[摘要]"目的"系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥干預(yù)卵巢儲(chǔ)備功能減退（diminished"ovarian"reserve，DOR）動(dòng)物模型的療效。方法"計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、重慶維普、PubMed、Cochrane"Library、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于中藥治療DOR的隨機(jī)對(duì)照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年9月20日。本研究由兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan"5.4軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果"共納入19篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果顯示：中藥組與西藥組在改善卵泡刺激素、抗米勒管激素（anti-Müllerian"hormone，AMH）及竇卵泡計(jì)數(shù)（antral"follicle"count，AFC）方面均無(wú)顯著差異（Pgt;0.05）；但中藥組在改善雌二醇（estradiol，E2）方面較西藥組療效差。亞組分析顯示：隨著中藥劑量的增高，E2、AMH水平升高。結(jié)論"現(xiàn)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，中藥可有效改善DOR動(dòng)物模型的激素水平及AFC，且存在一定的量效關(guān)系。因納入研究數(shù)不多且總體質(zhì)量不高，故以上結(jié)論仍需更多高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞]"中藥；卵巢儲(chǔ)備功能減退；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；Meta分析

[中圖分類號(hào)]"R271.11""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.07.018

Analysis"of"therapeutic"effect"of"traditional"Chinese"medicine"on"animal"model"of"diminished"ovarian"reserve

YANG"Jingjie，"YAN"Ying，"XU"Kaikai

Department"of"Gynecology，"First"Teaching"Hospital"of"Tianjin"University"of"Traditional"Chinese"Medicine，"National"Clinical"Research"Center"for"Chinese"Medicine"Acupuncture"and"Moxibustion，"Tianjin"300192，"China

[Abstract]"Objective"Systematically"evaluate"therapeutic"effect"of"traditional"Chinese"medicine"on"the"animal"model"of"diminished"ovarian"reserve"（DOR）."Methods""Using"computers"to"search"for"randomized"controlled"animal"experiments"on"traditional"Chinese"medicine"treatment"of"DOR"from"CNKI，"WanFang"Data，"SinoMed，"VIP，"PubMed，"Cochrane"Library，"and"Embase"databases，"with"a"search"period"from"database"establishment"to"September"20，"2022."Two"evaluators"independently"performed"literature"screening，"data"extraction"and"literature"quality"evaluation，"and"used"RevMan"5.4"software"for"Meta"analysis."Results""A"total"of"19"articles"were"included."The"results"of"Meta"analysis"showed"that"there"were"no"significant"differences"between"the"traditional"Chinese"medicine"group"and"the"western"medicine"group"in"improving"follicle"stimulating"hormone，"anti-Müllerian"hormone"（AMH）"and"antral"follicle"count（AFC）"（Pgt;0.05）."However，"the"traditional"Chinese"medicine"group"was"less"effective"in"improving"estradiol"（E2）"than"the"western"medicine"group."Subgroup"analysis"showed"that"E2"and"AMH"levels"increased"with"the"increase"of"the"dose"of"traditional"Chinese"medicine."Conclusion""The"existing"animal"experimental"evidence"shows"that"traditional"Chinese"medicine"can"effectively"improve"the"hormone"level"and"AFC"of"DOR"animal"models，"and"there"is"a"certain"dose"effect"relationship."Due"to"the"limited"number"of"studies"included"and"the"overall"low"quality，"the"above"conclusions"still"need"to"be"verified"by"more"high-quality"literature.

[Key"words]"Traditional"Chinese"medicine;"Diminished"ovarian"reserve;"Animal"experiment;"Meta"analysis

卵巢儲(chǔ)備功能減退（diminished"ovarian"reserve，DOR）是指因卵母細(xì)胞數(shù)量及質(zhì)量的降低所導(dǎo)致的卵巢功能不足，主要表現(xiàn)為生育力下降、月經(jīng)紊亂及更年期癥狀等，同時(shí)伴有卵泡刺激素（follicle-stimulating"hormone，F(xiàn)SH）水平升高、雌二醇（estradiol，E2）和抗米勒管激素（anti-Müllerian"hormone，AMH）水平降低及竇卵泡計(jì)數(shù)（antral"follicle"count，AFC）減少[1-2]?！堵殉矁?chǔ)備功能減退臨床診治專家共識(shí)》[1]指出，DOR的人群患病率為10%～35%，并呈現(xiàn)出逐年遞增的趨勢(shì)。卵巢功能減退嚴(yán)重影響女性的身心健康及家庭、社會(huì)的和諧發(fā)展，因此女性卵巢功能保護(hù)愈發(fā)受到重視[3]。中醫(yī)治療DOR基于整體觀念及辨證論治，多靶點(diǎn)、多途徑綜合調(diào)節(jié)，對(duì)改善患者的癥狀、調(diào)節(jié)激素水平、預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥等均有良好的療效。本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥干預(yù)DOR動(dòng)物模型的療效，以期為后續(xù)研究及臨床應(yīng)用提供參考。

1""資料與方法

1.1""納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②研究對(duì)象：DOR大鼠或小鼠模型；③中藥組干預(yù)措施為單純中藥（湯劑或顆粒劑），西藥組干預(yù)措施為單純激素；④結(jié)局指標(biāo)為FSH、E2、AMH及AFC。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非動(dòng)物試驗(yàn)；②非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；""""③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④同一試驗(yàn)的不同階段僅納入最新的1篇文獻(xiàn)；⑤中藥組采用或合并其他中醫(yī)療法；西藥組采用非激素治療；⑥數(shù)據(jù)不完整。

1.2""文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、重慶維普（VIP）、PubMed、Cochrane"Library、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年9月20日。中文檢索詞：卵巢儲(chǔ)備功能下降、卵巢儲(chǔ)備功能減退、卵巢儲(chǔ)備功能低下、卵巢功能不足、卵巢低儲(chǔ)備、卵巢儲(chǔ)備功能不良、中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)、鼠、大鼠、小鼠。英文檢索詞：ovarian"reserve、decreased"ovarian"reserve、decreased"ovarian"reserve"function、decreased"ovarian"function、diminished"ovarian"reserve、decline"in"ovarian"reserve、DOR、ovarian"reserve"dysfunction、ovarian"reserve"function"decreased、ovarian"reserve"function"is"low、low"ovarian"reserve、insufficient"ovarian"reserve"function、medicine、Chinese"traditional、traditional"Chinese"medicine、Chinese"medicine、Chinese"patent"drug、Chinese"herbal、animal"experimentation、mouse、rat、animal"model。1.3""文獻(xiàn)篩選與資料提取

兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。篩選文獻(xiàn)時(shí)，先排除重復(fù)文獻(xiàn)，再閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，最后閱讀全文復(fù)篩，最終確定被納入文獻(xiàn)；資料提取的主要內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、動(dòng)物類型、鼠齡、干預(yù)措施、樣本量及結(jié)局指標(biāo)，并交叉核對(duì)。

1.4""文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[4]對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，偏倚類型包括選擇偏倚、實(shí)施偏倚、隨訪偏倚、測(cè)量偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚。2名研究者獨(dú)立對(duì)每項(xiàng)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，意見分歧時(shí)尋求第3位研究者商定。

1.5""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan"5.4軟件進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2≥50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；I2lt;50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型。通過分析干預(yù)措施探討異質(zhì)性來源，并通過逐一剔除每項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析。通過漏斗圖判斷Meta分析結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard"mean"difference，SMD）及95%置信區(qū)間（confidence"interval，CI）表示。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析結(jié)果以森林圖形式展示。

2""結(jié)果

2.1""文獻(xiàn)檢索結(jié)果及其基本特征

初檢共獲得714篇文獻(xiàn)，經(jīng)過層層篩選，最終納入19篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2""納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

19篇文獻(xiàn)中有8篇[6，10，12，16-17，19-21]采用隨機(jī)數(shù)表法分組，其余11篇[5，7-9，11，13-15，18，22-23]未提及具體分組方法，風(fēng)險(xiǎn)偏倚見圖2。

2.3""Meta分析結(jié)果

為系統(tǒng)比較不同劑量的中藥對(duì)DOR動(dòng)物模型結(jié)局指標(biāo)的影響，對(duì)所有納入研究設(shè)定亞組分析，分為中藥高、中、低劑量組，設(shè)置為2倍、1倍及1/2倍臨床等效劑量。

2.3.1""FSH""18項(xiàng)研究[5-19，21-23]報(bào)道FSH水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=41%。敏感度分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剔除馮桂玲等[6]研究時(shí)，異質(zhì)性降低（I2=5%），進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)該研究建立免疫性DOR小鼠模型，提示動(dòng)物種類及造模方式不同可能是其異質(zhì)性來源。故剔除馮桂玲等的研究，選擇固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，單純中藥與西藥激素在改善FSH方面療效相當(dāng)（SMD=0.03，95%CI：–0.12～0.19，P=0.67）。亞組分析提示在改善FSH方面，高、中、低劑量中藥與西藥激素療效相當(dāng)，見圖3。

2.3.2""E2""15項(xiàng)研究[5-14，17-19，21，23]報(bào)道E2水平，I2=63%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，中藥組E2水平顯著低于西藥組，單純中藥在改善E2方面較西藥激素療效差（SMD=–0.47，95%CI：–0.76～–0.18，P=0.002）。亞組分析提示在改善E2方面，高劑量中藥與西藥激素療效相當(dāng)，中、低劑量中藥較西藥激素療效差，見圖4。

2.3.3""AFC""2項(xiàng)研究[7，20]報(bào)道AFC，I2=79%，P=0.03，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，單純中藥與西藥激素在改善AFC方面療效相當(dāng)（SMD=0.84，95%CI：–0.53～2.22，P=0.23），見圖5。

2.3.4""AMH""15項(xiàng)研究[5，9-19，21-23]報(bào)道AMH水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=58%。敏感度分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剔除張雙等[10]研究時(shí)，異質(zhì)性降低（I2=48%），進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)該研究對(duì)照組小鼠采用灌胃芬嗎通，其余研究對(duì)照組動(dòng)物均采用灌胃雌激素，提示對(duì)照組干預(yù)方式不同可能是其異質(zhì)性來源。故剔除張雙等的研究，選擇固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，單純中藥與西藥激素在改善AMH方面療效相當(dāng)（SMD=0.13，95%CI：–0.04～0.30，P=0.13）。亞組分析提示在改善AMH方面，高劑量中藥療效優(yōu)于西藥激素，中、低劑量中藥與西藥激素療效相當(dāng)，見圖6。

3""討論

本研究結(jié)果顯示，中藥與西藥激素在改善FSH、AMH及AFC方面無(wú)顯著差異，但中藥在改善E2方面較西藥療效差。亞組分析發(fā)現(xiàn)在改善E2方面，中、低劑量中藥較西藥激素療效差，而高劑量中藥與西藥激素療效相當(dāng)；在改善AMH方面，中、低劑量中藥與西藥激素療效相當(dāng)，而高劑量中藥較西藥激素療效優(yōu)。研究表明中藥不僅可調(diào)節(jié)DOR動(dòng)物模型的下丘腦-垂體-卵巢軸，還可通過多靶點(diǎn)、多途徑抑制顆粒細(xì)胞凋亡、提高卵巢抗氧化能力、調(diào)節(jié)免疫及促進(jìn)卵巢血管生成，從而提高DOR動(dòng)物模型E2、AMH水平，增加AFC，降低FSH水平，達(dá)到保護(hù)卵巢功能的作用。隨著中藥劑量的增加，其治療效果可能有所提高。中醫(yī)在臨床上治療DOR基于整體觀念及辨證論治，亦是從多靶點(diǎn)、多方面綜合調(diào)節(jié)，對(duì)改善患者的癥狀、調(diào)節(jié)激素水平、防治遠(yuǎn)期并發(fā)癥等均有良好的療效。因此，中藥可為臨床DOR的治療提供一個(gè)新思路。

本研究亦存在一些不足：①未納入英文文獻(xiàn)，納入的研究均為公開發(fā)表的國(guó)內(nèi)中文文獻(xiàn)，未人工檢索雜志、會(huì)議論文和灰色文獻(xiàn)；②納入文獻(xiàn)質(zhì)量欠佳，11項(xiàng)研究未交待具體隨機(jī)方法；所有研究均未提及分配隱藏和盲法實(shí)施，可能存在選擇和實(shí)施偏倚；③研究中部分結(jié)果異質(zhì)性較大，對(duì)研究結(jié)果的可信度有一定影響。

綜上所述，中藥可有效改善DOR動(dòng)物模型的激素水平及AFC，且存在一定的量效關(guān)系。中藥在DOR的治療中發(fā)揮重要作用。本研究?jī)H針對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行分析，今后可開展更多的臨床試驗(yàn)對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。因納入研究數(shù)不多且總體質(zhì)量不高，各研究間具有一定的異質(zhì)性，可能導(dǎo)致結(jié)論準(zhǔn)確性不高，故以上結(jié)論仍需更多高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 卵巢儲(chǔ)備功能減退臨床診治專家共識(shí)專家組，"中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)生育力保護(hù)分會(huì)生殖內(nèi)分泌生育保護(hù)學(xué)組."卵巢儲(chǔ)備功能減退臨床診治專家共識(shí)[J]."生殖醫(yī)學(xué)雜志，"2022，"31（4）："425–434.

[2] Practice"Committee"of"the"American"Society"for"Reproductive"Medicine."Testing"and"interpreting"measures"of"ovarian"reserve："A"committee"opinion[J]."Fertil"Steril，"2020，"114（6）："1151–1157.

[3] 嚴(yán)如根，"劉恭雪，"曹煥澤，"等."卵巢儲(chǔ)備功能減退的中西醫(yī)病因?qū)W研究[J]."中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，"2022，"28（8）："1367–1372.

[4] 陳匡陽(yáng)，"馬彬，"王亞楠，"等."SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具簡(jiǎn)介[J]."中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，"2014，"14（10）："1281–1285.

[5] 萬(wàn)云慧."加減益經(jīng)湯對(duì)DOR大鼠INH-ACT-FS系統(tǒng)及顆粒細(xì)胞凋亡的影響及臨床研究[D]."廣州："廣州中醫(yī)藥大學(xué)，"2017.

[6] 馮桂玲，"李靜，"周小琳."補(bǔ)腎健脾方對(duì)免疫性卵巢功能衰退小鼠性激素及卵子質(zhì)量的影響[J]."中醫(yī)雜志，"2016，"57（16）："1416–1420.

[7] 卞艷煥，nbsp;卞艷麗，"衛(wèi)愛武."滋腎養(yǎng)心補(bǔ)血湯對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下模型大鼠性激素及排卵功能的影響[J]."中醫(yī)學(xué)報(bào)，"2019，"34（3）："559–563.

[8] 吳碧輝."加減益經(jīng)湯治療DOR的臨床觀察及對(duì)DOR大鼠卵巢全基因表達(dá)差異的影響[D]."廣州："廣州中醫(yī)藥大學(xué)，"2018.

[9] 和秀魁."加減益經(jīng)湯對(duì)卵巢功能減退大鼠模型Tsc/mTORC1信號(hào)通路的影響[D]."廣州："廣州中醫(yī)藥大學(xué)，"2016.

[10] 張雙，"周惠芳，"劉玉楠，"等."加味地黃湯調(diào)控Bcl-2相關(guān)線粒體凋亡信號(hào)通路改善小鼠卵巢儲(chǔ)備功能的研究[J]."中國(guó)中藥雜志，"2021，"46（24）："6493–6501.

[11] 李麗美."加減益經(jīng)湯干預(yù)卵巢功能減退的療效與機(jī)制研究[D]."廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，"2015.

[12] 林光耀，"張米佳，"葉濤，"等."葆青顆粒對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降模型大鼠性激素水平和Bax、Bcl-2、VEGF的影響[J]."中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，"2022，"28（4）："540–544.

[13] 王勇，"鄧高丕."基于FOXO3a介導(dǎo)的PI3K/AKT信號(hào)通路研究大補(bǔ)元煎改善卵巢儲(chǔ)備功能作用及機(jī)制[J]."中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，"2022，"29（4）："4–8.

[14] 王景尚，"張瑩，"楊維，"等."溫腎養(yǎng)血顆粒對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下模型大鼠卵巢儲(chǔ)備功能及子宮內(nèi)膜形態(tài)的影響[J]."中華中醫(yī)藥雜志，"2021，"36（5）："2931–2935.

[15] 王月嬌，"孫兆貴，"徐蓮薇，"等."癸源煎配方顆粒對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降模型小鼠的改善作用及機(jī)制研究[J]."中國(guó)藥房，"2021，"32（9）："1051–1056.

[16] 蔡彬彬，"何嘉琳，"王素霞."育麟方對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能降低大鼠顆粒細(xì)胞分泌功能的影響[J]."中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，"2015，"21（15）："138–141.

[17] 謝蓬蓬."加減益經(jīng)湯基于SDF-1/CXCR4調(diào)控Th17/Treg免疫平衡改善卵巢儲(chǔ)備功能減退的臨床觀察及實(shí)驗(yàn)研究[D]."廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，"2021.

[18] 趙井苓，"王娟，"蕭閔，"等."補(bǔ)腎活血方調(diào)節(jié)卵巢儲(chǔ)備功能下降大鼠生殖激素水平的實(shí)驗(yàn)研究[J]."湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，"2021，"41（7）："1031–1036.

[19] 趙晨凱."歸腎丸對(duì)DOR模型小鼠卵巢功能影響的實(shí)驗(yàn)研究[D]."武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，"2016.

[20] 邱冉冉，"鄒芝香，"曾晶，"等."護(hù)卵湯對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能減退大鼠卵巢指數(shù)及卵泡數(shù)量的影響[J]."山西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，"2019，"20（6）："416–419.

[21] 邱冉冉，"鄒芝香，"曾晶，"等."護(hù)卵湯對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能減退大鼠血清性激素及抗苗勒管激素、抑制素B的影響[J]."中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，"2019，"17（12）："92–94.

[22] 陳云."歸腎丸對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降的臨床觀察及實(shí)驗(yàn)研究[D]."武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，"2015.

[23] 陳小平."卵巢功能減退的臨床影響因素與實(shí)驗(yàn)研究[D]."廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，"2014.

（收稿日期：2023–05–26）

（修回日期：2024–01–30）