劉倩倩,趙舒婷,王昕蓉,胡志耕,陳進(jìn)成

(1.山西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院,太原 030024;2.山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科,太原 030024)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是最常見(jiàn)的心血管疾病(cardiovascular disorders,CVD)之一,其主要機(jī)制是大動(dòng)脈的脂質(zhì)堆積和炎癥反應(yīng),并最終可能導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床結(jié)局:心肌梗死(myocardial infarction,MI)或卒中[1]?，F(xiàn)在臨床常用的抗AS藥物[2-3]有調(diào)脂藥(如貝特類(lèi)、他汀類(lèi))和抗血小板藥(如阿司匹林)等,這些藥物對(duì)AS的發(fā)生發(fā)展具有降血脂、抗炎作用,但是存在肝功能損傷、胃腸道不適等副作用。

我國(guó)民族醫(yī)藥在長(zhǎng)期發(fā)展中形成了自己獨(dú)特的治療理念和顯著臨床效果。其中額爾敦-烏日勒作為蒙藥中具有代表性的方劑,被寓意為“珍貴神奇的藥丸”,又被稱(chēng)為索布德烏日勒、桑丕勒諾爾布、如意珍寶丸等[4],最初記載于13世紀(jì)仁欽扎拉桑撰寫(xiě)的“滿(mǎn)阿格·穆迪格坡仍瓦”(秘訣佛珠)中。近幾年的研究中發(fā)現(xiàn)額爾敦-烏日勒在改善心血管供血方面具有一定療效,在治療冠心病、穩(wěn)定心絞痛、缺血性腦卒中等疾病中取得了一定的臨床效果。因此筆者在本文總結(jié)額爾敦-烏日勒的傳統(tǒng)藥性和現(xiàn)代藥理研究,以及此方治療AS的臨床療效,為今后抗AS的研究和防治提供思路。

1 蒙醫(yī)學(xué)對(duì)AS的認(rèn)識(shí)與治療理念

蒙醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有AS這個(gè)病名,其在蒙醫(yī)學(xué)中歸屬于“精華消化不良”病范疇。蒙醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體是由三根(赫依、希拉、巴達(dá)干)和七素(食之精華、面、肉、脂、骨、髓、精)組成,三根異常會(huì)導(dǎo)致七素的改變,從而引發(fā)疾病。蒙醫(yī)認(rèn)為AS的形成與肝胃二臟有著密切關(guān)系,在蒙醫(yī)理論中胃可分清食物之精濁,肝可分清血之清濁,當(dāng)胃對(duì)油膩濕重不能完全消化吸收,肝不能完全分清血之清濁,導(dǎo)致三根中巴達(dá)干偏盛,血脈中的油膩濕重逐漸增多,形成高脂血癥,若日久凝滯于脈絡(luò)中,沉附于血管壁形成脂質(zhì)斑塊,而出現(xiàn)AS的表現(xiàn)[5]。

《四部經(jīng)典》中記載:“治心、主腸、大腸之病,應(yīng)以抑赫依為主?！焙找涝谌芯佑谑孜?屬性平和,屬于五元(土、水、火、氣、空)中氣與空元,主宰生命活動(dòng),其中普興赫依存在于心臟與四肢,支撐身體,推動(dòng)血液循環(huán);調(diào)節(jié)赫依存在于胃和腹部消化道,調(diào)節(jié)胃火,增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)[6]。赫依為各種生理功能提供動(dòng)力,楚斯(血液)為身體提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),因此心血管疾病的內(nèi)因與赫依和楚斯有著密切關(guān)系。

蒙醫(yī)在AS防治上提出溫中健胃、化脂破堅(jiān)、活血化瘀的原則,從而調(diào)理三根,促進(jìn)赫依的運(yùn)行,減少楚斯停留而形成瘀血,健胃改善消化,減少心脈中巴達(dá)干,從而防治血脂堆積[5],臨床代表方劑有額爾敦-烏日勒、沉香-21味散、廣棗-7味散等。其中額爾敦-烏日勒具有清熱安神、行氣活血、舒經(jīng)活絡(luò)的功效,可有效分別血之清濁,通過(guò)抑制赫依,調(diào)理三根七素,從而改善血液中血脂代謝問(wèn)題,有效緩解血液循環(huán)。

2 額爾敦-烏日勒組方演變

隨著時(shí)代發(fā)展,額爾敦-烏日勒的組方不斷發(fā)生變化,現(xiàn)將1829—1998年有關(guān)記載額爾敦-烏日勒組成的文獻(xiàn)進(jìn)行比較,在1829年的《蒙醫(yī)金匱》中額爾敦-烏日勒由紫檀、珍珠(制)、肉豆蔻、牛黃、犀角(制)、訶子、甘草、地錦草、白云香、決明子、苘麻子、紅花、丁香、豆蔻、白苣勝、黑苣勝、蓽茇、海金沙、螃蟹、川楝子、梔子、麝香、檀香、沉香、肉桂、廣木香、土木香、石膏以及銀朱30味藥物組成;1984年內(nèi)蒙古衛(wèi)生廳編寫(xiě)的《內(nèi)蒙古蒙成藥標(biāo)準(zhǔn)》中將其分為珍寶丸方和珍珠丸方,珍寶丸將紅花改為藏紅花,珍珠丸在此又將犀角(制)改為水牛角粉,主要是將水牛角、人工牛黃代替犀牛角和天然牛黃,并減少麝香用量;1986年《中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書(shū)·蒙醫(yī)學(xué)》(蒙文版)和1992年的《中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書(shū)·蒙醫(yī)學(xué)》(漢文版)中均將石膏改為天竺黃。

目前以1998年版《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·蒙藥分冊(cè)》第128頁(yè)的藥物組成為臨床標(biāo)準(zhǔn)[8],此方組成為珍珠(制)20 g,梔子15 g,沉香15 g,檀香15 g,地錦草10 g,海金沙15 g,方海10 g,石膏15 g,決明子10 g,土木香10 g,丁香10 g,降香15 g,白巨勝10 g,肉桂10 g,黑種草子10 g,蓽茇10 g,白豆蔻15 g,紅花15 g,木香10 g,訶子15 g,肉豆蔻10 g,苘麻子10 g,草果仁15 g,甘草10 g,牛黃5 g,牛角濃縮粉30 g,川楝子15 g,楓香脂15 g,水調(diào)為丸,銀朱為包衣。

3 額爾敦-烏日勒治療AS的傳統(tǒng)藥學(xué)闡釋與現(xiàn)代藥理學(xué)研究

額爾敦-烏日勒方中以珍珠為君藥,具有安神益腦,扶正固本[4]的作用,但是珍珠入胃后在巴達(dá)干、協(xié)日、赫依的相互作用,其藥由苦、澀、甘消化后效涼,可起到解毒鎮(zhèn)靜,養(yǎng)腦愈脈的功效;牛角味澀、咸,性溫,可清肝熱;牛黃味苦、甘,性涼,效重、鈍、柔、燥,清熱解毒、鎮(zhèn)靜安神;梔子味酸,消化后味甘,性涼,效鈍、糙,清血脈之熱;沉香味辛、苦,性涼,效重、軟、膩、柔、燥、鈍、柔,可抑制赫依,清心中赫依之熱;地錦草味苦,性平、鈍、浮,主治止血,燥黃水,愈合傷口,在方中起到清脈熱之功效。檀香味澀,性寒,效柔鈍燥,清心肺燥熱;降香味辛,性涼,效膩,可抑制赫依、清熱止痛;海金沙和方海(螃蟹)味甘,性寒涼以利尿清腎熱;土木香味甘、苦、辛,性平,效膩、銳、燥、重,《無(wú)誤蒙藥鑒》中記載此藥消化后味甘、苦、辛,轉(zhuǎn)化味甘、酸,主治赫依,血瘀,巴達(dá)干熱,止刺痛,在方中可平氣血紊亂、止痛;丁香、白巨勝、肉桂性溫,可祛赫依之寒,挾胃火;黑種草子味辛、甘,效輕、糙、燥,可健胃調(diào)理胃火、驅(qū)肝寒、疏肝;蓽茇味辛,性溫。效膩、銳、輕、燥。可調(diào)理胃火,祛“巴達(dá)干·赫依”,在方中護(hù)養(yǎng)胃火;白豆蔻味辛、苦性溫,效輕、燥、膩、銳,可祛腎寒,鎮(zhèn)赫依;訶子、肉豆蔻、苘麻子、紅花、草果仁等可作為臟腑病及調(diào)理體素的輔藥[8]。諸藥合用起到清熱安神、行氣活血、舒經(jīng)活絡(luò)的功效。

額爾敦-烏日勒中藥物按照三根-八性-藥性進(jìn)行分析,在圓環(huán)圖中,中心為三根第二圈為藥物的八性最外層為藥性(圖1)。圖中清晰可見(jiàn)32%的藥物為溫性,藥效以輕、糙、熱、銳為主,可以有效制約巴達(dá)干,更好起到溫中健胃的作用。其次占比較大的為平性和涼性,從總體上決定此方偏于涼性,而且藥效顯示重、膩、鈍的藥物偏多,重和膩可以有效的抑制赫依,起到調(diào)理血脈作用。還有19%的鈍性藥,可有效抑制陽(yáng)性的希拉,起到額爾敦-烏日勒治療的根本在于赫依的紊亂,其希拉和巴達(dá)干也均有相應(yīng)的不適,導(dǎo)致三根偏盛異常,因此治療上注重溫胃火,調(diào)理三素。

圖1 額爾敦-烏日勒“三根-八性-藥性”關(guān)系

現(xiàn)代藥理研究表明,額爾敦-烏日勒中的梔子、決明子、訶子、蓽茇具有調(diào)節(jié)血脂代謝作用;梔子、丁香、降香、肉桂等具有抗血小板凝聚,減少血栓形成;土木香、牛黃、川楝子通過(guò)激活不同通路,預(yù)防AS發(fā)以及和改善斑塊(表1)。在額爾敦-烏日勒30味藥物中,雖然只有一部分藥物現(xiàn)代藥理可以明確其對(duì)AS具有防治作用,但是整體運(yùn)用此方在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其對(duì)AS具有顯著效果。

表1 額爾敦-烏日勒藥物組成及現(xiàn)代藥理

續(xù)表1 額爾敦-烏日勒藥物組成及現(xiàn)代藥理

基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明額爾敦-烏日勒在治療心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕類(lèi)疾病等方面均有療效。額爾敦-烏日勒可通過(guò)調(diào)節(jié)血脂、改善血流變起到抑制AS斑塊作用,其中給予家兔額爾敦-烏日勒藥量與全血黏度和血漿黏度成正比,且中劑量以上的額爾敦-烏日勒顯著抑制兔主動(dòng)脈內(nèi)膜加厚,減輕內(nèi)膜損傷[28]。額爾敦-烏日勒能夠減少AS家兔血清中炎性標(biāo)志物超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)含量,降低血管細(xì)胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)水平,以及主動(dòng)脈VCAM-1的表達(dá),表明其可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng),阻抑單核細(xì)胞的遷移和聚集,干擾巨噬細(xì)胞來(lái)源的泡沫細(xì)胞的形成,從而起到阻抑粥樣病變的形成、發(fā)展和消退斑塊的作用[29]。董平等[30]通過(guò)以家兔主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells,SMC)增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antig,PCNA)和血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor A,PDGF-A)表達(dá)為靶點(diǎn),研究發(fā)現(xiàn)額爾敦-烏日勒可能通過(guò)抑制家兔PCNA表達(dá)減少SMC吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞,以及減少PDGF的釋放與相應(yīng)細(xì)胞膜PDGF受體結(jié)合,從而減少對(duì)平滑肌細(xì)胞的刺激,抑制血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMC)遷移、增殖而起到抗AS的作用。

都格爾等[31]通過(guò)與辛伐他汀作對(duì)照,證明額爾敦-烏日勒可以預(yù)防AS斑塊的形成,以及通過(guò)調(diào)節(jié)血脂,降低紅細(xì)胞聚集指數(shù)、升高紅細(xì)胞變性指數(shù)、降低全血黏度來(lái)對(duì)高脂血癥的AS斑塊起到拮抗作用,與辛伐他汀對(duì)比,額爾敦-烏日勒對(duì)于家兔的肝腎功能未產(chǎn)生副作用。研究發(fā)現(xiàn)額爾敦-烏日勒化裁出來(lái)的以珍珠為主的7味優(yōu)化方,在治療AS斑塊上也具有顯著療效,并且在調(diào)節(jié)低密度脂蛋白、總膽固醇、三酰甘油作用上優(yōu)于額爾敦-烏日勒和辛伐他汀;在穩(wěn)定AS斑塊方面,額爾敦-烏日勒可能是通過(guò)降低MMPs(MMP-1、MMP-2、MMP-9)活性和基因表達(dá)而起作用,但是7味優(yōu)化方不具備降低MMPs活性和基因表達(dá)的作用[32-33]。烏蘭其其格等[34-35]通過(guò)家兔實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該方可抑制AS血管壁NF-κB活性、下調(diào)MCP-1表達(dá),起到抗AS作用,同時(shí)發(fā)現(xiàn)額爾敦-烏日勒可以通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈壁中一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)基因表達(dá),增加其活性,升高血清中一氧化氮(nitric oxide,NO)水平,起到抑制AS斑塊形成、發(fā)展和穩(wěn)定易損斑塊的作用。

研究發(fā)現(xiàn),額爾敦-烏日勒可能是通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮凝血纖溶物質(zhì)的影響,降低PAI-1和Fbg的上升,增加主動(dòng)脈組織t-PA的表達(dá),恢復(fù)纖溶系統(tǒng)的平衡狀態(tài),從而穩(wěn)定AS易損斑塊,并且進(jìn)一步研究表明,此方也可以通過(guò)降低血管內(nèi)皮因子內(nèi)皮素、血小板活化因子的上升,從而降低主動(dòng)脈組織血管內(nèi)皮因子內(nèi)皮素的表達(dá),恢復(fù)內(nèi)皮功能的平衡狀態(tài),從而發(fā)揮穩(wěn)定AS易損斑塊的作用[36-37]。

4 額爾敦-烏日勒治療AS的臨床研究

本研究通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)搜索額爾敦-烏日勒治療和(或)聯(lián)合治療缺血性心血管病的隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn),檢索結(jié)果表明該方目前以治療缺血性腦卒中為主,主要表現(xiàn)在:應(yīng)用西藥實(shí)行降低顱內(nèi)壓、擴(kuò)張血管、保護(hù)神經(jīng)、抵抗血小板聚集等治療基礎(chǔ)上加用額爾敦-烏日勒可以取得很好的臨床效果;其中吉木斯[38]選取缺血性腦卒中患者60例,對(duì)照組溫水服用拜阿司匹林腸溶片和瑞舒伐他汀鈣片,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上晚飯后溫水送服額爾敦-烏日勒,4周為1個(gè)療程,共6個(gè)療程,觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組,且神經(jīng)功能改善與生活自理能力均優(yōu)于對(duì)照組。胡玉榮等[39]收取120例缺血性腦卒中恢復(fù)期的患者,試驗(yàn)組給予阿司匹林腸溶片和額爾敦-烏日勒,對(duì)照組服用阿司匹林腸溶片和銀杏葉片,其中兩組神經(jīng)功能缺損和兩組日常生活活動(dòng)能力得到明顯改善,而且額爾敦-烏日勒可以有效改善血液黏度及降低低密度脂蛋白,并且在治療期間心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血四項(xiàng)、血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)未出現(xiàn)異常改變。蓮花等[40]臨床研究發(fā)現(xiàn)額爾敦-烏日勒聯(lián)合血栓通治療腦梗死,不僅有效降低低密度脂蛋白,而且對(duì)于同型半胱氨酸和超敏 C 反應(yīng)蛋白均起到顯著作用。通拉嘎[41]收治100例AS患者作為研究對(duì)象,試驗(yàn)組和對(duì)照組血壓控制<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),試驗(yàn)組給予額爾敦-烏日勒15粒,對(duì)照組口服阿司匹林腸溶片1～2片,試驗(yàn)組治療后NIHSS評(píng)分(3.45±0.09)顯著高于對(duì)照組(2.15±0.12),表明對(duì)照組神經(jīng)功能修復(fù)能力強(qiáng)于試驗(yàn)組,兩組總有效率分別為96.00%和84.00%,說(shuō)明雖然試驗(yàn)組在神經(jīng)修復(fù)能力上相對(duì)較弱,但總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組;此外當(dāng)腎功能不全或妊娠期時(shí),阿司匹林結(jié)合率相對(duì)較低,并且存在一定出血和胃腸道不適的風(fēng)險(xiǎn),目前額爾敦-烏日勒的臨床研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng),安全指標(biāo)均未見(jiàn)異常。見(jiàn)表2。

表2 額爾敦-烏日勒缺血性腦卒中文獻(xiàn)

AS是冠心病、腦梗死等缺血性心血管疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ),額爾敦-烏日勒可有效緩解腦部缺血性疾病,并且具有五步同治絕病根特點(diǎn):第一步:修復(fù)血管,軟化血管;第二步:調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò),鎮(zhèn)靜安神;第三步:強(qiáng)心健腦、激心活酶;第四步:清洗血毒,益氣和血;第五:打通血管,裂解斑塊[5],特別是修復(fù)損傷的血管,益氣和血祛血毒,裂解斑塊、疏通血管符合AS的病理學(xué)特點(diǎn),是對(duì)AS治療的強(qiáng)有力證據(jù),因此該方對(duì)于AS的治療會(huì)起到較好的臨床效果。

5 研究展望

隨著人們對(duì)蒙藥療效的認(rèn)可和對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的回歸,越來(lái)越多的人開(kāi)始關(guān)注和研究蒙藥,以探索和發(fā)揮其巨大的潛力。這不僅促進(jìn)蒙醫(yī)民族醫(yī)藥的發(fā)展,還將為我國(guó)醫(yī)療事業(yè)注入新的活力和可能性。深入研究和理解藏藥方劑配伍理論的變化規(guī)律,對(duì)推動(dòng)蒙藥的發(fā)展和應(yīng)用具有重要意義。

我國(guó)現(xiàn)存在數(shù)量巨大的心血管病危險(xiǎn)因素人群,負(fù)擔(dān)持續(xù)加重,從“已病”和“未病”雙重著手,既要做好心血管病的二級(jí)預(yù)防治療,還應(yīng)進(jìn)一步強(qiáng)化高血壓、高血糖、高血脂等可調(diào)節(jié)危險(xiǎn)因素的上游治療[44],這也是當(dāng)前我們面臨的形勢(shì)與挑戰(zhàn)。

本文通過(guò)大量的文獻(xiàn)總結(jié)分析,研究表明額爾敦-烏日勒在調(diào)理血脂水平,降低紅細(xì)胞聚集指數(shù)、升高紅細(xì)胞變性指數(shù)、降低全血黏度等方面有著明顯的作用,從而能抑制AS斑塊的形成;通過(guò)降低MMPs活性和基因表達(dá)來(lái)穩(wěn)定AS斑塊,對(duì)動(dòng)脈內(nèi)斑塊的發(fā)生發(fā)展起到干預(yù)和穩(wěn)定作用,并且通過(guò)活血通脈,改善血液循環(huán),對(duì)于缺血性心血管病的治療有顯著的臨床效果,且安全性高。

綜上所述,蒙藥額爾敦-烏日勒在改善缺血、疏通血管等方面作用突出,為今后研究該方在AS的治療上具有較大的研究?jī)r(jià)值,在AS的臨床治療上有可能成為一個(gè)更具特色、更加穩(wěn)定,更安全的方藥,為未來(lái)AS的防治提供新的治療理念和方法。