[摘要]"乳腺癌是全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，現(xiàn)有治療方案仍無(wú)法解決乳腺癌患者的生存和預(yù)后等問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)核因子κB等信號(hào)通路在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本文對(duì)多條信號(hào)通路在乳腺癌中作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]"乳腺癌；信號(hào)通路；作用機(jī)制

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R737.9""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.07.026

乳腺癌是女性常見(jiàn)腫瘤之一，在女性腫瘤相關(guān)死因中居第2位[1]。乳腺癌是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，根據(jù)組織學(xué)特征可將其分為雌激素受體（estrogen"receptor，ER）陽(yáng)性乳腺癌、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human"epidermal"growth"factor"receptor"2，HER2）陽(yáng)性乳腺癌和三陰性乳腺癌[2]。內(nèi)分泌治療是激素反應(yīng)性乳腺癌的主要治療方法，包括使用選擇性ER調(diào)節(jié)劑、選擇性ER降解劑和芳香酶抑制劑[3]。靶向ER和HER2的藥物是乳腺癌最廣泛的治療方法[4]。化療、激素類(lèi)藥物和靶向治療藥物可降低乳腺癌的死亡率，但確定從此類(lèi)治療中獲益的患者及患者可能會(huì)遭受到的藥物毒性與耐藥等問(wèn)題仍是極具挑戰(zhàn)的難題。隨著醫(yī)療成本的升高和新的靶向治療藥物的引入，生物標(biāo)志物的探索與應(yīng)用已成為輔助乳腺癌診斷、治療、預(yù)后及監(jiān)測(cè)治療期間和治療后疾病的重要方法[5]。了解乳腺癌轉(zhuǎn)移和化療耐藥性的機(jī)制對(duì)開(kāi)發(fā)基于分子靶點(diǎn)的乳腺癌治療方法至關(guān)重要。本文綜述與乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的生物標(biāo)志物和信號(hào)通路的研究進(jìn)展，并探討其在乳腺癌臨床診療中的可行性。

1""核因子κB信號(hào)通路

核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）是一組特異性轉(zhuǎn)錄因子，不僅可調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，還可調(diào)控炎癥和次級(jí)免疫反應(yīng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，在腫瘤生物學(xué)中起關(guān)鍵作用[6]。NF-κB家族成員包括NF-κB1（p105/p50）、NF-κB2（p100/p52）、RelA（p65）、RelB和c-REL[7]。NF-κB是包括乳腺在內(nèi)的幾種上皮組織正常器官發(fā)生所必需的，在乳腺癌細(xì)胞系和原發(fā)性人乳腺癌組織中均可檢測(cè)到NF-κB"DNA結(jié)合活性的異常升高[8]。研究表明，當(dāng)NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路被特異性阻斷時(shí)，模型小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的泌乳缺陷[9]。

NF-κB可誘導(dǎo)的基因包括尿激酶型纖溶酶原激活物、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2、細(xì)胞間黏附分子-1、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、細(xì)胞凋亡抑制蛋白2、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1、含銅與鋅超氧化物歧化酶、含錳超氧化物歧化酶等[10]。NF-κB可誘導(dǎo)基因超過(guò)180個(gè)，這些基因在乳腺癌等腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和化療耐藥性中扮演重要角色[11-12]。研究表明致癌基因c-Myc是NF-κB信號(hào)通路的作用靶點(diǎn)，其在30%的乳腺癌中過(guò)表達(dá)[13]。NF-κB可促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白（cyclin）D1的表達(dá)，而c-Myc可促進(jìn)cyclin"A和cyclin"E的表達(dá)，從而加速細(xì)胞增殖[14]。NF-κB還可調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這是乳腺癌進(jìn)展的關(guān)鍵過(guò)程之一[15]。NF-κB信號(hào)通路的經(jīng)典和替代途徑的激活是促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因表達(dá)、刺激腫瘤起始細(xì)胞自我更新和增殖的先決條件[16]。綜上，NF-κB在乳腺癌的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，NF-κB的激活與促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有關(guān)，而抑制NF-κB信號(hào)通路可成為乳腺癌治療的有效途徑之一。

2""PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路

磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide"3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein"kinase"B，PKB，又稱(chēng)Akt）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian"target"of"rapamycin，mTOR）是細(xì)胞內(nèi)主要的信號(hào)通路，該信號(hào)通路可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)代謝、激素分泌和生長(zhǎng)因子的相關(guān)功能。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在多種腫瘤的細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖中發(fā)揮重要作用，是乳腺癌最常見(jiàn)的異?；蚪M之一。

PI3K是該級(jí)聯(lián)反應(yīng)中導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵分子[17]。PI3K是由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110組成的異源二聚體，其中催化亞基存在4種亞型（α、β、δ和γ）[18]。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路通過(guò)受體酪氨酸激酶而被激活，反向觸發(fā)PI3K的激活，隨后磷酸化Akt和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物（mammalian"target"of"rapamycin"complex，mTORC）1[19]。Akt有3個(gè)亞型，包括Akt1、Akt2和Akt3；其在葡萄糖代謝、細(xì)胞存活、細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞增殖中發(fā)揮核心作用[20]。mTOR由mTORC1和mTORC2兩種蛋白質(zhì)復(fù)合物組成。mTORC1是一種對(duì)雷帕霉素和生長(zhǎng)因子等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)敏感的多蛋白復(fù)合物，位于Akt下游[21]。mTORC1可刺激細(xì)胞的生長(zhǎng)和細(xì)胞周期的進(jìn)展，參與應(yīng)激、氧化等生化反應(yīng)過(guò)程；mTORC2也對(duì)生長(zhǎng)因子敏感，但對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和雷帕霉素并不敏感，可調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架、細(xì)胞代謝和細(xì)胞存活[22-23]。約60%的乳腺癌存在PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路過(guò)度激活的情況[24]。目前，PI3K抑制劑alpelisib和mTOR抑制劑依維莫司已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于晚期ER陽(yáng)性乳腺癌的治療[25]。新一代Akt抑制劑capivasertib及高選擇性ATP競(jìng)爭(zhēng)性mTOR激酶抑制劑sapanisertib和西羅莫司仍有待廣泛臨床評(píng)估[26]。

3""JAK/STAT信號(hào)通路

Janus激酶（Janus"kinase，JAK）是一類(lèi)非受體酪氨酸激酶，是細(xì)胞因子和生長(zhǎng)激素信號(hào)傳導(dǎo)的介質(zhì)。激活的JAK可使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（signal"transducer"and"activator"of"transcription，STAT）磷酸化，導(dǎo)致核易位并調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[27]。JAK/STAT信號(hào)通路也可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)炎癥[28]。JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2共4個(gè)非受體蛋白酪氨酸激酶組成，其中JAK1、JAK2和TYK2在哺乳動(dòng)物中廣泛表達(dá)。JAK一旦被細(xì)胞因子激活，便可作為STAT等信號(hào)分子的對(duì)接位點(diǎn)；被激活的STAT從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，促進(jìn)其他基因的轉(zhuǎn)錄[29]。

研究發(fā)現(xiàn)，STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6在乳腺癌細(xì)胞系或乳腺癌組織中表達(dá)異常[30]。STAT1和STAT2有助于免疫應(yīng)答相關(guān)基因的激活[31]。研究證實(shí)原發(fā)性乳腺腫瘤中STAT3水平升高；與正常乳腺組織相比，惡性乳腺癌細(xì)胞核中的STAT3水平明顯升高[32]。此外，STAT5在乳腺中首次被描述為可促進(jìn)乳腺發(fā)育的特異性基因，STAT5a的核表達(dá)與腫瘤分級(jí)呈顯著正相關(guān)；STAT5a的核定位在人乳腺癌中亦顯著增加[33]。另有研究表明，STAT的異常表達(dá)與ER陽(yáng)性乳腺癌、孕激素受體陽(yáng)性乳腺癌的不良預(yù)后有關(guān)[34]；與化療敏感的乳腺癌細(xì)胞系MCF7比較，MCF7耐藥株細(xì)胞中被JAK/STAT信號(hào)通路和蛋白激酶C信號(hào)通路磷酸化的多肽具有廣泛的激酶活性[35]。綜上，JAK/STAT信號(hào)通路通過(guò)多基因相互作用對(duì)轉(zhuǎn)錄的異常激活、腫瘤的發(fā)生發(fā)展及乳腺癌的化療耐藥性產(chǎn)生影響。

4""Notch信號(hào)通路

Notch信號(hào)通路存在于脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物中，其在物種進(jìn)化過(guò)程中高度保守，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡，并參與調(diào)節(jié)組織器官分化和血管形成等[36]。在哺乳動(dòng)物中，Notch信號(hào)通路的關(guān)鍵組成部分是4個(gè)Notch受體、5個(gè)Notch配體和轉(zhuǎn)錄因子CSL"DNA結(jié)合蛋白[37]。與其他信號(hào)通路相比，Notch信號(hào)通路的結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，激活過(guò)程中無(wú)第二信使參與，因此不會(huì)和其他信號(hào)通路一樣產(chǎn)生級(jí)聯(lián)擴(kuò)增[38]。

Notch的不當(dāng)激活可導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖，甚至誘發(fā)癌癥，其在多種癌癥中發(fā)揮促腫瘤的作用。既往研究表明，乳腺腫瘤是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與Notch信號(hào)通路相關(guān)的實(shí)體腫瘤；也有研究認(rèn)為Notch信號(hào)通路是乳腺癌的三大“罪魁禍?zhǔn)住敝籟39]。Notch受體的過(guò)表達(dá)與三陰性乳腺癌的侵襲性、轉(zhuǎn)移性和耐藥性高度相關(guān)[40]。Notch1的過(guò)表達(dá)與患者的不良預(yù)后、乳腺癌進(jìn)展及乳腺導(dǎo)管原位癌向侵襲性乳腺癌的轉(zhuǎn)變相關(guān)；Notch2的突變可增加乳腺癌的發(fā)生率，且突變率與HER2陽(yáng)性乳腺癌的進(jìn)展呈正相關(guān)；Notch3的過(guò)表達(dá)與乳腺癌的侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，也與HER2陰性乳腺癌的進(jìn)展相關(guān)[40]。55.6%的三陰性乳腺癌患者中Notch4過(guò)表達(dá)，而45.8%的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者和25.5%的luminal型乳腺癌患者中也同樣出現(xiàn)Notch4的異常表達(dá)[40]。DLL1、DLL3、DLL4、Jagged1和Jagged2都是Notch受體的配體[41]。表達(dá)DLL1的乳腺癌干細(xì)胞可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)乳腺癌的化療耐藥，而DLL3的高表達(dá)與侵襲性乳腺癌患者的預(yù)后不良和免疫浸潤(rùn)相關(guān)[42]。綜上，Notch信號(hào)通路抑制劑可成為乳腺癌免疫治療的新靶點(diǎn)。

5""轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming"growth"factor-β，TGF-β）屬于生長(zhǎng)因子多肽超家族，包括激活素、抑制素和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone"morphogenetic"protein，BMP），其可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞行為，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡和基質(zhì)積累等[43]。經(jīng)典TGF-β信號(hào)通路涉及TGF-β結(jié)合TGF-βⅡ型受體、TGF-βⅠ型受體招募、TGF-βⅡ型受體激酶磷酸化及隨后的受體調(diào)節(jié)Smad（receptor-regulated"Smad，R-Smad）蛋白磷酸化[44]。BMP發(fā)出特異性BMPⅠ型和Ⅱ型受體信號(hào)，并刺激R-Smad1、5和8的激活；磷酸化的Smad與共同的介質(zhì)（co-）Smad4形成異質(zhì)復(fù)合物，積聚到細(xì)胞核中；Smad復(fù)合物與轉(zhuǎn)錄因子、共激活因子和共抑制因子相互作用，參與靶基因表達(dá)的調(diào)控[45]。除典型的TGF-β/Smad信號(hào)通路外，TGF-β還可直接激活非Smad信號(hào)通路，如絲裂原活化蛋白激酶等[46]。

TGF-β是一種腫瘤抑制因子，其可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。TGF-β通過(guò)增強(qiáng)晚期腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和侵襲性促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移；在乳腺癌中，TGF-β可促進(jìn)小鼠模型腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[47]。腫瘤微環(huán)境中的TGF-β是乳腺癌細(xì)胞發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的主要因素[48]。在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中，TGF-β可刺激腫瘤細(xì)胞生成甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白等細(xì)胞因子，從而形成惡性循環(huán)[49]。TGF-β還可通過(guò)誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和擴(kuò)散，增強(qiáng)血管生成，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[50]。另外，TGF-β還可影響腫瘤的微環(huán)境，刺激腫瘤細(xì)胞的局部運(yùn)動(dòng)和存活[51]。

6""Wnt信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路是一種高度保守的信號(hào)通路，在調(diào)控胚胎和器官發(fā)育及腫瘤進(jìn)展中起關(guān)鍵作用[52]。Wnt信號(hào)通路因其復(fù)雜性而被細(xì)分為不同的分支，包括經(jīng)典Wnt/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）途徑及非經(jīng)典不依賴(lài)β-catenin途徑[53]；后者被進(jìn)一步分為兩個(gè)分支，即平面細(xì)胞極性信號(hào)通路和Wnt/Ca+信號(hào)通路[53]。β-catenin、T細(xì)胞因子、淋巴增強(qiáng)因子參與經(jīng)典Wnt/"β-catenin信號(hào)通路的調(diào)控，可調(diào)節(jié)乳腺癌的細(xì)胞增殖并維持“干性”特征。當(dāng)Wnt與受體復(fù)合物結(jié)合后，磷酸化的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6受體可直接與軸蛋白相互作用，卷曲蛋白與軸蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合生成散亂蛋白，散亂蛋白招募軸蛋白分解β-catenin降解復(fù)合物，導(dǎo)致降解復(fù)合物失活，從而抑制β-catenin的降解[54]。因此，β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中積累并進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核中與T細(xì)胞因子/淋巴樣增強(qiáng)結(jié)合因子結(jié)合，從而激活靶基因[55]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，平面細(xì)胞極性和Wnt/Ca2+信號(hào)通路可介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[56]。

全基因組測(cè)序和基因表達(dá)譜分析表明，Wnt信號(hào)通路主要參與乳腺癌的細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移過(guò)程[57]。Wnt信號(hào)通路在乳腺癌免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)、干細(xì)胞維持、治療耐藥性、表型形成等方面也發(fā)揮重要作用[58]。Wnt蛋白在乳腺中的致癌作用已在小鼠模型中被充分證實(shí)：細(xì)胞質(zhì)中的β-catenin水平升高，細(xì)胞核中的β-catenin累積異常等[59]。越來(lái)越多的Wnt靶向小分子藥物和生物制劑已進(jìn)入乳腺癌的臨床試驗(yàn)階段，相信在不久的將來(lái)，靶向Wnt信號(hào)通路的相關(guān)治療方案將問(wèn)世于臨床治療。

7""小結(jié)與展望

對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行深度研究有助于制訂靶向的患者群體臨床試驗(yàn)方案，患者可從特定的治療中獲益。目前，他莫昔芬、米非司酮、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、ribociclib、阿貝西利等藥物表現(xiàn)出一定的治療效果，但也有較強(qiáng)的不良反應(yīng)，仍需更多的臨床研究進(jìn)一步探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–19）

（修回日期：2024–02–18）