陳 瑤 蘇學(xué)旭 王 丹

冠心病是指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞,導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病[1]。急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)是引起冠心病死亡的主要原因[1]。研究顯示,2018年中國城市及農(nóng)村居民冠心病病死率自2012年以來呈上升趨勢[2]。隨著心臟介入手術(shù)的發(fā)展,經(jīng)皮冠狀動脈介入(Percutaneous coronary intervention,PCI)現(xiàn)已被國內(nèi)外多項臨床指南列為ACS首選的治療方案之一,中國平均每百萬人口有426.82例患者行PCI治療[3]。但PCI術(shù)后心血管不良事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)發(fā)生率較高,如再發(fā)心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死等,對患者產(chǎn)生不良疾病預(yù)后,嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。研究表明,在心血管介入治療術(shù)后的6年中,相關(guān)MACE的發(fā)生率已高達(dá)40.4%[4]。由于目前藥物尚存在不良反應(yīng)或遠(yuǎn)期療效不佳,中醫(yī)藥在防治PCI術(shù)后MACE以提高患者的整體健康水平有著重要意義。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),分析中醫(yī)藥防治冠心病PCI術(shù)后MACE的方藥信息,并對處方用藥規(guī)律進(jìn)行歸納分析,以期為冠心病PCI術(shù)后MACE的研究和治療提供思路。

1 一般資料

1.1 資料來源以中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、維普期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)為數(shù)據(jù)來源,檢索建庫至2023年4月25日與中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后相關(guān)的臨床研究、醫(yī)案及經(jīng)驗報道,共獲得324篇文獻(xiàn),均為中文文獻(xiàn),經(jīng)過閱讀題目和具體內(nèi)容后剔除與MACE無關(guān)、處方用藥重復(fù)的文獻(xiàn),最終納入文獻(xiàn)共156篇文獻(xiàn),得到處方159首。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)針對冠心病PCI術(shù)后MACE的臨床研究、臨床經(jīng)驗報道;所有納入研究中的受試者均符合《胸痹心痛中醫(yī)診療指南》[5],且冠脈造影確診為冠心病,均已行PCI術(shù),術(shù)后再發(fā)心肌梗死、心絞痛或冠脈造影確診再狹窄等主要心血管不良事件;文獻(xiàn)使用的處方用藥、中藥制劑成分均有詳細(xì)說明;驗案報道需有完整的藥物組成,且僅納入首診處方。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)文章內(nèi)容與PCI術(shù)后MACE無關(guān)的文獻(xiàn);動物、細(xì)胞實驗相關(guān)文獻(xiàn);重復(fù)文章選用1次。

1.4 中藥名稱規(guī)范依照《中華人民共和國藥典·一部》[6]對藥名進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范,如將“山茱萸”“山芋肉”統(tǒng)一為“山萸肉”,將“麥門冬”和”寸冬”統(tǒng)一為“麥冬”等,同一中藥經(jīng)過不同炮制后療效不同中藥名不予統(tǒng)一,如生地黃和熟地黃。

1.5 數(shù)據(jù)處理使用Microsoft Excel構(gòu)建中藥數(shù)據(jù)庫,并對單味藥物的使用頻次、頻率進(jìn)行統(tǒng)計分析。運(yùn)用IBM SPSS modeler 18.2 軟件的Apriori及 Carma算法挖掘藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則。運(yùn)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行藥物相關(guān)性、聚類規(guī)則分析,使用Cytoscape繪制高頻藥物核心網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次使用Excel軟件將159首處方藥物進(jìn)行單味藥頻次頻率分析,共涉及藥物176味,出現(xiàn)頻次共計1468次。用藥頻次≥16次的藥物共計27味,合計使用頻次977次,占總應(yīng)用頻次的66.55%。見表1。

表1 頻次≥16次的中藥分布

2.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則運(yùn)用IBM SPSS modeler 18.2軟件中的Apriori關(guān)聯(lián)分析模型,設(shè)置最小支持度為10%,最小置信度為85%,最低前項為1、2、3,分別得到中藥二聯(lián)、三聯(lián)組合規(guī)律。見表2、表3。

表2 中藥二聯(lián)組合規(guī)律

表3 中藥三聯(lián)組合規(guī)律

2.3 中藥性味歸經(jīng)運(yùn)用Excel軟件統(tǒng)計結(jié)果顯示,四氣分析以溫性藥使用最多(50次),五味分析以甘(86次)、苦(71次)、辛(67次)味藥物使用為主,藥物歸經(jīng)以入肝經(jīng)(96次)最多,其次為脾、肺、心、腎。中藥四氣五味歸經(jīng)雷達(dá)圖見圖1～圖3。

圖1 四氣雷達(dá)圖

圖2 五味雷達(dá)圖

圖3 歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.4 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用IBM SPSS modeler 18.2構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示,使用Cytoscape對復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析進(jìn)行可視化升級,中藥所在節(jié)點越大、顏色越深,代表該中藥使用頻數(shù)越高;2個中藥節(jié)點線條越粗、顏色越深,表示二者貢獻(xiàn)強(qiáng)度越高。見圖4。

圖4 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

2.5 高頻藥物聚類運(yùn)用SPSS 26.0對高頻藥物(頻次≥15次)進(jìn)行聚類分析,得到4類治療冠心病PCI術(shù)后MACE的核心處方。第1類:紅花、赤芍、川芎、桃仁、水蛭、地龍、薤白、瓜蔞、丹參、葛根;第2類:炙甘草、生地黃、黃芪、當(dāng)歸、麥冬、白芍、柴胡、郁金、延胡索、枳殼;第3類:白術(shù)、桂枝、法半夏、陳皮、茯苓、黨參;第4類:人參、檀香、三七。見圖5。

3 討論

冠心病PCI術(shù)后MACE主要表現(xiàn)為真心痛、心悸、怔忡等[7],關(guān)于PCI術(shù)后MACE病因病機(jī),歷代醫(yī)家多以“胸痹心痛”分析[8]。冠心病歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”范疇,《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》曰:“夫脈當(dāng)取太過不及,陽微陰弦即胸痹而痛,所以然者,責(zé)其極虛也,今陽虛知在上焦,所以胸痹心痛者,以其陰弦故也”。將胸痹的病機(jī)概括為陽微陰弦。認(rèn)為胸中陽氣不振為本,陰邪得以乘襲陽位,故發(fā)為胸痹心痛。氣虛血瘀是其主要病因,總屬本虛標(biāo)實證。此外,PCI術(shù)后MACE病因還與術(shù)前術(shù)后患者的搬動、術(shù)中的暴露及刺激、肝素及造影劑等風(fēng)寒濕邪直中脈管、術(shù)后制動致氣機(jī)不暢、正氣虛弱致心脈痹阻密切相關(guān)[9]。國醫(yī)大師沈?qū)毞淌谔岢?PCI術(shù)后患者氣血俱虛,心脈失養(yǎng),而PCI術(shù)球囊支架打開瞬間所產(chǎn)生的機(jī)械壓力,不僅會擠壓狹窄管腔內(nèi)的斑塊,還對血管的正常組織結(jié)構(gòu)造成損傷,并對血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生損害[10]?！夺t(yī)林改錯》曰:“元氣既虛,必不能達(dá)于血管,血管無力,血液在血管中運(yùn)行勢必遲緩,乃至滯阻”,PCI術(shù)類似中醫(yī)“破血”作用,破血會產(chǎn)生耗氣傷血之弊,因而本虛癥狀可能較術(shù)前加重。此外,對患者機(jī)體而言,PCI治療屬于外源性創(chuàng)傷,會導(dǎo)致患者局部經(jīng)脈、脈體受損,并且易引發(fā)脈管痙攣,新的瘀血可隨之形成,PCI術(shù)后易再發(fā)冠狀動脈狹窄[11]。國醫(yī)大師鄧鐵濤教授認(rèn)為,中醫(yī)的“祛邪”治法與PCI術(shù)相類似,二者均有“活血破瘀”之功效,局部病變雖然能夠得到快速的改善,但是容易損傷脈絡(luò)、耗傷正氣[12]。因此冠心病PCI術(shù)后的病機(jī)特點以本虛為主,兼有實邪。本虛為氣虛、陰陽虧虛,標(biāo)實為寒凝、血瘀、氣滯、痰濁?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有言:“正氣存內(nèi),邪不可干”,亦云:“治病必求于本”,因此在活血化瘀的同時,切不可忽略固本扶正。中西醫(yī)結(jié)合治療可兼顧冠狀動脈大血管與微循環(huán),中醫(yī)藥在針對冠心病介入術(shù)后疑難雜癥有著獨特優(yōu)勢,對患者的預(yù)后更佳[13]。目前,針對冠心病PCI術(shù)后MACE的中醫(yī)藥治療療效確切、選方較為豐富,但尚缺乏對其用藥規(guī)律的統(tǒng)計分析。

本研究共納入處方159首,涉及中藥共176味。通過統(tǒng)計單味藥物應(yīng)用頻率,得到使用頻率最高的前5味中藥:丹參、黃芪、川芎、炙甘草、當(dāng)歸?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明:丹參具有降低心肌耗氧量、抑制血小板聚集、改善心肌缺血、抗動脈粥樣硬化、擴(kuò)張冠狀動脈、改善心室重構(gòu)等作用[14],其有效成分如丹參酮ⅡA、丹酚酸等廣泛應(yīng)用于臨床[15,16];黃芪是臨床常用補(bǔ)益藥物,現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實,黃芪主要成分苷類及氨基酸,可以通過改善心肌能量代謝、抗氧化損傷、降低血小板活化程度等途徑起到心肌保護(hù)、冠心病治療作用[17];川芎為行氣活血藥,性辛味溫而香燥,走而不守,上能達(dá)頭目,中可開郁結(jié),下能入血海,為血中之氣藥,并具有抗凝血、促進(jìn)血管生成、抗氧化、抗炎、擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血壓等藥理作用[18];炙甘草在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為藥之上乘;素有“國老”之稱,其具有豐富的化學(xué)成分和強(qiáng)大的抗炎、抗病毒、抗心律失常等藥理作用[19,20];當(dāng)歸素有“補(bǔ)血要藥”之稱,其主要化學(xué)成分有機(jī)酸、揮發(fā)油、黃酮類、多糖類,具有抑制心肌細(xì)胞凋亡、抑制血小板聚集、抗動脈粥樣硬化等作用[21]。

藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基于Apriori算法探討176味中藥配伍規(guī)律,結(jié)果顯示最常用的藥物組合為川芎+紅花、川芎+赤芍+紅花,其中藥物多為活血化瘀藥,治療符合PCI術(shù)致脈絡(luò)受損、瘀血再生而引發(fā)冠狀動脈再狹窄這一觀點。《神農(nóng)本草經(jīng)》謂:“療寒以熱藥,療熱以寒藥”,甘能補(bǔ)、能和、能緩,苦可燥濕,通過性味歸經(jīng)分析,發(fā)現(xiàn)涉及藥物多以性溫、味甘苦為主,與PCI術(shù)后患者正氣虛弱且因手術(shù)感受風(fēng)寒濕邪這一病因相符。歸經(jīng)以入肝經(jīng)最多,其次為脾、肺、心、腎?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全》正式提出:“肝出謀慮,游魂散守,惡動而驚,重治于肝經(jīng)……母能令子虛,因而心血不足。又或嗜欲繁冗,思想無窮,則心神耗散,而心君不寧。此其所以有從肝膽出治也”。肝為心之母,母病及子,故心之病應(yīng)治其母,肝藏血以調(diào)節(jié)血量,主疏泄而調(diào)暢氣機(jī),心主血脈,推動血液在脈管中運(yùn)轉(zhuǎn)不休,二者共同維系著血液的正常運(yùn)行,可見治療PCI術(shù)后MACE以心肝論治為主,并兼顧他臟。通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示,最終得到的核心中藥組合為:丹參、黃芪、川芎、炙甘草、當(dāng)歸,結(jié)合表1、表3可以發(fā)現(xiàn),包含關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果,最終得到的核心中藥組合藥物基本一致。高頻藥物聚類分析結(jié)果得出4類治療冠心病PCI術(shù)后MACE核心處方,其藥物選擇多為逐瘀湯、瓜蔞薤白半夏湯、二陳湯等經(jīng)典方劑加減組成,由此看出治療以活血化瘀、補(bǔ)益氣血為主,在治療上扶正祛邪兼顧,與冠心病PCI術(shù)后MACE病因病機(jī)相契合。

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘分析中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后MACE的用藥規(guī)律,結(jié)果顯示,冠心病PCI術(shù)后MACE的治療多以活血化瘀、益氣固本為主,常用藥物多為丹參、黃芪、川芎、炙甘草、當(dāng)歸等,通過聚類分析得出4個核心處方,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物加減。本研究數(shù)據(jù)來源于常見中文數(shù)據(jù)庫,通過篩選將臨床治療冠心病PCI術(shù)后MACE的中藥處方基本納入,分析結(jié)果具有一定的可信度,可為臨床中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后MACE提供有效的治療思路及臨床用藥經(jīng)驗。