張效收 李紅專 李晶 史恒蔚 李彥強 張永健 劉躍振 趙建棟

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730030;2.甘肅省中醫(yī)院,甘肅 蘭州 730050)

隨著人口老齡化的加劇,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(postmenopausal osteoporosis,PMOP)的患病率逐年增高。PMOP主要發(fā)病機制是婦女絕經(jīng)后卵巢功能減退,雌激素水平下降,導(dǎo)致骨吸收大于骨形成的高轉(zhuǎn)化性骨代謝疾病[1]。文獻(xiàn)指出[2]女性一般絕經(jīng)后15～20年骨量丟失迅速,可降低至峰值骨量的33%～50%,因此,絕經(jīng)后女性容易患PMOP。顧巧萍等[2]通過調(diào)查1562例絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松癥情況,發(fā)現(xiàn)有535例(34.25%)存在骨質(zhì)疏松癥。該病引起的全身性骨骼疼痛、畸形和脆性骨折嚴(yán)重影響中老年女性的生活質(zhì)量[3]。歷年來許多學(xué)者在“腎主骨,生髓”方面對PMOP研究較多,而在“肝藏血,主疏泄”方面對本病的研究與治療相對較少。筆者在查閱大量國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,以“肝藏血主疏泄”理論為切入點,結(jié)合中醫(yī)藥及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中相對成熟的研究成果,從肝臟疾病出發(fā)對PMOP的病因病機做一綜述,以期為今后中醫(yī)藥對PMOP的病機分析及防治提供理論依據(jù)。

1 PMOP與五臟的關(guān)系

中醫(yī)學(xué)將PMOP根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬于“骨痿”“骨痹”“骨枯”等范疇,其發(fā)病涉及多臟腑,與腎、肝、脾、肺等相關(guān),尤與腎、肝、脾關(guān)系密切。PMOP病變在骨,其本在腎,腎虛是根本病機,《素問·痿論》曰:“腎主身之骨髓……腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨痿?！逼⒅骷∪?脾氣虛則四肢不用,脾虛為主要病機,李東垣《脾胃論·脾胃盛衰論》:“脾病則下流乘腎……是為骨痿?！备沃鹘?司運動,《素問·痹論篇》:“痹在于骨則重……在于筋則屈不伸?！备沃鞑匮?司疏泄,《素問·五藏生成篇》:“肝受血而能視……指受血而能攝?！闭f明肢體功能的正常發(fā)揮有賴于肝血的濡養(yǎng)。肝藏血,腎藏精,肝腎同源,精血互化,肝腎虧虛則精血無源,致使骨骼失養(yǎng),骨枯髓減,發(fā)為骨痿。肝主疏泄,脾主運化,脾胃運化的水谷精微亦需要肝氣的疏泄功能才能正常發(fā)揮作用,滋養(yǎng)骨骼。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“女子以肝為先天”,特別是絕經(jīng)后女性易出現(xiàn)情志不遂,影響肝之疏泄,致氣機郁滯,血行不暢,氣血不能濡養(yǎng)骨骼,發(fā)為骨痿,因此PMOP與肝關(guān)系密切。

2 中醫(yī)學(xué)“肝藏血主疏泄”理論與PMOP的關(guān)系

2.1肝血不藏,骨髓難充 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝臟生理功能包括肝藏血,主筋,司運動;肝主疏泄,調(diào)暢氣機?！鹅`樞·天年》曰:“五十歲……目始不明?！闭f明五十歲人體發(fā)育進(jìn)入衰老階段,機體功能減退也由肝臟功能衰減開始?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》曰:“腎生骨髓,髓生肝?！敝嗅t(yī)五行認(rèn)為肝屬木主疏泄,腎屬水主封藏,以“水能生木”的自然現(xiàn)象類比,提出“水生木”,說明肝腎母子相生,藏泄互補的緊密關(guān)系?！毒霸廊珪し秋L(fēng)》:“筋有緩急之病,骨有痿弱之病,總由精血敗傷而然?！蹦I精生髓化血使肝血充足,肝血濡養(yǎng)腎精使之化生有源,肝腎同源,精血互化共同促進(jìn)骨骼的生長發(fā)育?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩?“女子……七七……故形壞而無子也?！闭f明圍絕經(jīng)期女性腎精虧虛,腎精虛則肝血亦虛,并且女性經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳數(shù)次傷血,更容易出現(xiàn)肝血虧虛[4]。肝腎精血虧虛致使筋骨失養(yǎng),骨枯髓減,日久發(fā)為“骨痿”[5]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),肝臟具有肝動脈和肝門靜脈,能夠接受大量心臟輸出血量,是名副其實的“血庫”?，F(xiàn)代解剖生理學(xué)認(rèn)為,肝臟中含有豐富的血管,所藏之血僅有300～700 mL,并不能擔(dān)負(fù)起調(diào)節(jié)全身血量的作用,因此藏血之臟并不僅僅是肝臟,還包括龐大的血管系統(tǒng)和全身各個臟器?！端貑枴ち?jié)藏象論》曰:“肝者……以生血氣”,說明肝參與了化生新血的過程,這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血漿中的凝血和溶血因子在肝內(nèi)合成這一說法不謀而合。同時,現(xiàn)代許多醫(yī)家將“肝腎同源”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”及“丘腦-垂體-肝軸”聯(lián)系起來,有相關(guān)臨床研究[6-7]表明左歸丸可改善PMOP患者的臨床癥狀并增加骨密度(Bone mineral density,BMD),其作用可能通過“下丘腦-垂體-肝軸”及“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”來發(fā)揮。

2.2肝氣不疏,筋骨失養(yǎng) 肝主疏泄,是指肝氣能夠疏通、暢達(dá)全身氣機,促進(jìn)全身精血津液運行輸布,維持機體的正常生理功能。脾在五行屬土,主運化后天水谷精微,故稱脾為“后天之本”“氣血生化之源”。《外經(jīng)微言·五行生克篇》指出:“土得木以疏通,則土有生氣矣?！闭f明肝氣可助脾運化的水谷精微運輸全身,養(yǎng)筋健骨?！堆C論》曰:“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間……所謂痛則不通也?！敝赋龈问栊?氣血運行不暢,致使筋骨失養(yǎng),骨髓枯竭,進(jìn)而發(fā)為“骨痿、骨枯”等[8]。因此,肝氣疏通全身氣機,使氣血運行通暢,筋骨得以濡養(yǎng),可有效防止PMOP的發(fā)生。國外研究[9]表明抑郁癥患者BMD較正常人明顯降低,說明PMOP與肝氣不疏、情志不暢密切相關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“女子以肝為先天”,平素易多愁善感?！兜は姆āち簟费?“氣血沖和,萬病莫生,一有怫郁,諸病生焉。”女性在絕經(jīng)期由于卵巢分泌雌激素的功能減退,出現(xiàn)一系列自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂癥狀,如情緒抑郁、焦慮易怒等[10],致使肝失疏泄,氣機不暢,氣滯則血瘀。有學(xué)者亦提出:氣不行、血不暢,機體不可濡養(yǎng),筋骨肌肉不能榮養(yǎng)。因此,由肝氣不舒所導(dǎo)致的氣滯血瘀是 PMOP發(fā)病的主要病機之一[11]。

隨著現(xiàn)代科技手段對中醫(yī)肝臧象理論的不斷研究,證明了肝主疏泄的作用相當(dāng)于中樞神經(jīng)和運動神經(jīng)系統(tǒng)的功能集合。也有學(xué)者研究表明肝主疏泄在整體上與調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸有關(guān),認(rèn)為肝主疏泄在機體心理應(yīng)激中起決定作用[12]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝臟是機體能量代謝的中樞,與三大能量代謝密切相關(guān),能夠有效地將物質(zhì)轉(zhuǎn)換為能量,并供給筋脈骨骼,這也與《素問·經(jīng)脈別論》中提到的“食氣入胃,散精于肝,淫氣于筋”理論異途同歸。研究表明[13],在生活、工作等環(huán)境中女性易于出現(xiàn)肝氣不疏,情志不暢,擾亂丘腦-垂體-卵巢軸的正常功能,導(dǎo)致卵巢早衰,進(jìn)而發(fā)生 PMOP。

3 中醫(yī)學(xué)“肝藏血主疏泄”理論與肝臟疾病

肝藏血,血亦能養(yǎng)肝,肝體柔和,肝陽不亢,主疏泄的功能才會正常發(fā)揮;肝主疏泄,氣機調(diào)暢,肝血才能正常歸藏和調(diào)節(jié)?！峨s病源流犀燭·肝病源流》曰:“肝和則生氣……為諸臟之生化?！备螝馍l(fā),氣血沖和,五臟安定,生機不息。肝主疏泄,依于肝氣,其用屬陽;肝藏血,依于肝血,其體屬陰,二者相輔相成,相互協(xié)調(diào),如《臨證指南醫(yī)案·肝風(fēng)》提出肝“體陰而用陽”之說。生理情況下,肝藏血與主疏泄功能處于動態(tài)平衡中[14],若各種致病因素使這種平衡被打破,導(dǎo)致肝氣升發(fā)失?；蚋窝蛔?會出現(xiàn)各種病理狀態(tài),如肝氣郁結(jié),肝的疏泄功能減退,可造成血瘀;郁而化火,迫血妄行,會導(dǎo)致出血;若陰血不足,陰不制陽,則肝陽上亢,甚或陽亢風(fēng)動;肝血虧虛,失其濡養(yǎng)功能,則筋目失養(yǎng)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中提到了引起肝臟疾病的諸多因素,大多與情志、房勞、年老體衰有關(guān)。如《靈樞·邪氣臟腑病形》曰:“若有所大怒……則傷肝。”怒為肝之志,大怒則使肝氣逆,故有怒則傷肝一說?！端貑枴ゐ粽撈吩?“筋痿者……使內(nèi)也?！闭f明筋痿發(fā)生于肝,由于房事太過耗傷精氣所致?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩?“七八……形體皆極?！闭f明隨著年齡的增長,肝腎之精血也隨之衰減。中醫(yī)藥治療肝臟疾病也多用疏肝理氣、活血化瘀藥物。有研究表明[15],將144例代償期乙型肝炎肝硬化患者隨機分為A、B、C三組,給予A組益氣健脾、疏肝理氣、活血通絡(luò)方,給予B組益氣健脾、疏肝理氣、活血通絡(luò)、滋陰養(yǎng)血(柔肝)方,給予C組模擬方,進(jìn)行為期6個月的干預(yù)治療。結(jié)果顯示:干預(yù)后,三組患者的肝功能、凝血功能、門靜脈和脾靜脈血流動力學(xué)均有較明顯的改善。劉魯明[16]治療氣滯血瘀型肝硬化腹水時,治則為疏肝理氣、活血化瘀,處方以血府逐瘀湯為主,加疏肝利濕藥柴胡15 g,茵陳30 g(后下)。姚澤民[17]治療肝郁氣滯型早期肝硬化時選用疏肝解郁、行氣活血的柴胡疏肝散加減。綜上所述,肝氣不疏、肝血不藏是肝臟疾病的主要發(fā)病機制之一。

4 肝臟疾病與PMOP

目前,國內(nèi)外許多學(xué)者對PMOP的發(fā)病機制已從雌激素水平、腸道菌群失調(diào)、氧化應(yīng)激、鐵過載等多方面進(jìn)行闡釋,但仍未研究清楚[18]。作者將從肝臟疾病出發(fā)對PMOP的病因病機做進(jìn)一步闡述。國外研究表明,PMOP是慢性肝臟疾病患者最為常見的并發(fā)癥之一,其發(fā)生率為12%～55%[19-20]。肝性骨病(hepatic osteodystrophy,HO)是指慢性肝臟疾病患者中出現(xiàn)骨代謝異常的一種代謝性骨骼疾病,以骨量減少及骨質(zhì)疏松多見。目前,對HO的發(fā)病機制尚不明確,主要考慮為患有慢性肝臟疾病時,骨形成與骨吸收之間的平衡狀態(tài)被打破,導(dǎo)致骨吸收速率大于骨形成速率,引起這二者失衡的原因考慮是多因素共同作用的結(jié)果[21]。

4.1鈣-Vitamin D3-甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)軸 江雅平等[22]通過測定肝炎肝硬化患者的骨代謝生化指標(biāo),結(jié)果顯示:與未并發(fā)骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)組比較,并發(fā)OP 組血 Ca、25-羥維生素 D 和骨鈣素(osteocalcin,OC)水平偏低, 甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)水平升高。維生素D3需要與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合后,在肝臟中經(jīng)過25羥基酶的催化作用進(jìn)一步合成1,25-二羥基維生素D3,有助于鈣、磷在腸道組織和骨組織的吸收。而慢性肝病患者的維生素D結(jié)合蛋白水平降低,且維生素D3在肝臟中的催化作用也被肝臟疾病所影響。維生素D的活化形式缺乏,致使鈣、磷吸收減少,易出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),使PTH水平升高,導(dǎo)致骨吸收速率加快,骨代謝異常,骨量減少。付士武[23]、林燕等[24]的研究也證明了這一觀點。

4.2細(xì)胞因子 PMOP的發(fā)生還與發(fā)生嚴(yán)重肝臟疾病(如肝硬化)時,胰島素生長因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)缺乏,白介素1(interleukin-1,IL-1)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)等炎性介質(zhì)水平升高有關(guān)。IGF-1主要在肝臟中合成,能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的合成,而慢性肝臟疾病患者IGF-1合成減少,致使成骨細(xì)胞數(shù)量減少[25]。研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis,PBC)患者血清TNF-α和IL-6水平顯著高于健康人,其升高水平與肝功能 Child- Pugh 分級和肝纖維化分期呈正相關(guān)關(guān)系[26]。祝英華等[27]研究指出肝硬化患者血清中IL-1、TNF-α明顯升高。而且絕經(jīng)期婦女雌激素水平急劇下降,促使成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌IL-6增加,TNF-α、IL-1、IL-6可以促進(jìn)破骨細(xì)胞增殖分化,致使骨吸收增加[28]。這些細(xì)胞因子能夠增加破骨細(xì)胞的形成和活性,抑制成骨細(xì)胞的形成。

4.3性腺機能減退 性激素水平下降是慢性肝臟疾病患者患有PMOP的重要因素。Di Martino等[29]的研究表明雌激素對肝纖維化有明顯的抑制作用,女性絕經(jīng)后可加速肝纖維化進(jìn)程,這也可能是女性肝硬化患者多見于絕經(jīng)后婦女的原因。李麗等[30]研究顯示,女性肝硬化患者血清中雌二醇(oestrogen,E2)水平較對照組明顯降低,卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone,FSH)水平較對照組明顯升高,這一研究說明女性肝硬化患者出現(xiàn)性腺功能減退、雌激素缺乏的現(xiàn)象。雌激素缺乏會增加破骨細(xì)胞的活性并減少成骨細(xì)胞的存活時間,降低成骨細(xì)胞的活性[31]。

4.4RANK-RANKL-OPG信號通路 核因子-κB受體活化因子(Receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)高度表達(dá)于破骨細(xì)胞前體,核因子-κB受體活化因子配體(Receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)與破骨前體細(xì)胞和成熟破骨細(xì)胞表面的RANK結(jié)合,可促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、活化并抑制其凋亡。在骨組織中,骨保護素(Osteoprotegerin,OPG)可以競爭性地與RANKL結(jié)合,從而減少RANKL與RANK結(jié)合,抑制破骨細(xì)胞的分化成熟。RANK-RANKL-OPG信號通路是調(diào)節(jié)骨重建過程中破骨細(xì)胞功能的重要通路。有研究表明,慢性肝病患者血清中RANKL水平下降,OPG水平升高[32],考慮是由于RANKL與RANK結(jié)合激活破骨細(xì)胞,使RANKL的消耗增加,OPG代償性升高所致,這也是慢性肝臟疾病患者防止發(fā)生PMOP的代償機制之一[33]。

5 問題及展望

在我國,圍絕經(jīng)期婦女約1.3億以上,約占總?cè)丝诘?0%。PMOP是圍絕經(jīng)期婦女出現(xiàn)的諸多并發(fā)癥之一,50歲以上婦女中約有1/3患有PMOP[34]。慢性肝臟疾病患者人數(shù)逐年增加,1990年—2016年,我國肝硬化和慢性肝病患病人數(shù)從近七百萬人升高到近一千二百萬[35]。PMOP是由于婦女絕經(jīng)后雌激素缺乏導(dǎo)致骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化,同時慢性肝臟疾病也易出現(xiàn)性腺機能減退、雌激素缺乏的現(xiàn)象,HO也是慢性肝臟疾病常見并發(fā)癥之一。國內(nèi)外許多學(xué)者對二者進(jìn)行了深刻探討,均認(rèn)為二者具有一定的相關(guān)性。本文基于“肝藏血主疏泄”理論探討肝臟疾病與PMOP,為臨床防治及PMOP的發(fā)病機制研究提供參考。目前,肝臟疾病與PMOP間相關(guān)機理的實驗室研究仍偏于滯后,亦缺少相關(guān)流行病學(xué)的佐證,這將是我們今后研究的方向與動力。