[摘要]"強直性脊柱炎（ankylosing"spondylitis，AS）是一種以中軸關(guān)節(jié)受累為主而呈慢性、進行性加重且無法徹底根治的自身免疫性疾病。自生物制劑陸續(xù)獲批上市后，其以靶向精準、起效迅速、相對安全的特點迅速成為AS治療的優(yōu)勢手段。隨之而來的療效衰減、停藥復發(fā)和不良反應(yīng)等問題，是治療過程中的難點，同樣是中醫(yī)中藥發(fā)揮優(yōu)勢的關(guān)鍵點。中醫(yī)學以其整體性、個性化的獨特優(yōu)勢，可與生物制劑協(xié)同增效、實現(xiàn)互補，對生物制劑療效欠佳或減停復發(fā)者進行有效控制；以治未病思想為指導，體病同治、減毒防變，對可能或已出現(xiàn)“緩解后綜合征”及不良反應(yīng)者施以妥當干預(yù)。將二者結(jié)合實現(xiàn)更大化的治療效益，是惠及患者與學科發(fā)展的舉措。

[關(guān)鍵詞]"生物制劑；強直性脊柱炎；大僂；中醫(yī)中藥

[中圖分類號]"R242；R593""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.07.028

強直性脊柱炎（ankylosing"spondylitis，AS）是脊柱關(guān)節(jié)病最典型的臨床亞型，通常始于骶髂關(guān)節(jié)炎，以脊柱融合成“竹節(jié)樣改變”為終點[1]。AS起病隱匿，呈慢性、進行性加重，其癥狀反復且無徹底根治方案。近來生物制劑在風濕免疫疾病中的臨床應(yīng)用逐漸增多，展現(xiàn)出良好的治療前景[2-3]。在AS漫長的治療周期中，將生物制劑同中醫(yī)藥結(jié)合起來，實現(xiàn)治療效益最大化，是惠及患者與學科發(fā)展的舉措。本文就生物制劑背景下中醫(yī)中藥的治療策略做簡單探討。

1""生物制劑時代AS的治療現(xiàn)狀

1.1""現(xiàn)代醫(yī)學治療AS的手段與困難

干預(yù)AS常用的藥物包括非甾體抗炎藥（nonsteroidal"anti-inflammatory"drug，NSAID）、傳統(tǒng)合成改善病情的抗風濕藥物、皮質(zhì)類固醇藥物及生物制劑。NSAID作為AS治療的一線用藥，可有效緩解患者的疼痛，但對改善疾病活動度和延緩疾病進展的作用并不理想，約1/3的患者表現(xiàn)為無反應(yīng)或不耐受，且長期使用NSAID可出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，嚴重時導致消化道潰瘍出血[4]。傳統(tǒng)抗風濕藥物及皮質(zhì)類固醇藥物主要適用于合并外周癥狀的AS，但對中軸癥狀的幫助較輕微[5]。

自2003年首個改善病情的生物抗風濕藥物——腫瘤壞死因子-α抑制劑依那西普上市以來，生物制劑逐漸成為AS治療的新選擇[6]。生物制劑具有靶向明確、作用迅速、安全有效等優(yōu)勢，是目前國內(nèi)外治療AS效果最佳的藥物[7]。然而值得注意的是，許多問題正逐漸暴露出來：①增加共患他病的風險。感染是生物制劑廣泛應(yīng)用以來與其相關(guān)的最常見不良反應(yīng)，患者可出現(xiàn)包括呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染等在內(nèi)的不良事件。此外，最令人擔憂的是腫瘤患病風險的增高。②臨床應(yīng)用存在復雜性。包括生物制劑種類的選擇、減停及轉(zhuǎn)換時機的把握等，目前尚無充分依據(jù)和明確指導原則[8]。③“緩解后綜合征”的出現(xiàn)[9]。對被評估為疾病緩解狀態(tài)的AS患者而言，殘余疼痛通常是最先被注意到的遺留癥狀。此外，還可能出現(xiàn)疲倦乏力、睡眠障礙、情緒異常等一系列臨床表現(xiàn)，這是生物制劑取得療效后急需解決的新問題。

1.2""中醫(yī)學治療AS的認識與策略

根據(jù)對AS臨床癥狀與疾病發(fā)展的認識，歷代醫(yī)家提出不同的病名，總以“大僂”“背僂”“脊痹”“脊強”等論治[10]。目前學界公認的病名“大僂”，最初見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！伴_闔不得，寒氣從之，乃生大僂”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》認為本病是內(nèi)外病因共同作用的結(jié)果。腎督虛弱、腠理開合失司為其內(nèi)因，寒邪侵襲為其外因，日久氣血凝滯，筋絡(luò)失養(yǎng)，則見背脊俯曲、活動不利。因所述癥狀與AS晚期的臨床表現(xiàn)相似，焦樹德教授將二者聯(lián)系起來，并據(jù)此完善其病因病機、辨證分型和診治方案[11-12]。

中醫(yī)學對本病的認識與治法在科學論證與學術(shù)爭鳴中不斷進步。朱良春認為，AS病在腰尻、脊柱，腎督虧虛是疾病本質(zhì)，諸邪及痰、瘀等病理產(chǎn)物是發(fā)病誘因，故治以益腎壯督、蠲痹通絡(luò)[13]。焦樹德認為AS較一般風寒濕痹更為復雜，腎虛寒凝入骨是其病機特點，遂立補腎祛寒大法，擬補腎強督系列方治之[14]。閻小萍在長期臨證中建立“寒熱為綱”的辨證體系，形成“五連環(huán)、綜合強化序貫”的治療原則，創(chuàng)大量行之有效的驗方[15]。通過把握整體方向，制定個性化方案，正是中醫(yī)學治病的優(yōu)勢所在。

2""立足中醫(yī)藥聯(lián)合生物制劑的理論支撐

2.1""生物制劑精準靶向網(wǎng)絡(luò)節(jié)點

人體內(nèi)各細胞、細胞因子和信號通路互相協(xié)同，構(gòu)建復雜而精密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。當外界各種因素作用超過機體可承受的限度，免疫耐受遭到破壞，抑炎因子和促炎因子的動態(tài)平衡被打破，局部靶組織轉(zhuǎn)向促炎狀態(tài)，驅(qū)動自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[16-17]。而無論炎癥反應(yīng)的啟動還是慢性炎癥狀態(tài)的維持，均有賴于細胞因子的調(diào)控。

基于對細胞因子網(wǎng)絡(luò)的認識，生物制劑的研發(fā)快速進展。通過靶向拮抗特定的致病細胞因子或信號通路，干預(yù)機體調(diào)控過程，這一作用特點使生物制劑具備快速而精準的療效，卻也因此存在局限。細胞因子的生理功能具有多向和互補性，當生物制劑進入機體，靶向阻斷某一致炎細胞因子以影響其平行相關(guān)的生理過程，為實現(xiàn)功能代償，另一些處于抑制狀態(tài)的細胞因子可能活躍起來[18]。細胞因子主從地位的變化，造成患者用藥反應(yīng)的多樣化和疾病控制的差異性。理論上機體內(nèi)細胞因子的變化可通過定量檢測進行評估，但目前僅以循環(huán)為主，對局部組織如脊柱、關(guān)節(jié)腔的細胞因子水平變化無法及時反饋，加之生物制劑本身的復雜性與抗藥抗體的存在，動態(tài)監(jiān)測實際存在困難[19]。

2.2""中醫(yī)中藥多途徑影響機體平衡

如果說生物制劑的作用是定點擊破，迅速解除主要威脅，那么具備多靶點干預(yù)能力的中醫(yī)中藥則是清掃戰(zhàn)場、維持穩(wěn)定的重要力量。在中醫(yī)學整體觀指導下，完整、統(tǒng)一地認識疾病，可對疾病發(fā)展過程中各階段變化的本質(zhì)做出判斷?，F(xiàn)代研究認為中藥“協(xié)同增效”和“減毒防變”作用的實現(xiàn)，除了通過調(diào)節(jié)細胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡，還涉及穩(wěn)定細胞內(nèi)pH、改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、影響線粒體代謝和干預(yù)細胞核內(nèi)部重要蛋白分布和蛋白通路等多個方面，即以多途徑作用于多靶點，協(xié)助機體重新建立動態(tài)平衡[20]。

中醫(yī)根據(jù)邪正對立抗爭、消長進退的關(guān)系來預(yù)防、判斷和治療疾病，正勝邪退，則病情向愈[21]。部分患者在單用生物制劑后，輕度疼痛持續(xù)不緩解，未能實現(xiàn)達標治療，此時借助中藥扶助正氣，或能增加驅(qū)邪外出的機會，突破藥效平臺，提高療效[22]。在接受生物制劑治療的患者中，多達1/3的患者產(chǎn)生抗藥抗體，這是治療后期療效下降的重要原因[23]。此時施以中藥干預(yù)，可通過雙向調(diào)整機體免疫，抑制抗藥抗體反應(yīng)，維持生物制劑療效[24]。病情漸趨穩(wěn)定時，中藥則能協(xié)助生物制劑撤減，延長用藥間隔時間；而對無法長期使用生物制劑維持的患者，聯(lián)合序貫服用中藥可在停藥后穩(wěn)定病勢，延緩復發(fā)[25]。

AS病情遷延，長期的邪正斗爭易損傷正氣，變生他病。通過判斷機體氣血陰陽之盛衰，損有余而補不足，改善體質(zhì)偏頗，可預(yù)防生物制劑使用中不良事件的發(fā)生。期間常見的各種感染、皮疹、肝腎損害，均能用中醫(yī)學對藥物毒副作用的認識加以解釋。此外，基于中醫(yī)學理論對主癥與兼癥的認識，中醫(yī)中藥可在治療全過程中處理好疾病的主次矛盾問題，對乏力、多汗、失眠等共病的調(diào)節(jié)具有不可替代的作用。

3""把握中醫(yī)藥發(fā)揮作用的關(guān)鍵時機

3.1""生物制劑療效欠佳或減停復發(fā)

抗炎治療無法有效控制疼痛的情況，在AS患者中不難見到。盡管引入生物制劑，各國仍保有較高的止痛藥物使用比例，部分患者無法實現(xiàn)達標治療。此外，出于對不良反應(yīng)的擔憂及經(jīng)濟條件限制等原因，部分患者提出延長用藥間隔與停藥的需求，隨之而來的是減停復發(fā)的風險。

針對生物制劑控制欠佳或減停后復發(fā)者，中醫(yī)以大僂急性期論治，臨床常見氣虛血瘀證、風濕熱痹證與風寒濕痹證。氣血不足者，循運無力，血滯脈中而生瘀，此類患者常表現(xiàn)為腰背疼痛如刺，痛有定處，日輕夜重，僵硬難以轉(zhuǎn)側(cè)，舌暗或有瘀點，脈沉澀或細澀。治以補氣活血、化瘀通絡(luò)，方用補陽還五湯合失笑散，酌加乳香、沒藥、三棱、莪術(shù)、雞血藤、麻黃、石膏、蒼術(shù)等。雖為氣虛血瘀之證，外因不離風濕致患。與麻黃、石膏、蒼術(shù)配伍，意在寒熱同調(diào)，取越婢加術(shù)湯解肌發(fā)表、燥濕利水之義，使邪有去路。若見舌下絡(luò)脈瘀紫，伴見肌膚甲錯、雙目黧黑、瘀血甚重者，酌加血竭或三七粉吞服活血定痛；腰背疼痛劇烈者，可加王不留行、鬼箭羽、地楓皮、鳥不宿強化祛風濕、通經(jīng)絡(luò)、止痹痛之效。方中多活血藥，尤其配伍血竭或三七粉者易傷及胃腑，故可予大棗益氣和胃?；颊呤茱L濕熱邪侵犯日久，濕熱入里結(jié)聚，病勢難遏，或是逢受邪氣使疾病復作，常見腰背疼痛僵硬，伴諸濕熱見癥，舌紅苔黃，脈弦數(shù)或滑數(shù)者，治以清熱祛濕，通絡(luò)止痛，方用五味消毒飲合越婢湯，加秦艽、威靈仙、徐長卿、青風藤、連翹、蒼術(shù)等。而外感風寒濕邪者，常見腰背冷痛，得溫則舒，伴諸寒濕見癥，舌淡苔白，脈沉遲者，治以散寒通絡(luò)、祛濕止痛，方擬獨活寄生湯去細辛、茯苓，加附子、羌活等。不同于濕熱痹阻者來勢迅疾，需大力祛邪，寒濕痹阻者雖應(yīng)急解寒凝，但也應(yīng)顧及機體肝腎不足、氣血虛羸的本質(zhì)，不補肝腎、和氣血，則寒濕無以去除。

3.2""生物制劑療程中“緩解后綜合征”

生物制劑療程中出現(xiàn)的“緩解后綜合征”，同樣是中醫(yī)中藥傳統(tǒng)優(yōu)勢發(fā)揮的突破點。殘余疼痛是其中最重要的一個部分，盡管輔助檢查評估疾病處于緩解期，但主觀疼痛仍持續(xù)存在，此時中醫(yī)以大僂慢性期論治，臨床常見腎陽虛證與腎陰虛證。

患者背脊酸痛，活動時尤為明顯，背部及下肢畏寒怕風，伴諸陽虛見癥，舌淡胖苔白，脈沉細無力者，治以補腎強筋，溫陽通絡(luò)，擬虛痹1、6、7號方加鎖陽、巴戟天等。浙江省中醫(yī)院宋欣偉教授根據(jù)多年臨證治痹經(jīng)驗，擬虛痹系列方七張。其中虛痹1號方系黃芪、黨參、白術(shù)；虛痹2號方為太子參、麥冬、石斛；6號方取六味地黃丸之“三補”熟地、山萸肉、山藥，配伍制玉竹、制黃精、女貞子、墨旱蓮；7號方為桑寄生、續(xù)斷、菟絲子、杜仲、狗脊。若腰膝冷痛、乏力明顯，或見陽痿早泄、火衰精寒者，可與仙茅、仙靈脾峻補腎陽，散寒祛濕。患者腰膝酸軟無力，或時有肢節(jié)酸楚煩疼，伴諸陰虛見癥，舌紅苔薄少，脈弦細或細數(shù)者，治以滋補肝腎，養(yǎng)陰通絡(luò)，擬虛痹2、6、7號方去熟地、萸肉、山藥，加茺蔚子、桑椹、制鱉甲、制龜甲等。配伍桑寄生、續(xù)斷、菟絲子、杜仲、狗脊，立足“陰陽互根互用”的理論，意在陽中求陰，使“陰得陽升而泉源不竭”。

此外，部分患者可表現(xiàn)為乏力、多汗等中醫(yī)“體虛”癥狀及納寐、二便、情志的改變，均可歸于中醫(yī)風濕雜病范疇論治。乏力中醫(yī)辨病為虛勞者，需隨五臟氣血陰陽論治，常用方劑參照四君子湯、四物湯、左歸丸、右歸丸等；多汗中醫(yī)辨病為汗證者，常用方劑參照玉屏風散、歸脾湯、當歸六黃散等。胃納不佳者多配伍炒谷芽、炒麥芽、焦六曲、雞內(nèi)金；噯氣者配伍木香、香附、延胡索；反酸者配伍煅瓦楞子、烏賊骨。夜寐不安者常用方劑參照酸棗仁湯、天王補心丹，常用藥物包括酸棗仁、柏子仁、靈芝、琥珀等。便秘者常用方劑參照麻子仁丸、增液湯、承氣湯，常用藥物包括大黃、枳實、厚樸、火麻仁等。AS病程遷延，尤其使用生物制劑治療的患者，多為傳統(tǒng)治療3個月以上無法達標者，易出現(xiàn)煩躁、焦慮、多思等情緒異常。其中多慮多思、悲傷易哭者，可參照逍遙散、甘麥大棗湯，配伍旋覆花、代代花、香櫞花、玫瑰花等藥物；心胸憋悶、喜嘆息者，可配伍瓜蔞、薤白、丹參、郁金、青皮、陳皮、檀香、降香、砂仁、豆蔻等藥物。

3.3""生物制劑使用后不良反應(yīng)

生物制劑作為醫(yī)學進步的產(chǎn)物，在治療疾病時，仍無法避免不良事件的發(fā)生。生物制劑的使用增加機會性感染的風險，中醫(yī)中藥的干預(yù)能在疾病尚未發(fā)生之前，扼其勢頭、救于萌發(fā)；對已感邪發(fā)病者，可祛邪外出，治療感染。概括其作用即未病先防與既病防變。

未病者重顧護正氣、平調(diào)陰陽，可根據(jù)臟腑氣血陰陽偏頗選用補中益氣湯、歸脾湯、六味地黃丸、金匱腎氣丸等方；既病者需辨病位、病性，靈活取藥。肺部感染多以咳嗽、風溫論治，常用銀翹散、三子養(yǎng)親湯、千金葦莖湯等治之；尿路感染對應(yīng)中醫(yī)淋證，常治以八正散、沉香散等，常用藥物以瞿麥、萹蓄、萆薢、車前子、海金沙、虎杖為代表；皮疹伴瘙癢者，總以祛風解毒為治療思路，兼顧補血活血、化濕行氣，以麻黃、浮萍、西河柳為用藥基礎(chǔ)，隨證配伍。

4""小結(jié)

中西醫(yī)學各有所長，且都在科學研究與經(jīng)驗總結(jié)中快速發(fā)展。如何找準二者定位，實現(xiàn)治療效益的最大化，是生物制劑時代亟需解決的問題。生物制劑靶向精準、見效迅速，是臨床治療AS的優(yōu)勢手段，但雙刃劍的另一面是療效衰減、停藥復發(fā)和不良反應(yīng)等諸多問題。其治療過程中的難點，是中醫(yī)藥繼續(xù)發(fā)揮優(yōu)勢的關(guān)鍵點。在中醫(yī)學治痹整體觀指導下，因時、因地、因人制定個性化干預(yù)措施，體病同調(diào)，增效減毒，可更好地滿足臨床需求。而現(xiàn)階段關(guān)于生物制劑與中醫(yī)藥聯(lián)合治療AS的療效證據(jù)與機制探索尚十分缺乏，有待更多高質(zhì)量循證醫(yī)學研究的驗證與應(yīng)用推廣。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–17）

（修回日期：2024–02–01）