朱九榮 岳 愷 葉亞平 吳玉卓

原發(fā)性肝癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,其發(fā)病率常年高居腫瘤前列,且呈逐年上升的趨勢,死亡率僅次于肺癌、胃癌,成為全球死于癌癥的第三大原因[1]。手術切除是治療早期肝癌最為有效的辦法,但肝癌早期癥狀隱匿,大部分患者確診時已錯過手術最佳時期,無法接受切除手術[2]。臨床多采用經(jīng)肝動脈化療栓塞術(TACE)治療不可切除的局限性肝癌,雖取得較好的治療效果,但仍存在腫瘤轉移復發(fā)[3]。因此,亟需尋找安全有效的治療方式,提高患者生活質量。甲苯磺酸索拉非尼片是一種口服的多靶點藥物,通過抑制多種激酶的活性來抑制腫瘤細胞的增殖[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn),對于不可手術切除的肝癌患者,以TACE為治療基礎綜合其他藥物治療,可以有效改善治療效果[6]。本研究在既往研究基礎上,以48例不可手術切除的局限性肝癌患者為研究對象,分析甲苯磺酸索拉非尼片聯(lián)合TACE術的臨床治療效果及對患者腫瘤標志物和肝功能指標的影響,為臨床治療肝癌提供參考資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年1月至2021年1月收治的不可手術切除的肝癌患者(48例)為研究對象,隨機分為對照組和觀察組,各24例。對照組男性14例,女性10例;年齡46～65歲,平均(54.93±5.54)歲;肝功能Child-Pugh分級:A級16例,B級8例;巴塞羅那(BCLC)分期:B期18例,C期6例。觀察組患者男性13例,女性11例;年齡44～66歲,平均為(54.26±4.68)歲;肝功能Child-Pugh分級:A級17例,B級7例;BCLC分期:B期16例,C期8例。2組一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準,實驗的全過程得到患者或家屬的知情同意,且簽署知情同意書。

1.2 選取標準

納入標準:①符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識》中原發(fā)性肝癌診斷標準[7]。②BCLC分期為B～C期。③肝功能Child-Pugh分級為A～B級。④美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分≤2分。排除標準:①伴有其他惡性腫瘤者。②存在肝外轉移情況者。③入組前6個月內接受過TACE治療者。④術前檢查主要臟器功能異常者。⑤對藥物過敏或其他原因不具備參與條件者。

1.3 治療方法

2組患者均在對癥治療的基礎上,采用Seldinger法[8]給予TACE治療,局部浸潤麻醉后經(jīng)皮穿刺股動脈,置入導管,使用2～20 ml碘油乳化化療藥物(多柔比星10～50 mg、表柔比星10～50 mg、順鉑10～110 mg、絲裂霉素2～10 mg)根據(jù)患者情況注射選擇合適藥物、合適劑量,使用DSA造影觀察腫瘤位置、大小和血供等情況,明膠海綿進行動脈栓塞直至腫瘤主要供血動脈的血流停滯。注射完畢后確認栓塞情況,常規(guī)去除導管,對穿刺部位進行包扎。TACE治療頻率依據(jù)每次影像學評估結果決定。觀察組在給予TACE治療的基礎上再聯(lián)合口服甲苯磺酸索拉非尼片治療,于TACE治療后第5天開始服用甲苯磺酸索拉非尼片,每次400 mg,每日2次。治療期間根據(jù)患者不良反應程度對藥物劑量進行調整,原則上只要可以有效控制不良反應且患者自身可以耐受,則鼓勵患者堅持治療,2組患者均連續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標

(1)臨床療效:參照實體腫瘤WHO療效評價標準[9]對患者近期療效進行評價,計算客觀緩解率、疾病控制率。(2)腫瘤標志物水平:于治療前后清晨采集患者空腹靜脈血液5 mL,靜置4 h,3 000 r/min高速離心機,離心15 min,分離血清,-20 ℃保存。檢測前取出血清樣本,平衡至室溫后開始檢測。采用全自動生化分析儀檢測各組血清中甲胎蛋白(AFP)和糖類抗原(CA19-9)水平。(3)肝功能指標水平:檢測前取出血清樣本與ELISA試劑盒,平衡至室溫后開始檢測。嚴格按照谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)和白蛋白(albumin,Alb)ELISA試劑盒說明書檢測各組血清中肝功能指標水平。酶標測試儀450 nm處檢測各孔吸光度值,根據(jù)標準品梯度濃度建立標準曲線,計算樣本濃度。(4)記錄2組患者出現(xiàn)的不良反應,并給予相應處理措施。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組患者客觀緩解率、疾病控制率高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 2組臨床療效比較(例,%)

2.2 2組腫瘤標志物水平比較

治療后,2組患者AFP、CA19-9水平均顯著低于治療前,且觀察組患者AFP、CA19-9水平均顯著低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 2組腫瘤標志物水平比較

2.3 2組肝功能水平比較

治療后,2組患者ALT、TBil和Alb水平均高于治療前,且觀察組患者ALT、TBil和Alb水平均顯著低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 2組肝功能水平比較

2.4 不良反應發(fā)生率比較

2組患者均出現(xiàn)程度不同的惡心嘔吐、腹痛腹瀉、頭暈、白細胞減少和皮膚瘙癢等不良反應,但經(jīng)過對癥處理后均得到有效改善或消失。2組不良反應總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.333,P=0.564)。見表4。

表4 2組不良反應發(fā)生比較(例,%)

3 討論

臨床中對于無法手術切除治療的原發(fā)性肝癌患者,只能采用常規(guī)藥物來維持或延緩疾病的進程,并無其他有效的治療方式[10]。這種依賴常規(guī)藥物的治療方法效果并不理想,且存在多種毒副作用,嚴重影響著患者生活質量,且對患者的經(jīng)濟造成較大壓力[11]。因此,在不斷努力研發(fā)下,出現(xiàn)了TACE術,是目前公認的非手術治療的首選方案。TACE術可以通過導管直接將治療藥物輸送至腫瘤病灶處,直接作用于腫瘤,可以大幅度提高藥物作用濃度,減少腫瘤細胞的血液營養(yǎng)供應,從而引起腫瘤細胞壞死[12-13]。但多項研究表明,單純使用TACE術治療原發(fā)性肝癌效果并不理想,TACE術在誘導腫瘤細胞壞死的同時,會引起血管內皮生長因子、血小板源性生長因子等生長因子水平升高,極易引起腫瘤的轉移與復發(fā)[14]。

甲苯磺酸索拉非尼片作為一種多激酶抑制劑,不僅可以有效抑制促血管生成效應,還可以抑制絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶Raf家族信號通路的活性,發(fā)揮其抗腫瘤作用[15-16]。故本研究預以甲苯磺酸索拉非尼片聯(lián)合TACE術治療原發(fā)性肝癌患者,對聯(lián)合治療方案的臨床療效和安全性進行討論,以本院48例不可手術切除的局限性肝癌患者為研究對象,觀察甲苯磺酸索拉非尼片聯(lián)合TACE術對患者臨床治療效果、腫瘤標志物和肝功能指標的影響。結果顯示,觀察組患者客觀緩解率為54.17%(13/24),遠高于對照組患者客觀緩解率33.33%(8/24),且觀察組疾病控制率為87.50%(21/24),也高于對照組疾病控制率62.50%(15/24)。說明甲苯磺酸索拉非尼片聯(lián)合TACE術的臨床療效顯著,能夠有效控制肝臟局部腫瘤進展?？陀^緩釋率是指腫瘤縮小到一定程度且可以維持一定時間的病例所占比例,疾病控制率指腫瘤治療后達到完全、部分緩解和疾病穩(wěn)定的病例所占比例,二者均是為了進行肝癌療效評價時,客觀、全面的評估臨床效益,準確反應患者在接受不同的治療方式后生存獲益的情況[17]。TACE術在單獨使用時,存在栓塞不完全、需要多次治療和易引起血管生成效應等不足之處,易引起腫瘤復發(fā),在甲苯磺酸索拉非尼片的配合使用下,能夠有效減少腫瘤新生血管的形成,從而發(fā)揮抗腫瘤作用,提高TACE栓塞治療效果,改善臨床效益[18]。此外,在本研究中2組不良反應發(fā)生率無明顯差異,出現(xiàn)的不良反應均在對癥治療后得到有效改善或消失,可見聯(lián)合使用甲苯磺酸索拉非尼片可以安全有效地提高治療效果。

TACE術和抗腫瘤藥物在有效作用肝臟腫瘤細胞的同時,也會引起肝功能的損傷,若在治療過程中,肝功能急劇下降會導致患者無法接受其他治療機會[19]。因此,在治療原發(fā)性肝癌時,藥物對肝功能的損傷也常作為考量安全性的重要指標。在本研究中,治療后對照組患者ALT、TBil和Alb水平均高于治療前,觀察組患者肝功能指標(ALT、TBil和Alb水平)雖呈上升趨勢,但差異并不具有統(tǒng)計學意義,且觀察組患者的ALT、TBil和Alb水平均顯著低于對照組。說明在聯(lián)合使用甲苯磺酸索拉非尼片后,可以在一定程度上減輕TACE術對肝功能的損害。同時研究發(fā)現(xiàn),治療后與對照組相比,觀察組患者的腫瘤標志物水平也大幅度降低。說明聯(lián)合使用甲苯磺酸索拉非尼片可以有效地減少腫瘤細胞轉移,改善預后。

綜上所述,甲苯磺酸索拉非尼片聯(lián)合TACE術用于不可手術切除的局限性肝癌患者具有更好的臨床整體療效,對肝功能的損傷較小,且不增加不良反應較少,較為安全可靠,使用價值高,值得在臨床應用中推廣。