苗艷麗,李紅凈,周海靜,吳海濤

邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)科,河北邯鄲 056002

心力衰竭(簡稱心衰)是各種心血管疾病的終末階段,近年來隨著人口老齡化的持續(xù)發(fā)展和各種心血管疾病患者生存期的延長,我國心衰發(fā)病率持續(xù)增加[1-2]。射血分數(shù)保留的心衰(HFpEF)是心衰常見類型,占所有心衰類型的50%,其病死率與左室射血分數(shù)(LVEF)降低的心衰相當[3],及時評估HFpEF患者預后對指導臨床治療和促進預后改善非常重要。心室重構(gòu)是HFpEF發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ),骨骼肌代謝障礙、炎癥反應和細胞外基質(zhì)重塑在其中發(fā)揮重要作用[4-5]。肌肉生長抑制素(Myostatin)是一種肌肉蛋白,能負向調(diào)控肌肉細胞,抑制肌肉生長,進而降低骨骼肌質(zhì)量[6]。有研究發(fā)現(xiàn),Myostatin水平與慢性心衰患者虛弱密切相關(guān)[7]。Delta樣缺口配體1(DLL1)是Notch信號通路的重要調(diào)節(jié)因子,能與Notch受體相互作用影響炎癥和細胞外基質(zhì)重塑過程[8]。有研究指出,血清DLL1能與擴張型心肌病程度和心功能指數(shù)有關(guān)[9]。本研究擬探討HFpEF患者血清Myostatin、DLL1與心室重構(gòu)指標和預后的關(guān)系,旨在為促進患者預后改善提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年1月至2022年1月邯鄲市第一醫(yī)院收治的117例HFpEF患者為HFpEF組。其中,女56例、男61例;年齡26～82歲、平均(67.51±9.42)歲。納入標準:HFpEF符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[10]診斷標準。(1)有心衰癥狀和(或)體征(活動受限、氣促、疲乏或心悸);(2)LVEF≥50%;(3)利鈉肽升高,N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)>125 ng/L和(或)B型利鈉肽(BNP)>35 ng/L,并具備心臟舒張功能異常、左心室肥厚、左心房擴大中的任意一項。排除標準:(1)其他類型心衰;(2)合并其他心臟疾病;(3)妊娠及哺乳期女性;(4)合并惡性腫瘤;(5)合并自身免疫性疾病;(6)精神性疾病;(7)資料不完整。另選取同期100例體檢健康者為對照組,女48例、男52例;年齡24～76歲、平均(67.69±8.42)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)邯鄲市第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。所有受試者或家屬簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1血清Myostatin、DLL1水平檢測 采集HFpEF組入院次日和對照組體檢時3 mL空腹靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測Myostatin、DLL1水平。Myostatin試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。DLL1試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司。

1.2.2超聲心動圖 HFpEF組診斷時和對照組體檢時行超聲心動圖檢查,采用彩色多普勒超聲診斷儀通過雙平面法[11]測量左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室后壁厚度(LVPWT)、舒張末期室間隔厚度(IVST),并計算左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。彩色多普勒超聲診斷儀購自美國GE公司(型號:VolusonS6)。

1.2.3資料收集 收集HFpEF患者性別、年齡、病程、合并癥、紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級[10]、用藥情況、LVEF和NT-proBNP等資料。

1.3預后分組 HFpEF患者入院后根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[10]接受相關(guān)治療,通過電話或門診對患者隨訪1年,根據(jù)預后分為預后不良組和預后良好組,預后不良定義為再次心衰住院、發(fā)生心血管事件和全因死亡。

2 結(jié) 果

2.1HFpEF組與對照組血清Myostatin、DLL1水平和心室重構(gòu)指標比較 HFpEF組血清Myostatin、DLL1水平和LVEDD、LVPWT、IVST、LVMI均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 HFpEF組與對照組血清Myostatin、DLL1水平和心室重構(gòu)指標比較

2.2HFpEF患者血清Myostatin、DLL1與心室重構(gòu)指標的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,HFpEF患者血清Myostatin、DLL1與LVEDD、LVPWT、IVST、LVMI均呈正相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 HFpEF患者血清Myostatin、DLL1與心室重構(gòu)指標的相關(guān)性

2.3HFpEF患者預后不良的單因素分析 隨訪1年,無失訪病例,117例HFpEF患者預后不良39例(33.33%),其中再次心衰住院12例、發(fā)生心血管事件19例和全因死亡8例。單因素分析顯示,預后不良組NYHA心功能分級≥Ⅲ級、高血壓比例和LVEDD、LVPWT、IVST、LVMI、NT-proBNP、Myostatin、DLL1高于預后良好組(P<0.05),LVEF低于預后良好組(P<0.05),兩組患者性別、年齡、病程、糖尿病、高脂血癥、用藥情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 HFpEF患者預后不良的單因素分析[n(%)或或M(P25,P75)]

2.4HFpEF患者預后不良的多因素Logistic回歸分析 以表3中差異有統(tǒng)計學意義的因素NYHA心功能分級(≥Ⅲ級/<Ⅲ級=1/0)、高血壓(有/無=1/0)、LVEF、LVEDD、LVPWT、IVST、LVMI、NT-proBNP、Myostatin、DLL1(均為連續(xù)性變量,原值輸入)為自變量,預后(不良/良好=1/0)為因變量,建立多因素Logistic回歸模型。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,NYHA心功能分級≥Ⅲ級、合并有高血壓和LVEDD、NT-proBNP、Myostatin、DLL1升高為HFpEF患者預后不良的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 HFpEF患者預后不良的多因素Logistic回歸分析

2.5血清Myostatin、DLL1水平對HFpEF患者預后不良的評估價值 以預后不良組(n=39)為陽性樣本,預后良好組(n=78)為陰性樣本,行ROC曲線分析,結(jié)果顯示,血清Myostatin、DLL1水平單獨和聯(lián)合評估HFpEF患者預后不良的曲線下面積(AUC)分別為0.782、0.724、0.808,血清Myostatin聯(lián)合DLL1水平對HFpEF患者預后不良的評估價值高于各指標單獨評估。見表5和圖1。

圖1 血清Myostatin、DLL1水平評估HFpEF患者預后不良的ROC曲線

表5 血清Myostatin、DLL1水平對HFpEF患者預后不良的評估價值

3 討 論

HFpEF是一種以左心室舒張功能受損為主的高度異質(zhì)性疾病,盡管近年來針對心衰的診治和綜合管理取得良好進展,但由于HFpEF認識時間相對較短,而且具有臨床表現(xiàn)缺乏特異性、病因復雜多樣等特點,導致HFpEF再住院率和病死率仍然居高不下[12-13]。目前臨床主要使用B型利鈉肽或NT-proBNP評估HFpEF患者預后,但受性別、年齡、肥胖、腎功能、藥物、貧血等多種因素影響,其評估價值有限,還需尋找新的生物標志物[14]。

心室重構(gòu)是HFpEF疾病進展的重要機制,心室重構(gòu)可通過引起左心室舒張功能不全促進HFpEF發(fā)生發(fā)展[3]。研究HFpEF患者心室重構(gòu)相關(guān)影響因素,有助于HFpEF患者預后評估。目前臨床主要依靠超聲心動圖評估心衰患者心室重構(gòu)[11]。本研究結(jié)果顯示,HFpEF患者LVEDD、LVPWT、IVST、LVMI顯著升高,說明HFpEF患者存在明顯的心室重構(gòu),符合其病理變化。由于HFpEF患者心功能進行性惡化和運動不耐受,使機體能量代謝受到影響,進而導致降低肌肉質(zhì)量和肌肉功能喪失,肌肉質(zhì)量和功能喪失會增強系統(tǒng)性炎癥反應和引起神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活,通過增強血管收縮和引起心肌細胞凋亡導致心室重構(gòu),而隨著肌肉質(zhì)量和功能進一步下降還能引起心臟惡病質(zhì),導致預后不良[4]。Myostatin是骨骼肌分泌的一種肌肉蛋白,在肌肉組織中廣泛表達,其主要功能是負向調(diào)控肌肉的生長發(fā)育以抑制肌肉生長,若缺乏Myostatin基因則會使肌肉不受控制生長而導致異常肥大[15]。心肌作為一種肌肉組織也廣泛表達Myostatin,生理狀態(tài)下能調(diào)控心肌生長,當心肌受損時Myostatin大量分泌能加劇心肌損傷[16]。LIM等[17]研究報道,敲除心肌梗死小鼠Myostatin基因,能抑制小鼠梗死后心肌膠原沉積和纖維化發(fā)展,進而改善心臟功能。有臨床研究指出,血清Myostatin水平與心衰患者病情和心功能相關(guān)[18]。CHEN等[19]研究顯示,血清Myostatin水平與慢性心力衰竭患者預后密切相關(guān)。然而,關(guān)于血清Myostatin與HFpEF患者心室重構(gòu)和預后的關(guān)系尚未可知。本研究結(jié)果顯示,HFpEF患者血清Myostatin水平升高,與LVEDD、LVPWT、IVST、LVMI呈正相關(guān),是HFpEF患者預后不良的獨立危險因素,說明血清Myostatin水平升高與HFpEF患者心室重構(gòu)有關(guān),并會增加患者預后不良風險。HFpEF患者血清Myostatin水平升高可能與其心肌細胞受損后Myostatin大量分泌有關(guān)。而Myostatin水平升高能抑制患者心肌和骨骼肌生長,增強系統(tǒng)性炎癥反應和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活,導致心室重構(gòu)[20]。同時,隨著Myostatin水平升高,心肌質(zhì)量和功能持續(xù)下降,引起心臟惡病質(zhì),使左心室舒張功能持續(xù)惡化,導致預后不良風險增加[21]。

炎癥反應和細胞外基質(zhì)重塑是心室重構(gòu)發(fā)生發(fā)展的重要機制,炎癥反應誘導心肌纖維化和凋亡導致心室重構(gòu),同時心肌纖維化過程中分泌的大量膠原蛋白能引起細胞外基質(zhì)重塑,通過破壞心臟結(jié)構(gòu)導致心室重構(gòu)[3]。Notch信號通路在進化過程中高度保守,Notch受體(Notch1/2/3/4)通過結(jié)合其配體活化Notch信號通路,調(diào)節(jié)包括炎癥反應、細胞外基質(zhì)重塑在內(nèi)的多種病理生理過程[8]。DLL1是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白,可以通過多種去整合素和基質(zhì)金屬蛋白酶的蛋白水解酶從細胞表面釋放到細胞外,與Notch受體相互作用,影響Notch信號通路蛋白活性[22]。既往研究表明,Notch信號通路能增強促炎因子分泌和誘導細胞外基質(zhì)重塑導致心室重構(gòu),敲低Notch信號通路分子能抑制心衰進程[23-24]。NORUM等[25]研究發(fā)現(xiàn),血清DLL1水平升高,與慢性心衰患者心臟舒張功能障礙、運動能力下降及預后不良相關(guān)。HFpEF是一種以左心室舒張功能受損為主的心衰,故推測DLL1可能參與HFpEF進程。本研究結(jié)果顯示,HFpEF患者血清DLL1水平升高,與LVEDD、LVPWT、IVST、LVMI呈正相關(guān),是HFpEF患者預后不良的獨立危險因素,說明血清DLL1水平升高與HFpEF患者心室重構(gòu)有關(guān),并會增加患者預后不良風險。其機制可能是DLL1水平升高能結(jié)合Notch受體激活Notch信號通路,增強炎癥反應和細胞外基質(zhì)重塑導致心臟重塑,進而導致預后不良。

此外,本研究結(jié)果還顯示,NYHA心功能分級≥Ⅲ級、合并有高血壓也會增加HFpEF患者預后不良的風險,考慮與其分級越高反映患者心功能越差,而高血壓會導致心肌功能降低,因此預后更差有關(guān)。本研究通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),血清Myostatin、DLL1水平聯(lián)合評估HFpEF患者預后不良的AUC為0.808,靈敏度和特異度分別為0.795、0.821,靈敏度和特異度分別較Myostatin、DLL1單獨評估有所提升,說明聯(lián)合檢測血清Myostatin、DLL1水平能提升HFpEF患者預后不良的評估價值。

綜上所述,HFpEF患者血清Myostatin、DLL1水平升高,隨著心室重構(gòu)加重而升高,二者均是預后不良的獨立危險因素,血清Myostatin、DLL1水平聯(lián)合檢測對HFpEF患者預后不良的評估價值較高。本研究不足在于樣本量有限,需要多中心、大樣本量研究進一步驗證本研究結(jié)論,血清Myostatin、DLL1與心室重構(gòu)間的具體作用機制還需進一步深入研究。