王瑾琳 張穎杰 郭 銳

乳腺癌是由多種致癌因子作用引起乳腺上皮細(xì)胞增殖失控導(dǎo)致的乳腺惡性腫瘤,癌細(xì)胞喪失正常細(xì)胞特性,還可通過局部浸潤、淋巴引流或血行轉(zhuǎn)移等多種途徑侵犯其他部位形成轉(zhuǎn)移,對患者身心健康造成嚴(yán)重威脅[1]。目前臨床治療乳腺癌患者的首選治療方案為乳腺癌根治術(shù),其可對腫瘤病灶進(jìn)行較徹底清掃,有利于延長患者生存期,但仍有部分患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況,這也是造成治療失敗和影響患者預(yù)后的重要原因之一[2]。因此,尋找與乳腺癌患者復(fù)發(fā)有關(guān)的潛在標(biāo)志物,對臨床制定治療方案及延長患者生存時間具有至關(guān)重要的意義。趨化因子配體20(C-C chemokine ligand 20,CCL20)是趨化性細(xì)胞因子家族中的一員,參與腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為[3]。既往研究顯示[4],CCL20可通過與其受體結(jié)合,誘導(dǎo)腫瘤的免疫效應(yīng),從而影響腫瘤微環(huán)境,進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌的浸潤和轉(zhuǎn)移。β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)是人體白細(xì)胞抗原分子中的一個β輕鏈,主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,對惡性腫瘤預(yù)后判斷具有一定的臨床應(yīng)用價值[5-6]。但近年來鮮有研究報道血清CCL20、β2-MG與乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系。本研究分析復(fù)發(fā)患者和未復(fù)發(fā)患者血清CCL20、β2-MG水平變化,并探討血清指標(biāo)變化與患者生存時間的關(guān)系,為提高乳腺癌根治術(shù)患者術(shù)后生存率提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年8月至2019年8月我院收治的70例乳腺癌患者作為研究對象。所有患者均在本院行乳腺根治術(shù)治療,且經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為乳腺癌。根據(jù)患者術(shù)后3年復(fù)發(fā)情況分為復(fù)發(fā)組(n=22)和未復(fù)發(fā)組(n=48)。納入標(biāo)準(zhǔn):符合乳腺癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];均為女性,年齡>18歲;符合乳腺根治術(shù)手術(shù)指征;臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):既往接受放化療治療患者;存在其他惡性腫瘤患者;嚴(yán)重惡液質(zhì)的患者;存在其他重要器官嚴(yán)重?fù)p傷患者;合并免疫系統(tǒng)疾病患者;精神異?；蛘Z言障礙患者;中途更改治療方案患者。本項(xiàng)研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)并實(shí)施。本研究已就研究內(nèi)容和研究目的與患者及其家屬詳細(xì)溝通,且簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 70例患者均實(shí)施乳腺根治術(shù),包括乳腺組織和腋窩淋巴結(jié)清掃,腋窩淋巴結(jié)清掃第Ⅰ組、第Ⅱ組,保留胸大肌、胸小肌和第Ⅲ組腋窩淋巴結(jié);術(shù)后給予輔助化療或放療。對于雌激素受體(estrogen receptor,ER)或孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽性患者給予內(nèi)分泌治療,他莫西芬或者芳香化酶抑制劑等藥物治療。

1.2.2 臨床資料收集 根據(jù)本項(xiàng)研究內(nèi)容和目的,自制臨床資料收集調(diào)查表,通過醫(yī)院的病歷系統(tǒng)獲得患者年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、是否絕經(jīng)、TNM分期、病理類型、有無腋下淋巴結(jié)、激素受體(ER、PR)情況等相關(guān)資料。

1.2.3 血清CCL20和β2-MG水平檢測 乳腺癌根治術(shù)后1周,采集患者空腹外周血5 ml,以(3 500 r/min)離心10 min后分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法(武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)檢測血清CCL20水平,采用全自動生化分析儀(南京貝登醫(yī)療股份有限公司)檢測血清β2-MG水平。

1.3 觀察指標(biāo)

比較復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組患者臨床資料;比較復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組患者術(shù)后血清CCL20和β2-MG水平。

1.4 隨訪

患者自術(shù)后第1天開始經(jīng)門診復(fù)查或電話隨訪,每3個月經(jīng)門診復(fù)查1次,共計(jì)隨訪3年。記錄所有乳腺癌患者術(shù)后3年復(fù)發(fā)、死亡、生存等情況,統(tǒng)計(jì)乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。復(fù)發(fā)為患者治療后經(jīng)病理活檢證實(shí)為乳腺癌復(fù)發(fā)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組乳腺癌患者臨床資料及血清CCL20、β2-MG水平比較

復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組乳腺癌患者TNM分期、腫瘤大小和激素受體(ER、PR)比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。復(fù)發(fā)組乳腺癌患者術(shù)后血清CCL20、β2-MG水平明顯高于未復(fù)發(fā)組患者(P<0.05)。2組乳腺癌患者年齡、BMI、是否絕經(jīng)、病理類型、有無腋下淋巴結(jié)等方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 比較復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組乳腺癌患者臨床資料

2.2 Logistic回歸分析影響乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素

將表1中具有差異的因素進(jìn)行Logistic回歸分析,以是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為因變量(復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移=1,未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移=0),采用二分類進(jìn)行變量賦值,Ⅰ+Ⅱ期=0,Ⅲ期=1;>3 cm=1,≤3 cm=0;PR陽性=1,PR陰性=0;ER陽性=1,PR陰性=0;血清CCL20、β2-MG水平以原值輸入。Logistic回歸分析結(jié)果顯示,ER陽性、PR陽性、血清CCL20和β2-MG高水平是乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 Logistic回歸分析影響乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素

2.3 血清CCL20、β2-MG水平與乳腺癌患者術(shù)后生存時間分析

以70例乳腺癌患者術(shù)后血清CCL20、β2-MG水平表達(dá)中位數(shù)為界限分為低表達(dá)組和高表達(dá)組。CCL20低表達(dá)組和高表達(dá)組各為35例,β2-MG低表達(dá)組和高表達(dá)各為35例。乳腺癌患者血清CCL20低表達(dá)患者3年總生存率明顯高于CCL20高表達(dá)患者[71.43%(25/35)vs 45.71%(16/35),Log-rank χ2=4.769,P=0.029];乳腺癌患者血清β2-MG低表達(dá)患者3年總生存率明顯高于β2-MG高表達(dá)患者[77.14%(27/35) vs 40.00%(14/35),Log-rank χ2=8.910,P=0.003]。見圖1。

圖1 血清CCL20、β2-MG水平與乳腺癌根治術(shù)患者的生存時間分析

3 討論

乳腺癌發(fā)病早期并無明顯特異性,患者被確診時已處于中晚期,錯失最佳手術(shù)治療時間,防治乳腺癌的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷以及早治療。

本研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)組乳腺癌患者術(shù)后血清CCL20、β2-MG水平明顯高于未復(fù)發(fā)組患者,研究結(jié)果表明CCL20、β2-MG高水平容易導(dǎo)致乳腺癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā),臨床可密切關(guān)注術(shù)后乳腺癌患者血清CCL20、β2-MG水平變化,可能在一定程度上改善患者復(fù)發(fā)情況。乳腺癌的生長過程不僅受到自身調(diào)控癌細(xì)胞基因的影響,也受到腫瘤微環(huán)境的影響。CCL20被稱為巨噬細(xì)胞炎性蛋白3α,是一種趨化性極強(qiáng)的細(xì)胞因子,其通過與趨化因子受體6特異性結(jié)合,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,可作為多種疾病防治的潛在指標(biāo)[8]。既往研究顯示[9],胃癌患者腹腔鏡根治術(shù)后血清CCL20過表達(dá)可預(yù)測患者預(yù)后情況。有文獻(xiàn)報道[10],血清CCL20高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯升高,這與本研究結(jié)果相似。既往研究顯示[11],乳腺癌患者血清CCL20水平可輔助預(yù)測術(shù)后局部復(fù)發(fā),這與本研究結(jié)果相似。β2-MG作為小分子的蛋白是目前乳腺癌中應(yīng)用最多的腫瘤生物標(biāo)志物,癌癥患者中血清β2-MG水平通常較高,其可能是癌癥患者免疫系統(tǒng)造成癌細(xì)胞的入侵,無法抑制癌細(xì)胞的惡性增殖,從而促進(jìn)機(jī)體大量合成β2-MG。有文獻(xiàn)報告稱復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者血清β2-MG水平高于未復(fù)發(fā)乳腺癌患者,這與本研究雷同[12]。基于此,推測乳腺癌患者術(shù)后血清CCL20、β2-MG水平變化可影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。本研究收集乳腺癌患者臨床資料發(fā)現(xiàn),2組乳腺癌患者TNM分期、腫瘤大小和激素受體(ER、PR)比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Logistic回歸分析結(jié)果顯示,ER陽性、PR陽性、血清CCL20和β2-MG高水平是乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素。既往研究顯示[12],β2-MG高水平是乳腺癌患者根治術(shù)后短期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危風(fēng)險因素,與本研究結(jié)果具有異曲同工之處。亦有研究顯示[13],血清CCL20水平變化與乳腺癌臨床分期、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及組織分化程度有關(guān),這與本研究結(jié)果部分相似。依據(jù)前人的研究成果并結(jié)合本文的研究結(jié)果分析乳腺癌患者根治術(shù)后血清CCL20和β2-MG水平變化可作為評價術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要生物學(xué)指標(biāo)。本研究通過3年的隨訪時間發(fā)現(xiàn),乳腺癌患者血清CCL20低表達(dá)患者、β2-MG低表達(dá)患者總生存率明顯高于CCL20、β2-MG高表達(dá)患者,說明血清CCL20、β2-MG水平與患者預(yù)后生存有關(guān)、高水平患者生存時間更短。血清CCL20、β2-MG高水平乳腺癌患者大多進(jìn)展至乳腺癌晚期,且存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,因此預(yù)后往往更差。研究結(jié)果提示血清CCL20、β2-MG能作為評估乳腺癌預(yù)后的重要輔助指標(biāo)。

綜上所述,復(fù)發(fā)組乳腺癌根治術(shù)后患者血清CCL20、β2-MG水平明顯高于未復(fù)發(fā)組,其水平變化是患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素,同時CCL20、β2-MG水平變化可影響患者術(shù)后生存時間。本研究不足之處在于樣本量數(shù)量偏小,數(shù)據(jù)可能存在偏倚,且為單中心研究,后續(xù)需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。