黎梅 陳雙琴

【摘 要】 文章分析了膜性腎病與足細(xì)胞的關(guān)系，簡(jiǎn)述了單味中藥及提取物、中藥復(fù)方制劑、中西醫(yī)結(jié)合治療膜性腎病足細(xì)胞損傷作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)，分析表明中西醫(yī)結(jié)合治療比單純的中醫(yī)藥治療有更多的多途徑、多靶點(diǎn)及療效快、副用少等優(yōu)點(diǎn)，為臨床運(yùn)用中藥減少西藥副反應(yīng)或者減少西藥的用量和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 膜性腎病 ；足細(xì)胞損傷 ；單味中藥及提取物； 中藥復(fù)方制劑 ；中西醫(yī)結(jié)合治療

【中圖分類(lèi)號(hào)】R25?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2024）02-0076-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.02.zgmzmjyyzz202402016

Research Progress in Treatment of Membranous Nephropathy with Traditional Chinese Medicine

LI Mei1 CHEN Shuangqin2*

1.Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning 530000，China;

2.Department of Renal Medicine，Ruikang Hospital，Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning 530000，China

Abstract：This article analyzes the relationship between membranous nephropathy and podocytes，and briefly describes the effects and advantages of single traditional Chinese medicine and its extracts，traditional Chinese medicine compound preparations，and integrated traditional Chinese and Western medicine in treating podocyte injury in membranous nephropathy.The analysis shows that integrated traditional Chinese and Western medicine treatment has more advantages such as multiple pathways，multiple targets，rapid efficacy，and fewer side effects than simple traditional Chinese medicine treatment，Provide theoretical basis for clinical use of traditional Chinese medicine to reduce side effects or reduce the dosage of Western medicine and basic experiments.

Keywords：Membrane Nephropathy;Podocyte Injury Single;Traditional Chinese Medicine and Extract;Traditional Chinese Medicine Compound Preparation;Combination of Traditional Chinese and Western Medicine

膜性腎?。╩embrane nephropathy，MN）是見(jiàn)于各年齡階段的自身免疫性腎小球疾病，主要病理特點(diǎn)為腎小球基底膜增厚和免疫復(fù)合物沉積；MN包括病因不明的疾病（原發(fā)性MN/PMN或特發(fā)性MN/IMN）和由其他原因（繼發(fā)性MN/SMN）引起的疾病，包括癌癥、感染（如乙型肝炎）、藥物反應(yīng)和自身免疫性疾?。ㄈ缋钳彛?。PMN和SMN分別約占MN病例的75%～80%和20%～25%。MN是腎移植后復(fù)發(fā)的主要腎小球疾病，膜性腎病不僅給患者造成軀體不適與精神損害，還給社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以，應(yīng)積極總結(jié)中醫(yī)藥治療膜性腎病的作用機(jī)制與療效。

文獻(xiàn)檢索：文獻(xiàn)檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、重慶維普、中國(guó)知網(wǎng)、Embase 和 PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索年限均從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至 2022年12月30日。

檢索方法：中文數(shù)據(jù)庫(kù)采用在標(biāo)題或關(guān)鍵詞中檢索 ［“膜性腎病”或“特發(fā)性膜性腎病”或“繼發(fā)性膜性腎病”或“膜性腎病足細(xì)胞損傷”］且 在全文或不限定字段中檢索“中醫(yī)”或“中醫(yī)藥”或“中西醫(yī)結(jié)合”。英文數(shù)據(jù)庫(kù)中應(yīng)用檢索詞：“traditional Chinese medicine”“combine traditional Chinese and western medicine”“membranous nephropathy”“Idiopathic membranous nephropathy”“secondary membranous nephropathy”。

1 膜性腎病與足細(xì)胞

膜性腎病（MN）是一種非炎癥性的器官特異性自身免疫性腎小球疾病，其主要以足細(xì)胞損傷為重要特征，表現(xiàn)為腎小球細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡而導(dǎo)致的腎小球基底膜增厚及腎小球硬化［1］。足細(xì)胞是腎小球內(nèi)臟上皮細(xì)胞，與基底膜（GBM）、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞一樣是高度分化的細(xì)胞，維持腎臟的血尿過(guò)濾屏障功能。在MN過(guò)程中，因?yàn)槊庖邚?fù)合物激活補(bǔ)體，足細(xì)胞受損，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。大量的研究表明足細(xì)胞損傷的潛在機(jī)制與多種生理變化有關(guān)，如氧化應(yīng)激、炎癥、自噬和凋亡。然而，足細(xì)胞腎損傷的詳細(xì)機(jī)制尚未清楚。

2 中醫(yī)藥治療膜性腎病足細(xì)胞損傷的基礎(chǔ)和臨床研究

中醫(yī)學(xué)中無(wú)膜性腎病之病名，膜性腎?。∕N）為病理診斷病名，中醫(yī)根據(jù)癥狀將MN歸于“脹滿”“腰痛”“水腫”“尿濁”“虛勞”等范疇。根據(jù)中醫(yī)理論，本病的病機(jī)以脾腎氣虛、氣陰兩虛、脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛以及濕濁、血瘀、濕熱為主要病機(jī)。近年來(lái)，中醫(yī)藥醫(yī)治膜性腎病的研究曾經(jīng)獲得很大的進(jìn)展，很多研究表明中醫(yī)藥能夠減少西醫(yī)藥的用量及減輕西藥所造成的不良反應(yīng)，能在不增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的情況下提高整體治療效果，為膜性腎病足細(xì)胞損傷的治療提供新的方法。

2.1 單味中藥及提取物治療膜性腎病足細(xì)胞損傷 黃酮類(lèi)化合物（SGT）是土茯苓提取物的主要有效成分，孫杰瑜等［2］實(shí)驗(yàn)研究表明，SGT治療膜性腎病主要通過(guò)調(diào)控足細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的過(guò)程及抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（p38/ERK ）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路相關(guān)分子的表達(dá)。川芎其提取物主要為川芎嗪，程閏夏等［3］研究表明，川芎嗪調(diào)控膜性腎病固有細(xì)胞的凋亡，減少足細(xì)胞的損傷，保護(hù)腎功能，主要是通過(guò)上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）和減少人單克隆抗體（Bax）的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Junqi Chen等［4］研究表明，丹酚酸B （SalB）通過(guò)上調(diào)系膜細(xì)T信號(hào)通路，從而緩解足細(xì)胞的損傷程度。Honghong Shia等［5］研究表明，雷公藤提取物治療IMN患者主要通過(guò)調(diào)控晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）、晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE信號(hào)通路）、白細(xì)胞介素17（IL-17）信號(hào)通路、腫瘤壞死因子（TNF）信號(hào)通路、toll樣受體（ALR）信號(hào)通路。Qiu Di Tu等［6］研究表明，姜黃素改善被動(dòng)海曼腎炎（PHN）大鼠腎功能、抑制腎臟氧化應(yīng)激、改善足細(xì)胞的損傷程度，其機(jī)制與抑制磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/磷脂酰肌醇-3-激酶的下游分子（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、強(qiáng)化核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）/血紅素氧合酶1（HO-1）信號(hào)通路有比較大的關(guān)系。王濤等［7］研究證實(shí)，車(chē)前子提取物治療膜性腎病患者，主要通過(guò)調(diào)控Bcl-2、Bax和半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的mRNA的表達(dá)，從而降低蛋白表達(dá)水平，減少腎組織細(xì)胞凋亡。何依玲等［8］研究結(jié)果表明，白藜蘆醇治療膜性腎病，改善足細(xì)胞，保護(hù)腎功能，主要以調(diào)控PI3K/AKt/mTOR信號(hào)通路有關(guān)。

2.2 中藥復(fù)方制劑治療膜性腎病足細(xì)胞損傷

2.2.1 經(jīng)典方藥 Xin-Hui Wang等［9］認(rèn)為，健脾祛濕和絡(luò)方（JQHF）可通過(guò)激酶1（PINK1）/ E3泛素連接酶（Parkin）通路抑制細(xì)胞凋亡和提高線粒體的自噬能力，減輕足細(xì)胞損傷的程度，保護(hù)殘存的腎功能，減緩MN的加重速度。KaiPi Wu等［10］研究表明，健脾祛濕和絡(luò)方加減有利于緩解脾腎氣虛型IMN患者的臨床癥狀，降低尿酸（UA）水平，升高Alb水平，減輕足細(xì)胞的損傷程度。Yu Gao等［11］研究表明，麻黃附子腎濁湯（MFSD）能顯著降低PHN大鼠的尿蛋白水平和緩解足細(xì)胞損傷的程度，并相應(yīng)改善腎臟病理，其改善MN的效果與環(huán)孢素A （CsA）單獨(dú)治療相當(dāng)。MSFD治療PHN大鼠模型后腎組織自噬能力提高和Wnt/β-catenin通路下調(diào)。研究證實(shí)了Wnt/β-catenin信號(hào)與MN自噬之間的聯(lián)系，也證明MFSD可通過(guò)該通路治療MN。Huan Lu等［12］研究表明，溫陽(yáng)利水湯（WYD）可通過(guò)增加Bcl-2表達(dá)、降低P53基因表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)足細(xì)胞的凋亡，減輕蛋白尿，降低三磷酸尿苷（UTP），恢復(fù)腎臟組織損傷，緩解足細(xì)胞損傷的程度。溫陽(yáng)活血利水方能明顯緩解IMN患者的臨床癥狀、降低24小時(shí)尿蛋白保護(hù)腎功能、減少并發(fā)癥的發(fā)生，其機(jī)制可能與調(diào)控足細(xì)胞組織中Klotho基因、突觸極蛋白（Synaptopodin）、裂孔隔膜蛋白（nephrin）m RNA、瞬時(shí)受體電位通道（TRPC6）、組織蛋白酶L（CatL）的表達(dá)［13-16］，減輕纖維肌動(dòng)蛋白（F-actin）的重構(gòu)，減少足細(xì)胞內(nèi)的鈣離子（Ca2+）濃度，穩(wěn)定細(xì)胞骨架，改善足細(xì)胞足突的融合有關(guān)。關(guān)冰等［17］研究證實(shí)，健脾益腎活血方能夠上調(diào)裂孔隔膜蛋白（Nephrin）、足蛋白（Podocin）的表達(dá)，維持足細(xì)胞裂孔隔膜的結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定、減輕足細(xì)胞的損傷，延緩膜性腎病的進(jìn)展，減輕膜性腎病患者的不適反應(yīng)。孫雪艷等［18］認(rèn)為益氣腎活血方對(duì)膜性腎病患者具有降低尿蛋白、改善足細(xì)胞損傷的程度、保護(hù)殘存的腎功能的作用，主要與降低血清磷脂酶A2受體抗體滴度有關(guān)。

2.2.2 經(jīng)驗(yàn)用方 以黃芪、三七為主要成分的三七口服液（SQ）是一種治療慢性腎臟疾病的方劑型產(chǎn)品。Ruimin Tian等［19］研究表明，SQ能降低蛋白尿，升高血清白蛋白，改善足細(xì)胞的損傷。其主要機(jī)制與SQ減少C3和IgG沉積、恢復(fù)podocin和synaptopodin的表達(dá)、抑制核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路的激活有關(guān)。結(jié)果表明，SQ能夠減少膜性腎病患者的蛋白尿、改善腎功能和提高臨床療效，與NFκB的抑制有關(guān)。Xiaowan Wang等［20］研究認(rèn)為，SQ可顯著抑制實(shí)驗(yàn)性被動(dòng)海曼腎炎（PHN）大鼠足細(xì)胞的凋亡，顯著降低活化的半胱氨酸蛋白酶（Caspase-3）水平或Bax/Bcl-2比值。此外，發(fā)現(xiàn)核因子紅系2相關(guān)因子-2/血紅素加氧酶1 （Nrf2/HO-1）通路介導(dǎo)了SQ在足細(xì)胞中的抗凋亡作用，證實(shí)SQ通過(guò)Nrf2/HO-1通路減輕PHN大鼠足細(xì)胞凋亡和蛋白尿。芪地固腎片治療膜性腎病大鼠，其機(jī)制可能是通過(guò)影響NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體合成及腎小球上的 M 型磷脂酶 A2 受體（PLA2R）抗原和（或）抗磷脂酶A2受體抗體（PLA2R-Ab）的基因表達(dá)，下調(diào)白介素-1（IL-1）、白介素（IL-18）炎癥因子的表達(dá)［21-23］。雷公藤甲素在國(guó)際常用于醫(yī)治MN，Qiang Wan等［24］研究結(jié)果表明，雷公甲素能夠改善pm 2.5誘導(dǎo)的膜性腎病足細(xì)胞損傷的程度，保護(hù)殘存的腎功能，提高臨床療效，減輕膜性腎病的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，其保護(hù)作用與克制NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。呂芳等［25］研究發(fā)現(xiàn)，百令膠囊可以減輕腎組織及足細(xì)胞的損傷，從而延緩特發(fā)性膜性腎病的病情進(jìn)展，其作用機(jī)制可能與百令膠囊能減低抗磷脂酶A2受體抗體（PLA2R-Ab）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及血白蛋白（AIb）的水平有關(guān)。蔡小凡等［26］發(fā)現(xiàn)，參芪膜腎顆粒干預(yù)膜性腎病模型大鼠2周、4周后，參芪膜腎顆粒組24h尿蛋白顯著下降，模型組大鼠腎小球基底膜及足細(xì)胞足突融合、消失等病理?yè)p傷的情況比對(duì)照組輕，而且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其主要機(jī)制是上調(diào)Podocin、Podocalyxin等的mRNA的表達(dá)，從而減輕膜性腎病足細(xì)胞的損傷程度，保護(hù)殘存的腎功能，減輕膜性腎病患者的不適。郝文霞等［27］認(rèn)為降脂通洛膠囊減輕足細(xì)胞損傷，保護(hù)腎功能，其主要作用機(jī)制與調(diào)控磷酸腺苷依賴(lài)性蛋白激酶（MPK）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）通路、增強(qiáng)足細(xì)胞活性有關(guān)。馬赟等［28］研究顯示，宣通三焦、活血通路方顆粒通過(guò)上調(diào)腎組織中Nephrin與NEPH1 mRNA表達(dá)，改善脂代謝，升高血清白蛋白（ALB），改善足細(xì)胞的損傷程度，延緩膜性腎病的進(jìn)展。賈世艷等［29］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方蛇龍膠囊能夠增加Egfr、Fgfr2、AKt3基因表達(dá)水平，從而激活Ras蛋白去調(diào)控PI3K/AKt信號(hào)通路，提高足細(xì)胞自噬水平，改善足細(xì)胞損傷的程度，延緩膜性腎病的進(jìn)展。平高華等［30］研究證實(shí)，分清化濁膠囊可以減輕腎臟的病理?yè)p害，從而延緩腎臟病進(jìn)展，其作用機(jī)制與降低尿蛋白、提高蛋白水平、改善脂代謝有關(guān)。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療膜性腎病足細(xì)胞損傷 Ying Gao等［31］研究表明，雷公藤多苷片（TWPs）聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）治療IMN具有起效快、療效確切、安全、適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于不愿或不能服用糖皮激素（GC）而失去的信心的IMN患者，是一種新的治療選擇。趙榮等［32］研究發(fā)現(xiàn)溫腎通絡(luò)方加減聯(lián)合環(huán)磷酰胺可降低膜性腎病患者的HO-1、24h-UTP的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激損傷，緩解足細(xì)胞損傷，保護(hù)殘存的腎功能，從而提高臨床療效。溫腎通絡(luò)方的應(yīng)用能減少西藥的用量及西藥帶來(lái)的副作用，減輕膜性腎病患者不適感，提高整體療效。趙黎等［33］研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素結(jié)合潑尼松能夠調(diào)控AKt信號(hào)通路，降低膜性腎病患者膽固醇、甘油三酯、尿素氮及血清肌酐水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）及緩解足細(xì)胞的損傷程度，保護(hù)腎功能。艾麗曼等［34］研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素可以更有效改善膜性腎病患者的臨床癥狀及血脂指標(biāo)，保護(hù)腎功能，降低24小時(shí)蛋白定量（24hUTP）、腎損傷分子-1（KIM-1）水平。Wei Lv等［35］實(shí)驗(yàn)研究表明，腎炎康復(fù)片聯(lián)合他克莫司治療IMN可有效改善患者腎功能，下調(diào)尿IgG4、C5b-9的表達(dá)。此外，它們能在不增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的情況下提高整體治療效果。許浩輝［36］研究發(fā)現(xiàn)，參芪地黃聯(lián)合甲潑尼龍及他克莫司可減輕腎小管損傷，改善足細(xì)胞的損傷程度，提高血清白蛋白水平，降低24h尿蛋白，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保護(hù)腎功能。莫窕梅等［37］研究發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯聯(lián)結(jié)雷公藤多苷可以改善膜性腎病患者的腎功能，其降血肌酐、血白蛋白、尿蛋白和保護(hù)腎臟損傷的作用優(yōu)于單用嗎替麥酚酯，表明與雷公藤多苷聯(lián)合治療膜性腎病能夠提高治療效果。陳玉靈等［38］認(rèn)為他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷降低C5b-9、lgG4水平，改善足細(xì)胞損傷程度及腎功能，提高臨床療效。黃霞云［39］研究發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊聯(lián)合甲潑尼龍治療膜性腎病，改善足細(xì)胞損傷、脂代謝，促進(jìn)患者病情恢復(fù)的效果優(yōu)于單用甲潑尼龍治療，表明黃葵膠囊與甲潑尼龍聯(lián)合治療膜性腎病更安全、更有效。余光青等［40］研究發(fā)現(xiàn)，健脾益腎降濁方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療膜性腎病（脾腎兩虛型）患者可提高臨床療效，改善足細(xì)胞損傷，降低尿蛋白，減少西醫(yī)藥的用量及減輕西醫(yī)藥治療帶來(lái)的不良反應(yīng)，保護(hù)殘存的腎功能。李國(guó)英等［41］認(rèn)為腎益康膠囊聯(lián)合醋酸潑尼松片能夠改善膜性腎病患者高灌注、高壓力、高濾過(guò)的情況及改善足細(xì)胞的損傷，促進(jìn)腎功能的恢復(fù)，提高整體療效。

3 小結(jié)與展望

膜性腎病發(fā)病率逐年升高，正日益成為嚴(yán)重的全球性健康問(wèn)題。西醫(yī)治療膜性腎病主要以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNIs），但面臨著臨床療效不佳、復(fù)發(fā)率高的挑戰(zhàn)，以及免疫力低下導(dǎo)致的感染、消化道反應(yīng)、血糖異常、骨質(zhì)疏松、腎損害等副作用，導(dǎo)致患者需要反復(fù)住院。而中醫(yī)藥在治療膜性腎病方面的研究取得較顯著的進(jìn)展，中藥治療MN的優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯。綜上所述，中醫(yī)藥治療MN的研究證明單味中藥及提取物、中藥復(fù)方制劑對(duì)膜性腎病足細(xì)胞損傷有一定的緩解作用，中醫(yī)藥治療膜性腎病可以明顯緩解臨床癥狀，減少西藥不良反應(yīng)或者可以減少西藥的用量，但中西醫(yī)結(jié)合治療比單純的中醫(yī)藥治療有多途徑、多靶點(diǎn)及療效快、副用少等優(yōu)點(diǎn)，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療膜性腎病具有更好的前景。

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（收稿日期：2023-04-25 編輯：徐雯）