬化住院患者的全球多中心研究，謝老師是該聯(lián)盟學(xué)位委員會(huì)中唯一一位中國(guó)大陸的研究者。我作為最主要的副手，幫助協(xié)調(diào)了國(guó)內(nèi)24家中心參與這項(xiàng)研究，其中關(guān)于病原體感染的文章由我們主導(dǎo)開展，論文即將發(fā)表?！弊鳛榕R床醫(yī)生能獲得啟明星非常不易，他也是瑞金感染科第一位拿到啟明星計(jì)劃資助的，也因此非?？粗剡@份信任，所以他想乘這個(gè)機(jī)會(huì)介紹一下自己?jiǎn)⒚餍钦n題的階段進(jìn)展。

進(jìn)步離不開家人的全力支持

因?yàn)橥怀龅哪芰统煽?jī)，就在我訪問曹竹君的這兩周里他接連得到了最終入選“2023上?？萍记嗄?5人引領(lǐng)計(jì)劃”和破格獲聘交大醫(yī)學(xué)院研究員的好消息。曹竹君從當(dāng)年高考的失意者、與臨床醫(yī)療無緣者到如今成功逆襲的經(jīng)歷或許會(huì)給一些也在掙扎不放棄的人以前行的力量。曹醫(yī)生的經(jīng)歷可以歸結(jié)幾點(diǎn)：首先是他即使身處困境但依然心有執(zhí)念，不放棄做一個(gè)臨床醫(yī)生為爸爸看病的念想，并為此做出各種努力成為一個(gè)優(yōu)秀的研究型醫(yī)生；其次是個(gè)人的成長(zhǎng)離不開好的平臺(tái)以及一批貴人的幫助；最后就是機(jī)會(huì)來臨時(shí)一定要緊緊抓住，拼盡全力做到最好。

現(xiàn)在，曹竹君熱愛感染病?？漆t(yī)生的職業(yè)，也深感責(zé)任重大，時(shí)刻保持著“居安思危、居危思進(jìn)”的工作心態(tài)。他相信日益精進(jìn)的醫(yī)療技能和科研能力將成為應(yīng)對(duì)威脅國(guó)民健康的傳染病的兩把“利刃”。他經(jīng)常會(huì)在臨床過程中思考科研，或者下班后犧牲休息時(shí)間讀論文、寫總結(jié)：“這方面我很感謝家人的理解和支持。我太太是我?guī)熃悖彩侵x老師的學(xué)生，大我一年，我們是在一起做課題時(shí)產(chǎn)生了感情，2017年結(jié)婚。她先參加規(guī)培，原來是順風(fēng)順?biāo)?dāng)醫(yī)生的，但她為成全我做出了很大的犧牲，放棄了當(dāng)醫(yī)生的機(jī)會(huì)，日常生活是她付出甚多，家里6歲的孩子也是她和長(zhǎng)輩們帶得更多。”其實(shí)我在聽竹君介紹他的經(jīng)歷時(shí)，特別是他這兩年臨床科研上取得爆發(fā)式進(jìn)展時(shí)，就想到他成功的背后一定有家人的支持。

這次對(duì)曹竹君星友的訪問讓我有幸結(jié)識(shí)了一位優(yōu)秀的上海好醫(yī)生。相信他的成長(zhǎng)經(jīng)歷會(huì)給更多人以鼓舞和力量，也期待從曹醫(yī)生這里聽到更多好消息。

江世亮采寫于2024年1月15日