摘要：目的 探究穿心蓮內(nèi)酯（Andro）調(diào)節(jié)GMP-AMP合酶-干擾素基因刺激物（cGAS-STING）信號通路對銀屑病小鼠的治療作用及機制。方法 90只BALB/c小鼠分為對照組（Control組），模型組（Model組），穿心蓮內(nèi)酯低、中、高劑量組（Andro-L、M、H組，10、30、50 mg·kg-1·d-1 Andro）和穿心蓮內(nèi)酯高劑量+STING激活劑DMXAA組（Andro-H+DMXAA組，50 mg·kg-1·d-1 Andro+5 mg·kg-1·d-1 DMXAA）。除Control組外，其余組小鼠背部施用咪喹莫特（IMQ）建立銀屑病小鼠模型。觀察小鼠銀屑病面積并進行嚴重程度指數(shù)（PASI）評分，酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清白細胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-1β、IL-23、IL-17A、干擾素（IFN）-γ和IFN-β水平，蘇木素-伊紅（HE）染色和甲苯胺藍染色測定表皮厚度和肥大細胞數(shù)，免疫熒光染色檢測Ki-67、CD4陽性細胞表達率，RT-qPCR檢測cGAS和STING mRNA表達水平，免疫印跡實驗檢測cGAS、STING、干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）、p-IRF3蛋白水平。結果 與Control組相比，Model組小鼠背部皮膚出現(xiàn)嚴重的紅斑、鱗屑，有大量的炎性細胞浸潤；抓撓次數(shù)、PASI評分、表皮厚度、肥大細胞數(shù)量、IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-23、IL-17A、IFN-γ和IFN-β水平、Ki-67和CD4陽性表達率、cGAS和STING mRNA和蛋白表達水平及IRF3磷酸化水平升高（P＜0.05）。與Model組相比，Andro-L組、Andro-M組和Andro-H組小鼠皮膚紅斑、鱗屑、炎性細胞浸潤現(xiàn)象減輕；抓撓次數(shù)、PASI評分、表皮厚度、肥大細胞數(shù)量、IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-23、IL-17A、IFN-γ和IFN-β水平、Ki-67和CD4陽性表達率、cGAS和STING mRNA和蛋白表達水平及IRF3磷酸化水平呈劑量依賴性降低（P＜0.05）；STING激活劑DMXAA逆轉了穿心蓮內(nèi)酯對銀屑病小鼠的保護作用（P＜0.05）。結論 穿心蓮內(nèi)酯可通過抑制cGAS-STING信號通路減輕炎癥反應，改善小鼠銀屑病癥狀。

關鍵詞：穿心蓮內(nèi)酯；銀屑病；炎癥；GMP-AMP合酶-干擾素基因刺激物信號通路

中圖分類號：R758.63 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20230914

Study on the therapeutic effect of andrographolide on psoriasis mouse model by regulating cGAS-STING signal pathway

HE Yanan， CAI Xiang△， QIU Baiyi， SUN Bangmei， LI Linghua

Department of Dermatology， Wuhan Traditional Chinese Medicine Hospital， Wuhan 430050， China

Corresponding Author E-mail： caixiang1983c@163.com

Abstract： Objective To explore the therapeutic mechanism of andrographolide （Andro） on psoriasis mice by regulating GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes signal pathway （cGAS STING signal pathway）. Methods Ninety BALB/c mice were divided into the control group， the model group， the Andro low dose group， the Andro medium dose group， the Andro high dose groups （Andro-L， M， H groups， 10， 30 and 50 mg·kg-1·d-1 Andro） and the high dose Andro+STING activator DMXAA group （Andro-H+DMXAA group， 50 mg·kg-1·d-1 Andro+5 mg·kg-1·d-1 DMXAA）. Except for the control group， mice of the other groups were administered imiquimod （IMQ） on back to establish the psoriasis mouse model. The psoriasis area of mice was observed， and severity index （PASI） scoring was performed. Serum levels of interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor α （TNF-α）， interleukin （IL）-1β， IL-23， IL-17A， interferon （IFN）-γ and IFN-β were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Hematoxylin eosin （HE） staining and toluidine blue staining were used to detect the epidermal thickness and mast cell count. Immunofluorescence staining was applied to detect the expression rates of Ki-67 and CD4 positive cells. RT-qPCR was applied to detect the expression level of cGAS and STING mRNA， and Western blot assay was applied to detect levels of cGAS， STING， interferon regulatory factor-3 （IRF3） and p-IRF3 proteins. Results Compared with the control group， the back skin of mice in the model group showed severe erythema， scales and a large number of inflammatory cell infiltration. The scratch times， PASI score， epidermal thickness， number of mast cells， levels of IL-6， IL-1β， TNF-α， IL-23， IL-17A， IFN-γ and IFN-β， the expression rates of Ki-67 and CD4 positive cell， the expression level of cGAS and STING mRNA and protein， and IRF3 phosphorylation level were increased obviously （P＜0.05）. Compared with the model group， skin erythema， scales and inflammatory cell infiltration were reduced in the Andro-L， Andro-M and Andro-H groups. The scratch times， PASI score， epidermal thickness， number of mast cells， levels of IL-6， IL-1β， TNF-α， IL-23， IL-17A， IFN-γ and IFN-β， the expression rates of Ki-67 and CD4 positive cells， the expression levels of cGAS and STING mRNA and protein， and IRF3 phosphorylation level were decreased in a dose-dependent manner （P＜0.05）. STING activator DMXAA reversed the protective effect of Andro on psoriasis mice （P＜0.05）. Conclusion Andrographolide can improve psoriasis symptoms in mice by inhibiting the cGAS-STING signaling pathway.

Key words： Andrographolide; psoriasis; inflammation; GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes signaling pathway

銀屑病是一種免疫介導的炎癥性皮膚?。?］，極大地影響患者的身體健康和精神狀況。穿心蓮是一種傳統(tǒng)的中草藥，具有解熱、抗炎、抗氧化等作用，穿心蓮內(nèi)酯（Andrographolide，Andro）是其主要有效成分，有抗炎、抗氧化和抗腫瘤的功效［2］。Mussard等［3］研究表明穿心蓮內(nèi)酯可降低炎癥條件下白細胞介素（interleukin，IL）-6的分泌和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α的表達，減輕皮膚損傷。Li等［4］研究表明通過口服或局部給藥穿心蓮內(nèi)酯能減輕特應性皮炎小鼠的臨床癥狀，并抑制病變皮膚中胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）水平，改善皮膚炎癥。在感染、細胞應激和組織損傷的情況下，環(huán)鳥苷酸（GMP）-腺苷酸（AMP）合成酶（cGAS）-干擾素基因刺激因子（STING）信號通路已成為炎癥的關鍵介質［5］。STING是cGAS-STING通路的重要下游調(diào)節(jié)劑，參與識別胞質DNA和激活先天免疫，進而誘導Ⅰ型干擾素和其他炎性因子的表達［6］。最近的研究表明，cGAS-STING信號傳導的異常和（或）功能障礙與皮膚病和（或）癌癥的發(fā)病機制密切相關［7］。但穿心蓮內(nèi)酯對銀屑病的治療作用及機制尚不清楚，筆者推測穿心蓮內(nèi)酯能夠通過調(diào)節(jié)cGAS/STING信號通路改善小鼠銀屑病癥狀。本研究旨在探討穿心蓮內(nèi)酯通過調(diào)節(jié)cGAS-STING信號通路對銀屑病小鼠的治療作用及機制，為其應用提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 SPF級BALB/c小鼠90只，雄性，6～8周齡，平均體質量（23±4）g，購自武漢大學動物實驗中心，生產(chǎn)許可證號：SCXK（鄂）2019—0004；咪喹莫特（IMQ）乳膏（南博）購自天方藥業(yè)有限公司；穿心蓮內(nèi)酯和STING激活劑DMXAA購自MCE公司；IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-17A、干擾素（IFN）-γ和IFN-β酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒均購自上?？瓢┥锛夹g有限公司；逆轉錄試劑盒購自翌圣生物科技（上海）股份有限公司；SYBR Premix EX Taq試劑盒（RR420A，Takara）；兔抗鼠Ki-67、CD4、cGAS、STING抗體，鼠抗鼠β-actin抗體和山羊抗兔IgG二抗均購自Abcam公司；兔抗鼠干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）和p-IRF3抗體購自上海碧云天生物技術有限公司。HE染色試劑盒、甲苯胺藍染色液、BCA蛋白濃度測定試劑盒、PVDF膜、RIPA裂解液和PBS購自北京索萊寶科技有限公司；凡士林購自默克公司；Trizol試劑和4%多聚甲醛購自賽默飛；RT-qPCR儀（型號：ViiA7，成都東方銳進科技有限公司）；共聚焦顯微鏡、倒置顯微鏡、光學顯微鏡（日本Olympus）。

1.2 IMQ誘導銀屑病小鼠模型建立及分組處理 根據(jù)參照文獻［8］建立IMQ誘導的銀屑病小鼠模型。將62.5 mg咪喹莫特乳膏涂抹在剃光的背部，連續(xù)9 d，以誘導銀屑病樣皮膚炎癥。對照組（Control組，15只）僅在背部涂抹相同劑量的凡士林，連續(xù)9 d。將建模成功的75只小鼠以隨機數(shù)字表法分為模型組（Model組），穿心蓮內(nèi)酯低、中、高劑量組（Andro-L組、Andro-M組、Andro-H組）及穿心蓮內(nèi)酯高劑量+STING激活劑DMXAA組（Andro-H+DMXAA組），每組15只。根據(jù)參考文獻［4］，Andro-L組、Andro-M組和Andro-H組分別口服穿心蓮內(nèi)酯10、30、50 mg·kg-1·d-1，Andro-H+DMXAA組口服穿心蓮內(nèi)酯50 mg·kg-1·d-1并腹腔注射DMXAA 5 mg·kg-1·d-1［9］，Control組和Model組分別灌胃和腹腔注射等量生理鹽水，連續(xù)干預2周。

1.2.1 各組小鼠臨床癥狀和皮膚炎癥嚴重程度觀察 藥物干預2周后，觀察小鼠背部臨床癥狀，記錄小鼠10 min內(nèi)的抓撓次數(shù)，分析臨床銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）［10］。

1.2.2 ELISA檢測 通過腹腔注射戊巴比妥鈉將各組大鼠麻醉，眶靜脈取血，4 ℃、3 000 r/min離心10 min，分離上清液，于-80 ℃冰箱進行保存。嚴格按照ELISA試劑盒說明進行操作，檢測上清液中IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-23、IL-17A、IFN-γ和IFN-β水平。

1.2.3 組織病理學分析 將各組實驗動物進行隨機編號，采用抓鬮的方式從每組中抽取5只小鼠，斷頭處死后取背部皮膚組織，固定于4%多聚甲醛并嵌入石蠟中，切片，用HE染色試劑盒或甲苯胺藍染色。顯微鏡下觀察其病理變化，倒置顯微鏡下測定表皮厚度和肥大細胞數(shù)量。

1.2.4 免疫熒光染色 每組隨機抽取5只小鼠并處死，取背部皮膚組織在液氮中快速冷凍，切片，使用3%H2O2阻斷內(nèi)源性過氧化物酶，然后用BSA封閉1 h，切片，與一抗Ki-67抗體和CD4抗體4 ℃孵育過夜，回收一抗，與熒光二抗避光孵育2 h，PBS沖洗3次，使用DAPI復染，共聚焦顯微鏡下捕獲圖像。陽性細胞表達率=熒光細胞數(shù)/細胞總數(shù)×100%。

1.2.5 RT-qPCR分析 處死每組剩余5只小鼠，取背部皮膚組織快速冷凍，使用Trizol從皮膚組織中提取總RNA。逆轉錄成cDNA，然后使用SYBR Premix EXTaq試劑盒進行擴增。反應程序：95 ℃預變性30 s；95 ℃變性10 s，60 ℃退火10 s，72 ℃延伸10 s，共40個循環(huán)。使用2-ΔΔCt法計算目的基因相對表達水平，使用GAPDH作為內(nèi)參基因。引物序列：GAPDH（62 bp）上游5′?AGGTCGTGAACGGATTTG-3′，下游5′-TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA-3′；cGAS（125 bp）上游5′?AGAAGGCCTGCGCATTCAAA-3′，下游5′-GCCGCCATGTTTTTTTGGA-3′；STING（106 bp）上游5′-GAAATTATTCCTGCAAGCCAATTT-3′，下游5′?TCACCCTTTTTTTTCATGTAGCA-3′。

1.2.6 免疫印跡實驗 將1.2.5中的皮膚組織研碎，RIPA裂解液裂解提取蛋白，BCA測定蛋白濃度。取50 μg蛋白樣品上樣進行凝膠電泳，轉PVDF膜，后在脫脂奶粉中封閉2 h，與一抗cGAS（1∶1 000）、STING（1∶1 000）、p-IRF3（1∶1 000）、IRF3（1∶1 000）和β-actin（1∶1 000）在4 ℃孵育過夜，用TBST洗滌3次，然后用山羊抗兔IgG（1∶5 000）二抗在室溫下放置2 h。使用ECL顯影，并使用Image J軟件對蛋白灰度值進行分析。

1.3 統(tǒng)計學方法 所有實驗數(shù)據(jù)使用SPSS 20.0軟件進行分析，符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（[x] ±s）表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LDS-t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 穿心蓮內(nèi)酯對各組小鼠臨床癥狀及PASI評分的影響 與Control組相比，Model組小鼠背部皮膚出現(xiàn)嚴重的紅斑、鱗屑等皮膚病變癥狀，抓撓次數(shù)和PASI評分升高（P＜0.05）；與Model組相比，Andro-L組、Andro-M組和Andro-H組小鼠皮膚紅斑、鱗屑等癥狀明顯減輕，抓撓次數(shù)和PASI評分呈劑量依賴性降低（P＜0.05）；與Andro-H組相比，Andro-H+DMXAA組小鼠皮膚紅斑、鱗屑等癥狀加重，抓撓次數(shù)和PASI評分升高（P＜0.05），見圖1、表1。

2.2 穿心蓮內(nèi)酯對各組小鼠細胞因子水平的影響 與Control組相比，Model組小鼠IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-23、IL-17A、IFN-γ和IFN-β水平升高（P＜0.05）；與Model組相比，Andro-L組、Andro-M組和Andro-H組小鼠IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-23、IL-17A、IFN-γ和IFN-β水平呈劑量依賴性降低（P＜0.05）；與Andro-H組相比，Andro-H+DMXAA組小鼠IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-23、IL-17A、IFN-γ和IFN-β水平升高（P＜0.05），見表2、3。

2.3 穿心蓮內(nèi)酯對各組小鼠組織病理學變化的影響 與Control組相比，Model組小鼠皮膚角化不全或過度，腫脹肥厚、有大量的炎性細胞浸潤，表皮厚度和肥大細胞數(shù)量增加（P＜0.05）；與Model組相比，Andro-L組、Andro-M組和Andro-H組小鼠皮膚角化不全，腫脹肥厚、炎性細胞浸潤現(xiàn)象減輕，表皮厚度和肥大細胞數(shù)量呈劑量依賴性降低（P＜0.05）；與Andro-H組相比，Andro-H+DMXAA組小鼠皮膚角化不全，腫脹肥厚、炎性細胞浸潤現(xiàn)象加重，表皮厚度和肥大細胞數(shù)量增加（P＜0.05），見表4、圖2。

2.4 穿心蓮內(nèi)酯對各組小鼠Ki-67和CD4陽性細胞表達率的影響 陽性細胞顯示為綠色熒光，DAPI顯示為藍色熒光。與Control組相比，Model組Ki-67和CD4陽性細胞表達率增高（P＜0.05）；與Model組相比，Andro-L組、Andro-M組和Andro-H組Ki-67和CD4陽性細胞表達率呈劑量依賴性降低（P＜0.05）；與Andro-H組相比，Andro-H+DMXAA組Ki-67和CD4陽性細胞表達率增高（P＜0.05），見圖3、4，表5。

2.5 穿心蓮內(nèi)酯對各組小鼠cGAS和STING mRNA表達的影響 與Control組相比，Model組小鼠cGAS和STING mRNA表達水平升高（P＜0.05）；與Model組相比，Andro-L組、Andro-M組和Andro-H組小鼠cGAS和STING mRNA表達水平呈劑量依賴性降低（P＜0.05）；與Andro-H組相比，Andro-H+DMXAA組小鼠cGAS和STING mRNA表達水平增高（P＜0.05），見表6。

2.6 穿心蓮內(nèi)酯對各組蛋白表達的影響 與Control組相比，Model組小鼠cGAS、STING表達及IRF3磷酸化水平增高（P＜0.05）；與Model組相比，Andro-L組、Andro-M組和Andro-H組小鼠cGAS、STING表達及IRF3磷酸化水平呈劑量依賴性降低（P＜0.05）；與Andro-H組相比，Andro-H+DMXAA組小鼠cGAS、STING表達及IRF3磷酸化水平增高（P＜0.05），見圖5、表7。

3 討論

銀屑病是最常見的免疫介導性疾病之一，因具有角化細胞增殖的特征，也被認為是一種角化細胞疾?。?1］。有研究顯示通過阻斷TNF-α信號通路可改善銀屑病炎癥水平，靶向TNF-α的生物制劑已被開發(fā)并批準用于治療銀屑?。?2］。IL-6一直被認為在銀屑病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，在銀屑病患者中通常有較高水平的IL-6［13］。IFN-α和IFN-β等Ⅰ型干擾素被認為在皮膚損傷期間及銀屑病中起著不可或缺的作用［14］。Indirapriyadarshini等［15］研究表明穿心蓮內(nèi)酯能降低小鼠皮膚中CD34、IL-6和IL-10的表達，通過抑制組織炎癥、氧化應激和細胞凋亡減輕小鼠皮膚光損傷。本研究中IMQ小鼠背部皮膚出現(xiàn)嚴重的紅斑、鱗屑等皮膚病變癥狀，抓撓次數(shù)和PASI評分增加，與朱玉婷等［16］的研究一致；同時IMQ小鼠血清IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-23、IL-17A、IFN-γ和IFN-β水平升高，表明銀屑病小鼠體內(nèi)存在炎癥反應，與皮膚組織有大量炎性細胞浸潤一致。穿心蓮內(nèi)酯治療后小鼠皮膚紅斑、鱗屑等癥狀明顯減輕，抓撓次數(shù)和PASI評分減少，IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-23、IL-17A、IFN-γ和IFN-β水平降低。與相關研究［17］結果相似，表明穿心蓮內(nèi)酯能改善小鼠銀屑病皮膚病變，通過降低血清中炎性因子和干擾素水平，減輕銀屑病小鼠體內(nèi)的免疫失衡和炎癥反應，抑制銀屑病的發(fā)生發(fā)展。

Ki-67是細胞增殖標志物，在銀屑病皮損皮膚中比正常和非皮損皮膚中表達更強烈，與銀屑病的臨床癥狀嚴重程度相關，Ki-67的表達水平隨銀屑病病情的加重而升高［18］。近年來研究表明，免疫細胞的功能失調(diào)在銀屑病的發(fā)病機制中起著重要作用［19］。在銀屑病中，CD4和CD8陽性T細胞、樹突狀細胞等活化的炎性細胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α和IL等各種細胞因子，參與銀屑病的發(fā)生和發(fā)展［20］。本研究中不同劑量穿心蓮內(nèi)酯治療后銀屑病小鼠皮膚組織中Ki-67和CD4陽性T細胞表達率降低，與既往研究［21-22］一致，提示穿心蓮內(nèi)酯能抑制銀屑病小鼠皮膚角質細胞及T細胞過度增殖，進而改善小鼠銀屑病癥狀。

cGAS是一種進化保守的細胞質核酸傳感器，是胞質雙鏈DNA的中樞受體，可介導Ⅰ型干擾素和其他炎性細胞因子的上調(diào)［23］。核DNA損傷后被釋放到胞質中，cGAS識別核DNA后誘導環(huán)二核苷酸第二信使2'，3'-環(huán)GMP-AMP（cGAMP）的合成，進而激活STING信號，最終導致炎性細胞因子和Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生［24］。有研究表明，在IMQ誘導的小鼠模型中，通過抑制STING信號通路可抑制促炎細胞因子（IL-17、IL-23和IL-6）的分泌、M1巨噬細胞的浸潤和Th17細胞的分化，從而減輕皮膚損傷［25］。IRF3是Ⅰ型干擾素主要調(diào)控因子之一，STING可激活核因子-κB（NF-κB）和IRF3轉錄途徑，上調(diào)Ⅰ型干擾素水平［26］。Li等［27］研究也表明線粒體受損后，cGAS識別線粒體DNA激活STING，激活的STING與TANK結合激酶1（TBK1）結合，誘導IRF3和NF-κB炎癥途徑的激活。本研究中銀屑病小鼠cGAS、STING mRNA和蛋白水平及IRF3磷酸化水平升高；不同劑量的穿心蓮內(nèi)酯治療后降低了小鼠cGAS和STING mRNA和蛋白及IRF3磷酸化水平，其中高劑量穿心蓮內(nèi)酯的作用效果更好，而激活劑DMXAA的使用逆轉了穿心蓮內(nèi)酯對銀屑病小鼠的治療作用，導致銀屑病癥狀加重。

綜上所述，穿心蓮內(nèi)酯可能通過抑制cGAS-STING信號通路的激活阻斷銀屑病的發(fā)生發(fā)展，改善銀屑病癥狀。但銀屑病的發(fā)生機制復雜多樣，不同的天然免疫信號通路并不是孤立存在的，它們的識別受體之間存在著協(xié)同、拮抗或競爭的關系，具體的機制還有待進一步探索。

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基金項目：武漢市中醫(yī)藥科研項目（WZ22C75，WZ22C72）

作者單位：武漢市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科（郵編430050）

作者簡介：何亞男（1992），女，住院醫(yī)師，主要從事皮膚病的中醫(yī)藥治療方面研究。E-mail：rfmi47q6@163.com

通信作者 E-mail：caixiang1983c@163.com

（本文編輯 李國琪）